人工合成抗菌藥PPT參考幻燈片

,第一節(jié)喹諾酮類藥物第二節(jié)磺胺類藥物第三節(jié)其他合成抗菌藥,甲氧芐啶硝基呋喃類硝基咪唑類：甲硝唑(滅滴靈),第43章人工合成抗菌藥P414,1,第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥,第一代：1962年-Lesher發(fā)現(xiàn)萘啶酸（已淘汰）第二代：1973年吡哌酸,概述,一、簡史,氟喹諾酮類,第三代：20世紀(jì)80年代第四代：20世紀(jì)90年代,1.抗菌活性較一代強(qiáng)，抗菌譜較一代廣2.口服易吸收，但在血游離濃度低,而尿藥濃度高3.可治尿路及腸道感染(少用)4.不良反應(yīng)較一代輕,2,二、來源及化學(xué),3,4,抗菌作用作用機(jī)制耐藥性不良反應(yīng),氟喹諾酮類,5,多數(shù)需氧G菌,1.抗菌譜廣,Gb(綠膿b)G球菌,金葡菌鏈球菌,軍團(tuán)菌、支原體衣原體、結(jié)核b厭氧菌,多數(shù)需氧G菌,其它,環(huán)丙、氧氟、左氧氟、洛美氟羅、司氟沙星,第四代第三代,環(huán)丙沙星(少數(shù)厭氧菌)氧氟沙星、左氧氟沙星司氟沙星,【抗菌作用】（掌握）,環(huán)丙沙星作用最強(qiáng),2、抗菌活性：強(qiáng)效殺菌劑,6,抑制DNA回旋酶：抗G菌的重要靶點(diǎn)。抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶；抗G菌的重要靶點(diǎn)。其它：抑制菌體RNA及蛋白的合成。誘導(dǎo)DNA錯(cuò)誤復(fù)制。PAE。,【作用機(jī)制】（熟悉）,7,DNA回旋酶,DNA回旋酶,ATP,ADP,負(fù)超螺旋,正超螺旋,喹諾酮類抗菌藥,抑制DNA回旋酶,8,2.與拓?fù)洚悩?gòu)酶IVG(+),解環(huán)連,9,【抗菌作用特點(diǎn)】,繁殖期和靜止期細(xì)菌均有效PAE較長某些品種對(duì)多重耐藥菌有效,10,【體內(nèi)過程】,吸收,口服吸收好,且食物一般不影響其吸收，但金屬陽離子(Fe2Ca2Mg2)F,分布,血漿蛋白結(jié)合率低，分布廣,組織中濃度高(肺腎前列腺組織尿液膽汁)血藥濃度,且組織中濃度內(nèi)酰胺類及氨基糖苷類,腦脊液、骨、關(guān)節(jié)、前列腺液中濃度血藥濃度，但可達(dá)有效治療濃度,3.消除培氟沙星-主要經(jīng)肝代謝，膽汁排泄氧氟、左氧氟、洛美及加替沙星-70%以原形腎排泄,11,泌尿生殖道感染,【臨床應(yīng)用】（掌握）,淋球菌,尿道炎宮頸炎,氧氟沙星,首選,-內(nèi)酰胺類,銅綠假單孢菌尿道炎,首選,其它Gb,急、慢性前列腺炎或復(fù)雜性前列腺炎,氟喹諾酮類,治療,或環(huán)丙沙星,12,呼吸系統(tǒng)感染,青霉素高度耐藥的肺炎球菌感染,左氧氟沙星或莫西沙星,萬古霉素,支原體衣原體,嗜肺軍團(tuán)菌軍團(tuán)病,肺炎,【臨床應(yīng)用】,氟喹諾酮類（除諾氟沙星）替代大環(huán)內(nèi)酯類,13,腸道感染與傷寒,志賀菌急、慢性菌痢/中毒性菌痢,鼠傷寒沙門菌豬霍亂沙門菌腸炎沙門菌,胃腸炎（食物中毒）,沙門菌傷寒或副傷寒,氟喹諾酮類或頭孢曲松,首選,肺囊性纖維化的兒童感染銅綠假單孢菌,其它,腦膜炎鼻咽部帶菌者的根治,其它抗菌藥物無效的兒童重癥感染,【臨床應(yīng)用】,14,5.骨骼系統(tǒng)感染Gb桿菌所致骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染6.培氟沙星:治療化膿性腦膜炎,【臨床應(yīng)用】,15,胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性光敏反應(yīng)心臟毒性軟骨損害其它,【不良反應(yīng)】（熟悉）,較輕，患者可耐受,16,2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,氟喹諾酮類抑制GABA與GABAA受體激動(dòng)NMDA-R,原因,表現(xiàn):,失眠、頭昏、頭痛嚴(yán)重者：精神異常、抽搐、驚厥,發(fā)生率1.5%9%,呈劑量依賴性氟羅沙星最為嚴(yán)重,左氧氟沙星最輕,【不良反應(yīng)】,中樞興奮,注意：劑量不宜過大。