ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則

.,ICHQ3D：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則GuidelineforElementalImpurities,.,.,1.背景介紹,.,1.背景介紹,ICH指導(dǎo)委員會于2009年10月批準(zhǔn)了Q3D：金屬雜質(zhì)課題。這一新指導(dǎo)原則建議對于藥品中的金屬雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量限制提供全球性的政策。ICHQ3A指導(dǎo)原則將雜質(zhì)分為有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。Q3A和Q3B主要針對有機(jī)雜質(zhì)Q3C主要針對殘留溶劑。Q3D對無機(jī)雜質(zhì)中的金屬提出分類要求。經(jīng)過專家工作組的若干次討論，將題目“Q3D：GuidelineforMetalImpurities”修訂為“Q3D：GuidelineforElementalImpurities”，并形成了指導(dǎo)原則的初稿。截止2013年7月，現(xiàn)行版本為Step2b。,.,1.背景介紹,藥品中的元素雜質(zhì)可能有多個來源：可以在合成中有意添加，或可能作為污染物存在（例如，通過與生產(chǎn)設(shè)備的相互作用，或通過藥品的組分存在），因此可在藥品中被檢測到。由于元素雜質(zhì)不能給病人提供任何治療益處，所以藥品中元素雜質(zhì)含量應(yīng)該被控制在可接受的限度。,.,1.背景介紹,Q3D主要由三部分構(gòu)成：潛在元素雜質(zhì)的毒性評估，毒性元素允許日暴露量（PDE）的建立，及控制藥品中元素雜質(zhì)水平手段的發(fā)展。該指導(dǎo)原則并非通過申請者對藥品的處理能力使藥品中雜質(zhì)達(dá)到或低于PDE水平的一種限制。而是通過建立PDE來保障患者，包括兒童的公眾健康。在某些情況下，較低水平雜質(zhì)的存在是必要的，尤其低于毒性閾值時的雜質(zhì)水平會對藥物的性質(zhì)產(chǎn)生重要影響（如雜質(zhì)的存在有可能對藥物成分產(chǎn)生催化降解作用）。,.,1.背景介紹,Q3D限制元素雜質(zhì)的處理過程主要包括：鑒別、分析、評價及控制。Q3D給定的安全數(shù)據(jù)會適當(dāng)更新。當(dāng)新的安全數(shù)據(jù)一經(jīng)確認(rèn)，雜質(zhì)允許日暴露量（PDE）有可能會變化。本指導(dǎo)原則會隨著新的安全數(shù)據(jù)的使用而更新，包括不同的元素雜質(zhì)、或不同的給藥途徑等。來自各方的安全數(shù)據(jù)均將考慮在內(nèi)，作為Q3D安全性數(shù)據(jù)的參考,.,2.適用范圍,.,2.適用范圍,適用Q3D適用于新的成品藥物制劑和采用已有原料藥的新藥制劑。主要包括：蛋白質(zhì)和多肽（從重組或非重組細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生），及其衍生物和組分產(chǎn)品（例如，共軛物等）包含在該指導(dǎo)原則的范圍。此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的藥物制劑也在這一指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。,.,2.適用范圍,不適用Q3D不適用于草藥產(chǎn)品、放射性藥品、疫苗、細(xì)胞代謝物、DNA產(chǎn)品、致敏物、細(xì)胞、全血、血細(xì)胞成分、動物或植物來源的粗產(chǎn)品、非體循環(huán)的透析液或含有以治療為目的元素的藥品。此外，也不適用于臨床研究期間的藥物制劑。,.,3.元素雜質(zhì)的安全性評價,.,3.元素雜質(zhì)的安全性評價,3.1口服、腸外及吸入性給藥途徑制劑的雜質(zhì)元素安全性評價原則Q3D中元素雜質(zhì)的安全性評價主要通過匯總公開的數(shù)據(jù)而得，公開數(shù)據(jù)主要來源包括：科學(xué)期刊、政府研究報告、適用于藥品的國際監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則、監(jiān)管機(jī)構(gòu)的研究評估報告等。通過以上途徑獲得的數(shù)據(jù)來建立口服、腸外及吸入性給藥途徑的藥物制劑日允許暴露量（PermittedDailyExposure，PDE）標(biāo)準(zhǔn)并給予指導(dǎo)。元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)的建立方法見Appendix1。,.,3.元素雜質(zhì)的安全性評價,元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？1.氧化狀態(tài)的元素可能出現(xiàn)在藥物制劑中2.有參考價值的人體暴露量及其安全性數(shù)據(jù)3.直接相關(guān)的動物試驗(yàn)研究4.給藥途徑5.相關(guān)端點(diǎn)和名稱的選擇（如：國際癌癥研究機(jī)構(gòu)分類、動物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）,.,3.元素雜質(zhì)的安全性評價,元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？6.以長期動物研究數(shù)據(jù)為依據(jù)建立PDE。在某種情況下，短期動物研究數(shù)據(jù)可用于個體元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)建立最直接評價手段7.