PTK信號轉導途徑ppt課件

一、細胞信號轉導的概念：細胞通過位于胞膜或胞內的受體感受胞外信息分子的刺激，經細胞內信號轉導系統(tǒng)轉換而影響其生物學功能的過程二.細胞信號轉導系統(tǒng)的組成:1.配體(信號)2.接受信號的受體或離子通道,黏附分子3.信號轉導通路4.靶蛋白,1,親水性的化學信號分子(包括神經遞質)蛋白激素,生長因子等)不能直接進入細胞,只能通過膜表面的特異性的受體傳遞信號,使靶細胞產生效應.受體酪氨酸蛋白激酶(TPK)介導的信號轉導途徑就屬于上述膜表面受體介導的信號轉導.,2,TPK是催化蛋白質中酪氨酸殘基磷酸化的酶,在細胞的生長,增殖,分化等過程中起重要作用,并與腫瘤的發(fā)生有關系.,細胞中的TPK分為兩大類:（1）受體型TPK：催化型受體，位于細胞質膜上。當與配體結合后，大多數發(fā)生二聚化而被激活，自身磷酸化（2）非受體型TPK：位于胞漿中，常與非催化型受體偶聯而發(fā)揮作用。,3,組成：催化性受體，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系統(tǒng),(1)催化型受體,受體型TPK大多屬于細胞生長因子受體及某些癌基因編碼的產物,例如胰島素受體、表皮生長因子(EGF)受體、血小板衍生生長因子(PDGF)受體。它們位于細胞膜表面,可以與相應的配體結合,表現出TPK的活性,催化ATP的磷酸基轉移到酪氨酸殘基上發(fā)生磷酸化作用,所以屬于催化型受體。這類受體由三部分組成:,4,胞外配體結合區(qū)、跨膜區(qū)、胞內酪氨酸激酶區(qū)。受體型TPK活化的機制為二聚化和自身磷酸化。當配體與與受體胞外區(qū)結合后,會引起相鄰的受體發(fā)生二聚化,進而受體胞內區(qū)的TPK被激活,彼此將對方的某些酪氨酸殘基磷酸化.因為受體本身的酪氨酸發(fā)生磷酸化,所以該過程被稱之為自身磷酸化SH結構域是“Src同源結構域”(Srchomologydomain)的縮寫(Src是一種癌基因,最初在Roussarcomavirus中發(fā)現)。這種結構域是能夠與受體酪氨酸激酶磷酸化殘基緊緊結合,形成多蛋白的復合物進行信號轉導。SH2大約由100個氨基酸組成。SH2結構域能夠與生長因子受體(如PDGF和EGF)自我磷酸化的位點結合。含有SH2結構域的蛋白也常常含有SH3結構域。SH3結構域最初也是在Src中鑒定到的由50個氨基酸組成的組件,后來在其他一些蛋白質中也發(fā)現了SH3結構域。SH3能夠識別富含脯氨酸和疏水殘基的特異序列的蛋白質并與之結合,從而介導蛋白與蛋白相互作用。,5,(2)GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2)：活化的受體識別含SH2結構的靶蛋白,接頭蛋白，含有SH2和SH3結構域當上述TPK受體被激活后,便借助自身磷酸化的酪氨酸殘基與細胞內的信號分子接頭蛋白Grb2的SH2結構結合,激活靶蛋白。SH2結構可以看作是一種第二信使,在酪氨酸激酶受體與胞漿內靶蛋白之間架起一座橋梁。(3)SOS(sonofsevenless)：除含有一個SH2結構域外,同時還具有兩個SH3結構域。SH3富含脯氨酸,約由60個氨基酸殘基構成。它的功能是識別并結合下游的另一個信號蛋白分子鳥苷酸釋放因子,即SOS(sonofsevenless),識別部位是SOS中富含脯氨酸的區(qū)段。在細胞靜息狀態(tài)時,Grb2通過兩個SH3結構與SOS結合成復合物,存在于胞漿中。當TPK受體被激活時,通過,6,Grb2N端的SH2結構將Grb2-SOS復合物與受體相連,并將其移至細胞膜上募集SOS,提高SOS在質膜上的局部濃度。SOS具有核苷酸轉移酶的活性,在它的作用,激活下游靶蛋白Ras蛋白.,(4)Ras蛋白：Ras蛋白是由一條多肽鏈構成的單體蛋白。由原癌基因Ras編碼而得名,它是TPK信號轉遞中的主要成員。Ras蛋白是膜結合型蛋白,性質類似于G蛋白的G亞基,但其分子量小,約由170個氨基酸殘基構成,故又稱為小G蛋白。Ras蛋白上具有與GTP或GTP結合的部位,當其與GDP結合時為失活型,與GTP結合時為激活型。當SOS被募集到細胞膜,并與底物Ras蛋白靠近時,在SOS核苷酸轉移酶的作用下,使GDP脫落同時結合GTP,Ras蛋白即被活化。,7,(4)Raf蛋白：具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性,(5)MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)系統(tǒng),MAPK系統(tǒng)包括MAPK，MAPK激酶（MAPKK）和MAPKK激酶（MAPKKK)它們是一組酶兼底物的蛋白分子。其中MAPK可催化細胞核內許多反式作用因子的絲/蘇氨酸殘基磷酸化，導致基因轉錄或關閉。受體型TPK活化后還可通過腺苷酸環(huán)化酶、多種磷脂酶等發(fā)揮調控基因表達的作用,8,細胞外信號,催化型受體,自身磷酸化，并磷酸化中介分子GRB2和SOS,激活Ras蛋白(Ras-GTP),活化Raf蛋白(絲氨酸/蘇氨酸激酶活性),激活有絲分裂原蛋白激酶系統(tǒng)（mitogen-activatedkinase,MAPK）,9,細胞外信號EGF、PDGF等,具TPK活性的受體,Ras-GTP,調節(jié)其他蛋白活性,細胞核,調控基因表達,細胞膜,二聚化,10,細胞信號轉導異常與疾病,胰島素抵抗性糖尿病,胰島素受體（insulinreceptor,IR）為酪氨酸蛋白激酶型受體。該受體是由50多種跨膜受體組成的超家族。胰島素insulin與IR受體結合后導致受體的酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，TPK）激活，該酶通過胰島素受體底物(IRS)激活PI-3K及Ras-Raf-MEK-EGK等多條信號轉導通路發(fā)揮作用：,11,目前發(fā)現胰島素受體基因突變導致該病的發(fā)生，基因突變的類型有五十余種，以點突變?yōu)橹鳎哂忻黠@的異質性，突變后受體合成，受體往細胞膜運輸受阻，受體與胰島素親和力、PTK活性，