有精神病或癲癇病史者不宜。避免與茶堿或NSAID合用。,(N-甲基-D-天冬氨酸),17,光敏反應(yīng),紫外線激發(fā),氧化,藥物,皮膚炎癥,原因,表現(xiàn):瘙癢性紅斑、皮膚糜爛、脫落,司帕沙星、氟羅沙星和洛美沙星最常見。,注意：用藥時(shí)應(yīng)盡量避免日照,【不良反應(yīng)】,蛋白激酶C酪氨酸激酶,活性氧,激活,正常皮膚,18,4.心臟毒性:罕見，但后果嚴(yán)重司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星,5.軟骨損害：多見兒童。,Mg2+,局部Mg2+缺乏,軟骨損害,沉積于關(guān)節(jié)軟骨,【不良反應(yīng)】,19,6.其它肝功能異常跟腱炎替馬沙星綜合癥過敏反應(yīng)等。,培氟沙星最常引起肌腱炎左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星同服用甾體類藥物的患者更易發(fā)生。,【不良反應(yīng)】,20,1991年7月，美國上市的抗感染藥替馬沙星，可致溶血型貧血、腎功能損害、肝中毒、低血糖(替馬沙星綜合征)，相隔3個(gè)月，即從市場(chǎng)撤出。,替馬沙星綜合癥,有報(bào)道，替馬沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星和氧氟沙星可出現(xiàn)多系統(tǒng)綜合征(包括溶血并常伴隨腎功能障礙、凝血病和肝機(jī)能障礙等)，即所謂的“替馬沙星綜合征”。其發(fā)生率分別為1/3500、1/17000、1/25000和1/33000，故應(yīng)用氟喹諾酮類藥物治療腎功能不全的老年患者，應(yīng)特別注意替馬沙星綜合征的問題。但大多數(shù)情況下，“替馬沙星綜合征”在停藥數(shù)天至數(shù)周內(nèi)逐漸消失，也不會(huì)留下后遺癥。,21,【禁忌證及藥物相互作用】,不宜,避免,兒童常規(guī)用藥孕婦或哺乳期婦女肝功能不良者對(duì)此類藥物過敏者有精神病或癲癇病史者,與茶堿或NSAID合用在日照條件下保存、應(yīng)用環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星與a和類抗心律失常藥和延長QT間期藥物合用,22,常用氟喹諾酮類藥物,諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）,第一個(gè)用于臨床的氟喹諾酮類抗菌作用,易受食物影響（空腹應(yīng)用F餐后F)主要用尿路感染及腸道感染可致跟腱炎,效果較好,大多數(shù)厭氧菌-耐藥軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、結(jié)核桿菌-無效,G菌G+菌,23,環(huán)丙沙星（ciprofloxacin,環(huán)丙氟哌酸）,抗菌作用,其它：軍團(tuán)菌,G菌,銅綠假單胞菌流感嗜血b大腸埃希菌,淋球菌,G+菌,對(duì)氨基苷糖苷類或第三代頭孢類耐藥的菌株仍敏感。但對(duì)多數(shù)厭氧菌無效。,Gb菌,目前作用最強(qiáng),G球菌,24,可誘發(fā)跟腱炎或跟腱斷裂，老年人及運(yùn)動(dòng)員慎用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性心臟毒性替馬沙星綜合征,應(yīng)用,對(duì)其它抗菌藥耐藥的Gb所致呼吸、泌尿、消化道、骨、關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染,不良反應(yīng),環(huán)丙沙星,25,氧氟沙星(ofloxacin),主要用于敏感菌感染。與其它抗結(jié)核藥無交叉耐藥，可作為第二線抗結(jié)核藥,抗菌譜較環(huán)丙沙星廣,應(yīng)用,與環(huán)丙沙星相似(略)但對(duì)結(jié)核桿菌、沙眼衣原體、部分厭氧菌有效,3.