注射或吸入性給藥數(shù)據(jù)缺失或/和數(shù)據(jù)可用，但不足以進(jìn)行安全評估時，則采用缺省因子以口服給藥PDE標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)建立以上兩種給藥途徑的PDE標(biāo)準(zhǔn)8.吸入性藥物制劑中，可溶性鹽較懸浮微粒更適合評價雜質(zhì)元素的毒性。因此，吸入制劑采用可溶性鹽對吸入性制劑及其衍生制劑進(jìn)行PDE標(biāo)準(zhǔn)研究,.,TableA.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量）,.,TableA.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量）（續(xù)）,.,3.元素雜質(zhì)的安全性評價,說明：鋨（Os）、銥（Rh）、釕（Ru）、銠（Ir）等雜質(zhì)元素，因無充分的數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性評價，無法建立任何一種給藥途徑的PDE標(biāo)準(zhǔn)。但由于其性質(zhì)與鉑（Pt）極其相似，遂參考鉑元素的PDE標(biāo)準(zhǔn)。,.,3.元素雜質(zhì)的安全性評價,由于表中涉及到的元素雜質(zhì)不同程度的存在于食物、水、空氣及職業(yè)環(huán)境中，相對比較復(fù)雜。因此，元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)也未必一成不變。在某些特殊情況下，需要借助校正因子等手段建立PDE標(biāo)準(zhǔn)。通常情況下：,.,3.元素雜質(zhì)的安全性評價,3.2其他給藥途徑Q3D中元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)只針對口服、注射及吸入性給藥途徑的藥物制劑。而對于除此之外的其他給藥途徑的藥物制劑，很難獲得較為充分的研究數(shù)據(jù)來建立相應(yīng)的PDE標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)恰當(dāng)理解Q3D中的PDE概念，以對其他給藥途徑的藥物制劑進(jìn)行正確的評價，建立適當(dāng)?shù)腜DE標(biāo)準(zhǔn)。,.,3.元素雜質(zhì)的安全性評價,3.3元素雜質(zhì)水平高于PDE標(biāo)準(zhǔn)的評判在某些情況下，元素雜質(zhì)水平較PDE標(biāo)準(zhǔn)高是可以接受的。此種情況包括，但不限于以下幾種：低于每日劑量短期暴露（30天以內(nèi)）特殊適應(yīng)癥（如：威脅生命的、未滿足的醫(yī)療需求、罕見疾病等）,.,3.元素雜質(zhì)的安全性評價,3.4注射用藥品注射用藥物的PDE的應(yīng)用不需要考慮藥物體積。,.,4.元素分級,.,4.元素分級,為使在安全性評價過程中更容易做出準(zhǔn)確的判斷，將Q3D中涉及的元素進(jìn)行了分類。,元素分級表,.,4.元素分級,Class1依據(jù)：具有明顯的毒性元素：As（砷）、Cd（鎘）、Hg（汞）、Pb（鉛）說明：由于具有明顯的毒性，因此，各種給藥途徑的藥物制劑均需考察。一般情況下在藥物生產(chǎn)中限制使用或不用，但會以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在原料中，且不易除掉。因此在進(jìn)行安全性評價時應(yīng)考察其所有可能的來源,.,4.元素分級,Class2該類雜質(zhì)毒性的大小與藥物制劑的給藥途徑有關(guān)。該分類中某些元素，很少以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在藥品輔料中，因此，除非該類元素是藥品生產(chǎn)過程中刻意添加的，否則在藥品中不會出現(xiàn)該類雜質(zhì)，也不會產(chǎn)生重大危險。將該類元素進(jìn)一步分級為Class2A和Class2B，以確定何時有必要進(jìn)行風(fēng)險評價？何時該類雜質(zhì)的作用可忽略不計(jì)？,.,4.元素分級,Class2A依據(jù)：具有較高的自然豐度元素：V（釩）、Mo（鉬）、Se（硒）、Co（鈷）說明：由于這些元素具有較高的自然豐度，需要對所有潛在來源和給藥途徑進(jìn)行評價,.,4.元素分級,Class2B依據(jù)：刻意添加元素：Au（金）、Tl（鉈）、Pd（鈀）、Pt（鉑）、Ir（銥）、Os（鋨）、Rh（銠）、Ag（銀）、Ru（釕）說明：只有當(dāng)這些元素刻意添加到原料生產(chǎn)過程時才需要評價其潛在來源,.,4.元素分級,Class3依據(jù)：口服毒性低，其他給藥途徑需考察元素：Sb（銻）、Ba（鋇）、Li（鋰）、Cr（鉻）、Cu（銅）、Sn（錫）、Ni（鎳）說明：對于口服給藥的制劑，除非該類元素作為原料的一部分而刻意加入，否則無需進(jìn)行安全性評價。對于吸入性制劑和注射劑等，任何可引入該類元素的可能性均需進(jìn)行風(fēng)險評價,.,4.元素分級,Class4依據(jù)：已評價，但由于低毒性或者區(qū)域性法規(guī)尚未建立PDE標(biāo)準(zhǔn)元素：Al（鋁）、B（硼）、Fe（鐵）、Zn（鋅）、K（鉀）、Ca（鈣）、Na（鈉）、Mn（錳）、Mg（鎂）、W（鎢）說明：如藥物產(chǎn)品中含有該類元素雜質(zhì)，則需要按著其他指導(dǎo)原則和地方性法規(guī)進(jìn)行處理,.,4.元素分級,Table4.1元素分級匯總,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,5.1總則元素雜質(zhì)的評價過程可分為四步：鑒別、分析、評價及控制。在很多情況下以上四步是同時進(jìn)行的。如分析和評價步驟可能是迭代步驟，初步調(diào)整并控制元素。評價的結(jié)果可能發(fā)展成為最終的方法以保證潛在元素雜質(zhì)在PDE標(biāo)準(zhǔn)范圍以內(nèi)。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,鑒別（Identify）：鑒別已知的元素雜質(zhì)，并找出其引入藥品的潛在源頭。分析（Analyze）：確定特定元素雜質(zhì)存在藥物中的可能性。評價（Evaluate）：以PDE標(biāo)準(zhǔn)比較實(shí)際測得值與預(yù)測值差距?？刂疲–ontrol）：建立并實(shí)施控制手段限定藥品中的元素雜質(zhì)。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,5.2元素雜質(zhì)的潛在來源考慮藥物的生產(chǎn)過程，元素雜質(zhì)的主要來源可分為以下幾大類：殘余元素雜質(zhì)。主要來源于刻意加入?yún)⑴c生產(chǎn)反應(yīng)或在原料藥、試劑、起始原料或輔料生產(chǎn)處理過程中引入的元素殘留（如：金屬催化劑）。原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的元素雜質(zhì)。通過生產(chǎn)設(shè)備引入的已知的或可能存在的元素雜質(zhì)通過藥物容器密封系統(tǒng)引入的元素雜質(zhì),.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險，可通過對生產(chǎn)過程的正確理解、對生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、儀器設(shè)備的有效驗(yàn)證及GMP的良好執(zhí)行來降低；制藥用水引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險，可通過嚴(yán)格遵守藥典（如：EP、JP及USP）對制藥用水的質(zhì)量要求來降低。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,5.3潛在元素雜質(zhì)的鑒別5.3.1Class1元素雜質(zhì)基于元素的內(nèi)在毒性，進(jìn)行安全性評價時應(yīng)包含Class1中所有元素雜質(zhì)。對該類雜質(zhì)元素的任何可能的潛在來源應(yīng)進(jìn)行評價，以明確其轉(zhuǎn)移引入藥品的可能性。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,5.3.2參與反應(yīng)的催化劑或試劑引入的元素雜質(zhì)該類元素雜質(zhì)的鑒別方法是已知的，控制技術(shù)容易掌握和實(shí)施。該部分元素雜質(zhì)主要包括Class2和Class3兩類元素。在進(jìn)行安全性評價時，任何添加的元素（包括Class1、Class2、Class3）均需要考慮在內(nèi)。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,5.3.3自然豐度較高的元素雜質(zhì)和/或輔料或試劑中存在的雜質(zhì)用于制備藥物制劑的原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的元素雜質(zhì)，在進(jìn)行安全性評價時需要考慮。這些元素雜質(zhì)主要與礦物原料和輔料有關(guān)，且存在是可變的，尤其礦物輔料中元素雜質(zhì)的變化，會使安全性評價變得復(fù)雜。當(dāng)對藥品進(jìn)行元素雜質(zhì)存在可能性評價時，應(yīng)考慮其存在的可變性。其中最顯著是Class1和Class2A的元素雜質(zhì)。注射給藥和吸入給藥的制劑，主要對Class1全部和Class3中大部分元素進(jìn)行安全性評價。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,5.3.4生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì)該部分雜質(zhì)產(chǎn)生的作用是有限的，且在安全性評價中應(yīng)考慮的元素雜質(zhì)的數(shù)目相對較小，并且與所使用的設(shè)備關(guān)系密切。生產(chǎn)工藝知識的充分應(yīng)用、生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、設(shè)備的有效驗(yàn)證及GMP標(biāo)準(zhǔn)良好的執(zhí)行，可極大降低生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的影響。對于特定的元素雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)所使用的生產(chǎn)設(shè)備及其組件的性質(zhì)進(jìn)行評價。該種來源的元素雜質(zhì)的評價適用于多種以相似生產(chǎn)流程制備的藥品。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,5.3.5容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì)容器密閉系統(tǒng)引入雜質(zhì)的鑒別，應(yīng)基于對特定藥品與其包裝相互作用的科學(xué)理解。生產(chǎn)原料評價表明其容器密閉系統(tǒng)不含有元素雜質(zhì)時，則不需要進(jìn)行額外的安全性評價。