不良反應(yīng)：可引起跟腱炎,26,左氧沙星(levofloxacin),抗菌譜環(huán)丙沙星,但左氧沙星對(duì)幽門螺桿菌有效抗菌活性,不良反應(yīng)輕（第四代以外最輕）。,MRSA/MRSE、鏈球菌、腸球菌厭氧菌、支原體、衣原體,體外抗菌活性環(huán)丙沙星,27,洛美沙星(lomefloxacin),對(duì)多數(shù)厭氧菌的作用氧氟沙星，其它與之相似。誘發(fā)光敏反應(yīng)及跟腱炎頻率高，可使裸鼠皮膚發(fā)生癌變，在應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意避光強(qiáng)。,28,具有廣譜、高效、長效的特點(diǎn)。誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性頻率高于其它本類藥物與布洛芬合用可能誘發(fā)痙攣誘發(fā)光敏反應(yīng)的頻率較高,氟羅沙星(fleroxacin),29,司氟沙星（sparfloxacin,司帕沙星）,對(duì)G菌和軍團(tuán)菌與氧氟沙星相似易致光敏反應(yīng)、心臟毒性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性臨床嚴(yán)格限制使用,環(huán)丙沙星氧氟沙星,G+菌、厭氧菌結(jié)核分枝b衣原體、支原體,30,藥名時(shí)間抗菌譜,莫西沙星加替沙星1999年1999年廣廣,G+菌厭氧菌支原體衣原體結(jié)核b,G菌諾氟沙星,環(huán)丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星司帕沙星,不良反應(yīng),第四代氟喹諾酮類,抗菌活性,胃腸反應(yīng)血糖紊亂及心臟毒性已退出美國市場(chǎng),G+菌厭氧菌支原體衣原體結(jié)核b,G菌莫西沙星,莫西沙星,31,小結(jié),易致光敏反應(yīng)、心臟毒性及中樞毒性-司帕沙星對(duì)結(jié)核桿菌有效-司帕沙星、氧氟及左氧氟沙星治療TBb感染前景最好的藥物-司帕沙星第三代氟喹諾酮類中不良反應(yīng)最輕-左氧氟沙星誘發(fā)光敏反應(yīng)及跟腱炎頻率高，并可使裸鼠皮膚發(fā)生癌變-洛美沙星具有廣譜、高效、長效的特點(diǎn)，誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性頻率高于其它本類藥物-氟羅沙星對(duì)銅綠假單孢菌作用最強(qiáng)的藥物-環(huán)丙沙星對(duì)幽門螺桿菌有效-左氧沙星,32,第二節(jié)磺胺類抗菌藥,一、藥物發(fā)展史最早出現(xiàn)的人工合成抗菌藥,二、抗菌作用與機(jī)制影響葉酸代謝,三、耐藥性同類有交叉耐藥異類無交叉耐藥,33,其它：沙眼衣原體、瘧疾蟲、卡氏肺孢子蟲、弓形蟲滋養(yǎng)體等；SMZ對(duì)傷寒桿菌效果較好SML、SD-Ag對(duì)銅綠假單孢菌亦有效。對(duì)立克次體、支原體、螺旋體無效。還可能促進(jìn)立克次體生長,【抗菌作用】,抗菌譜（廣譜）,抗菌活性：慢效抑菌,G菌G菌,A群鏈球菌、肺炎鏈球菌腦膜炎奈瑟菌、淋球菌、鼠疫耶氏菌、諾卡菌屬,34,+谷氨酸,二氫葉酸,前體,嘌呤、嘧啶,核酸,二氫蝶啶+PABA,二氫蝶酸,二氫葉酸合成酶,磺胺,【抗菌機(jī)制】,影響葉酸代謝,35,磺胺類與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，抑制二氫葉酸合成影響核酸合成而抗菌。注意:PABA對(duì)二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺強(qiáng)數(shù)千倍。膿液及壞死組織中含大量PABA普魯卡因的代謝產(chǎn)物亦含有大量PABA,提示什么？,【抗菌機(jī)制】,36,1、血漿蛋白結(jié)合率低者易透過血腦屏障，如SD。2、磺胺藥及其代謝產(chǎn)物乙酰化物在堿性尿液中溶解度高，在酸性尿中易結(jié)晶析出，尤其是乙?；铩?