通常認(rèn)為，元素雜質(zhì)從其容器密閉系統(tǒng)中浸出并被引入固體制劑的可能性極低，因此對固體制劑而言，也不要求進(jìn)行進(jìn)一步的評價。對于液體制劑和半固體制劑，通過該種方式引入元素雜質(zhì)的可能性較高，尤其在藥品的貯藏過程中。因此，應(yīng)對藥品的實(shí)際包裝或最終包裝進(jìn)行有效驗(yàn)證以最大限度降低雜質(zhì)引入的幾率。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,5.3.5容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì)液體、半固體制劑需要考慮的因素，包括，但不限于以下幾種：,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,Table5.1不同給藥途徑安全性評價建議考慮的元素雜質(zhì),.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,Table5.1不同給藥途徑安全性評價建議考慮的元素雜質(zhì)（續(xù)）,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,5.4元素雜質(zhì)的分析與評價元素雜質(zhì)的鑒別存在以下幾種可能結(jié)果：對生產(chǎn)過程和藥品的評價未發(fā)現(xiàn)任何潛在元素雜質(zhì)；或該過程可識別列表中的一種或多種潛在元素雜質(zhì)。元素雜質(zhì)的出現(xiàn)可能有一個或多個來源。此外，基于一些元素極低的發(fā)生率和超過PDE標(biāo)準(zhǔn)較低的可能性而排除對其進(jìn)行安全性評價的考慮。此外，還需要相關(guān)元素雜質(zhì)的含量數(shù)據(jù)以保證準(zhǔn)確的完成評價。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,相關(guān)元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)來源，包括，但不限于以下幾種：已有數(shù)據(jù)期刊文獻(xiàn)相似生產(chǎn)過程產(chǎn)生的數(shù)據(jù)供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù)藥品成分分析藥品分析,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,供應(yīng)商提供的原料藥、輔料、起始原料、試劑、容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備等信息為潛在元素雜質(zhì)的安全性評價提供了便利。由于藥品PDE標(biāo)準(zhǔn)的建立，有必要將元素雜質(zhì)的預(yù)測值或其已知水平與所建立的PDE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，以確定適當(dāng)?shù)姆椒刂扑幤分械脑仉s質(zhì)。該種比較可通過幾種不同的方式進(jìn)行，應(yīng)結(jié)合自身情況來選擇更適合的方式。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,5.5PDE與濃度限度的轉(zhuǎn)換PDE以(g/day)單位計(jì)算，每種元素的每日最大允許暴露量包含在藥品每日最大攝入量中。由于PDE僅反映總的暴露量，因此，將PDE轉(zhuǎn)換成具體濃度對評價藥品中元素雜質(zhì)非常有益。建立元素雜質(zhì)濃度的方法的選擇，以保證藥品符合PDE標(biāo)準(zhǔn)。只要保證藥品中元素雜質(zhì)的濃度結(jié)果符合PDE標(biāo)準(zhǔn)，則可選擇其中任何一種方法實(shí)現(xiàn)濃度轉(zhuǎn)換。在具體方法的選擇上，必須基于對藥品日攝入量的充分認(rèn)識和理解。原則上，必須符合PDE標(biāo)準(zhǔn)。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,轉(zhuǎn)換后的允許濃度限度值可用于：作為安全性評價的工具，用于實(shí)測值或預(yù)測值與PDE標(biāo)準(zhǔn)比較；與供應(yīng)商協(xié)商，建立原輔料上游控制以保證生產(chǎn)的藥品符合PDE標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)行元素雜質(zhì)過程控制時建立濃度標(biāo)準(zhǔn)；在監(jiān)管意見書中傳達(dá)元素雜質(zhì)控制的信息。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,元素雜質(zhì)的來源有多種。在計(jì)算單一元素雜質(zhì)允許最大濃度，應(yīng)用下述任何一種選項(xiàng)時，均應(yīng)注意：容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的可能性應(yīng)優(yōu)先考慮，以此計(jì)算元素雜質(zhì)殘留在藥品中的最大允許濃度。如在安全性評價過程中發(fā)現(xiàn)容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備對元素雜質(zhì)的引入無影響，則無需考慮。若容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備存在引入元素雜質(zhì)的可能性，則應(yīng)首先從相應(yīng)的PDE標(biāo)準(zhǔn)中扣除容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的每日攝入量的估算值，再計(jì)算輔料和原料藥中的允許濃度。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,濃度轉(zhuǎn)換方式，包括：Option1：每日攝入量10g以內(nèi)，元素雜質(zhì)具有共同的允許濃度限度Option2a：規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥品Option2b：規(guī)定每日攝入量，具有非共同允許濃度限量藥品組分的藥品Option3：成品分析,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,Option1：每日攝入量10g以內(nèi)，元素雜質(zhì)具有共同的允許濃度限度Option1并非暗示所有元素均以相同的濃度存在于藥品中，而是提供一種簡單的計(jì)算方法。Option1假設(shè)該種藥品的日攝入量為10g，且目標(biāo)元素雜質(zhì)存在于藥品的各組分中。使用Equation(1)計(jì)算每日攝入量為10g的藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計(jì)算結(jié)果表示藥品每種組份中所含的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃度。對于每一種目標(biāo)元素，該方法允許確定一個固定的共同的最大濃度，以（g/g）計(jì)算。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,Equation(1),若藥品各組分中所有目標(biāo)元素的濃度均符合Option1，那么該藥品中的各組分可以任意比例使用。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,ExampleforOption1：固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。,TableA.4.1藥品組分最大日攝入量,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,制劑最大日攝入量未超過10g，可參考TableA.2.2中相應(yīng)元素的濃度參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算（假設(shè)：各組分相同元素雜質(zhì)允許濃度一致，且每日攝入量為10g）。涉及元素雜質(zhì)：原料藥合成過程中使用催化劑Pd和Ni必須考察，此外，基于安全性評價考慮，還有Pb、As、Cd、Hg、V。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,TableA.2.2Option1元素雜質(zhì)允許濃度參考值,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,TableA.2.2Option1元素雜質(zhì)允許濃度參考值（續(xù)）,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,因?yàn)橹苿┳畲笕諗z入量未超過10g，可參考TableA.4.2中的濃度標(biāo)準(zhǔn)（假設(shè)：各組分相同元素允許濃度一致，且每日攝入量為10g）。每種元素雜質(zhì)的每日最大攝入量并非單個列的總和。,最大日攝入量=目標(biāo)元素雜質(zhì)允許濃度藥品實(shí)際最大每日攝入量,最大日攝入量=目標(biāo)元素雜質(zhì)允許濃度10g,TableA.4.2,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,Option2a：規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥品Option2a與Option1相似。不同：藥品每日攝入量不為10g。使用Equation(1)和實(shí)際藥品的每日攝入量計(jì)算藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計(jì)算結(jié)果表示藥品每種組份中所含的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃度?？筛鶕?jù)藥物制劑實(shí)際每日攝入量來為各組分相同的目標(biāo)元素確定一個固定的相同的最大濃度。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,Equation(1),若藥品各組分中所有目標(biāo)元素的濃度均符合Option2a，那么該藥品中的各組分可以任意比例使用。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,ExampleforOption2a：固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。,TableA.4.1藥品組分最大日攝入量,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,TableA.2.1Option2a元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,TableA.2.1Option2a元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,制劑實(shí)際最大日攝入量2.5g（各組分相同元素最大允許濃度限度一致）。