【體內(nèi)過程】,37,【不良反應(yīng)】,1、泌尿系統(tǒng)損害,SD及SMZ易發(fā)生,其中SD發(fā)生率更高,其代謝產(chǎn)物乙酰化物尿中易析出結(jié)晶，尤其是在酸性尿中易結(jié)晶析出,血尿、結(jié)晶尿、疼痛、尿閉,原因,表現(xiàn),預(yù)防,大量飲水堿化尿液服藥1周者，應(yīng)定期查尿液,38,2、過敏反應(yīng),3、血液系統(tǒng)損害-發(fā)生率低，但危害性大-WBC、PL減少，再障。注意：定期查血象,4、特異質(zhì)反應(yīng)G-6-P脫氫酶缺乏者可致溶血性貧血,藥疹、皮疹;多形性紅斑;剝脫性皮炎,5、神經(jīng)系統(tǒng)：少數(shù)患者頭暈、頭痛、乏力、失眠等。,6、其它,胃腸道反應(yīng)肝損害新生兒或早產(chǎn)兒：黃疸或核黃疸。,【不良反應(yīng)】,39,【常用磺胺類藥】,短效磺胺異惡唑(SIZ)尿路感染長效磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ),磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染(不受膿液及壞死組織影響)磺胺醋酰(SA)無刺激性、穿透力強(qiáng)，治療眼疾,柳氮磺吡啶(sulfasalazine),抗炎、抗菌、免疫抑制，治療非特異性結(jié)腸炎,1.全身性感染,2.腸道感染,3.外用藥,40,血漿蛋白結(jié)合率低易透過血腦屏障，腦脊液中濃度高，可達(dá)血藥濃度的80%。臨用：首選用于預(yù)防或治療流行性腦脊髓膜炎。諾卡(放線)菌屬引起的肺部感染、腦膜炎和腦膿腫(？)與乙胺嘧啶聯(lián)合用藥治療弓形蟲病?？膳cTMP合用，組成雙嘧啶片。,SD,41,血漿蛋白結(jié)合率較SD高，腦脊液中濃度低于SD?？捎糜陬A(yù)防流行性腦脊髓膜炎，但主要與TMP合用治療敏感菌感染。,SMZ,42,SML,對(duì)銅綠假單孢菌、金葡菌、破傷風(fēng)桿菌有效?？咕钚圆皇苣撘杭皦乃澜M織中PAPB的影響。藥物可迅速滲入創(chuàng)面及焦痂，并能提高植皮成活率。適用于燒傷或大面積創(chuàng)傷的創(chuàng)面感染多用醋酸鹽。,43,對(duì)銅綠假單孢菌抗菌活性強(qiáng)于SML。抗菌作用亦不受膿液及壞死組織的影響。具有較好的收斂作用。臨床用于預(yù)防和治療度、度燒傷或燙傷的創(chuàng)面感染。,SA刺激性小、穿透力強(qiáng)。適用于眼科感染性疾病，如沙眼、角膜炎和結(jié)膜炎,SD-Ag,44,第三節(jié)其他合成類抗菌藥TMP,抗菌譜與SMZ相似，抗菌活性SMZ機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶單用易耐藥,TMP+SMZ,SMZCO,雙重阻斷葉酸合成抗菌作用增強(qiáng),增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至抑菌殺菌,減少耐藥菌株產(chǎn)生,減少不良反應(yīng),TMP+某些抗生素（四環(huán)素、慶大）,抗菌活性,45,硝基呋喃類藥,廣譜抗菌藥，對(duì)常見G+、G菌有效，抗綠膿、變形桿菌弱。主要用于泌尿道感染。,呋喃唑酮（痢特靈）口服吸收少，腸內(nèi)濃度高，治療腸炎、菌??；抗幽門螺桿菌治療消化性潰瘍,呋喃妥因（呋喃坦啶）不適于全身感染，治療尿路感染。臨床耐藥菌株形成緩慢葡萄糖-6-磷酸酶缺陷和腎衰者禁用,46,硝基咪唑類,甲硝唑(滅滴靈),藥理作用及應(yīng)用1、抗厭氧菌作用厭氧菌感染常用藥對(duì)四環(huán)素耐藥的難辨梭菌所致假膜性腸炎2、抗阿米巴原蟲-治療阿米巴病的首選藥3、抗滴蟲作用（常用藥）4、抗賈第鞭毛蟲作用（目前最有效藥物）5、幽門螺桿菌所致消化性潰瘍,替硝唑,47,小結(jié)（抗菌藥物）,1.對(duì)銅綠假單孢菌有效的藥物,羧芐西林、派拉西林頭孢第三、四代慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星氟喹諾酮類SML、SD-Ag,2.對(duì)軍團(tuán)菌、支原體、衣原體效果較好的抗菌藥,大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類（除諾氟沙星）,3.對(duì)立克次體所致斑疹傷寒及恙蟲病-四環(huán)素類,4.對(duì)螺旋體效果較