,目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許濃度藥品實(shí)際最大每日攝入量（2.5g）,TableA.4.3,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,Option2b：規(guī)定每日攝入量，藥品組分中元素雜質(zhì)具有不同的允許濃度限量的藥品Option2b需要額外信息輔助以確定具體元素雜質(zhì)出現(xiàn)在藥物組分中的可能性。應(yīng)根據(jù)藥物組分中元素雜質(zhì)的分布規(guī)律建立允許濃度限度。對于已知的可能出現(xiàn)在藥物組分中的每種元素雜質(zhì)在成品中的總量，可通過以最大允許濃度的藥品組分用量之和進(jìn)行計(jì)算。藥品中元素雜質(zhì)總量，以Equation(2)計(jì)算，結(jié)果不應(yīng)超過TableA.2.1.中PDE標(biāo)準(zhǔn)參考值。若安全性評價已確定某一具體元素非潛在元素雜質(zhì)，則相關(guān)藥品組分無需建立定量結(jié)果。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,Equation(2),N：藥品中含有的組分?jǐn)?shù)量k：藥品中第k種組分Ck：第k種藥品組分中元素雜質(zhì)的濃度（g/g）Mk：藥品最大日攝入量時第k種藥品組分質(zhì)量（g）,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,TableA.2.1元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,TableA.2.1元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,ExampleforOption2b：固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。,TableA.4.1藥品組分最大日攝入量,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,選擇Option2b，則需要綜合考慮藥品成分及其他信息考察藥品組分中每種元素雜質(zhì)的含量。因此，通過評價驗(yàn)證得到以下數(shù)據(jù)：,TableA.4.4藥品組分中元素雜質(zhì)的實(shí)測濃度,ND：檢測限以下*：安全性評價結(jié)果顯示元素Pd為非潛在元素雜質(zhì)，無定量結(jié)果,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,根據(jù)每種元素雜質(zhì)的最大允許濃度和相應(yīng)的藥品組分實(shí)際用量，即可求算出藥品中每種元素雜質(zhì)的最大日攝入量。,TableA.4.5藥品組分中元素雜質(zhì)的最大允許濃度,最大日攝入量（g）=目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許濃度（g/g）藥品組分實(shí)際最大每日攝入量（g）結(jié)果之和,PDE最大日攝入量,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,Option3：成品分析藥物成品中元素雜質(zhì)的濃度需要進(jìn)行測定。最大允許濃度計(jì)算方法：Equation(1)藥品最大每日劑量,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,ExampleforOption3：固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。,TableA.4.1藥品組分最大日攝入量,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,TableA.2.1元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,TableA.2.1元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,固體口服制劑成品每日最大攝入量2.5g，則Equation(1)為：,TableA.4.6藥物成品元素雜質(zhì)濃度的計(jì)算,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,5.6評價總結(jié)前述過程的目的：關(guān)注那些需要額外控制的元素，確認(rèn)具體藥物中特殊元素雜質(zhì)。需要關(guān)注的因素：進(jìn)一步處理過程中元素雜質(zhì)的去除效率元素的自然豐度（對于非刻意加入的元素種類尤其重要）對特殊污染源引入的元素雜質(zhì)濃度的已有知識,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,藥品組分的百分比：輔料或原料中刻意添加的或已知的潛在元素，在分析過程中應(yīng)考慮藥品組分使用的百分比，以評價元素雜質(zhì)濃度水平。使用工具和生產(chǎn)設(shè)備：一般情況下，生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì)的影響可通過實(shí)施適當(dāng)?shù)腉MP解決。但已確認(rèn)的元素雜質(zhì)影響作用明顯，則應(yīng)作為安全性評價的一部分進(jìn)行處理。,.,5.元素雜質(zhì)的評價與控制,元素雜質(zhì)的控制閾值：規(guī)定元素雜質(zhì)水平為相應(yīng)藥品PDE標(biāo)準(zhǔn)的30%時，即控制閾值（Controlthreshold）?？刂崎撝抵饕糜诖_認(rèn)元素雜質(zhì)水平