糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用及注意事項

糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用及注意事項,一、概況,1.腎上腺皮質(zhì)激素（adrenalcorticalhormone）包括：糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoid）雄激素（androgen）2.腎上腺皮質(zhì)激素的活性與結(jié)構(gòu)密切相關(guān),基本結(jié)構(gòu)為甾核,糖皮質(zhì)激素,鹽皮質(zhì)激素,二、GCs的生理作用,糖代謝：抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖異生血糖、糖耐量、肝糖原蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝血漿氨基酸濃度、尿氮負(fù)氮平衡脂肪代謝：兩面作用脂肪分解和脂肪組織特殊分布水和電介質(zhì)代謝：弱的鹽皮質(zhì)激素作用（排Ca2+、P3+、Ca2+的重吸收）,三、GCs的藥理作用,1.抗炎作用,感染或非感染因素,激活趨化因子刺激,PMN炎癥介質(zhì)（急性）,血管通透性增強(qiáng)局部組織充血水腫炎細(xì)胞侵潤,單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（慢性）,炎癥介質(zhì),膠原物質(zhì)增多纖維組織增生,組胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-、IL-1、4、13,NCFLCFECF,TNF-、IL-16IL-8、生長因子,阻斷趨化因子、阻斷刺激,降低黏附、穩(wěn)定溶酶體膜、阻斷釋放,阻斷合成抑制釋放降低活性,抑制擴(kuò)張、降低通透性、抑制成纖維細(xì)胞、減少膠原成分,GCs的藥理作用（續(xù)-1）,2.免疫抑制作用抑制吞噬細(xì)胞的吞噬活動，降低巨噬細(xì)胞對抗原或異物的處理能力抑制T淋巴細(xì)胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（MIF、MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的釋放抑制各種介質(zhì)（LTS、PGS）、溶酶體酶及纖維蛋白溶酶原激活物的釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)，減輕免疫-變態(tài)反應(yīng)所致的損傷可抑制抗體（主要為IgG）的合成或促進(jìn)抗體的溶解可抑制補(bǔ)體生成，降低其粘附性，從而抑制抗體和補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫反應(yīng),3.抗毒素和抗休克作用高濃度時有顯著的抗毒素作用，可保護(hù)機(jī)體受細(xì)菌內(nèi)毒素的攻擊，但它不能中和內(nèi)毒素，對外毒素?zé)o保護(hù)作用能穩(wěn)定溶酶體膜、抑制釋放多種溶酶體水解酶，后者特別是組織溶酶對心肌抑制因子（MDF）的形成有關(guān)，可防止由MDF所引起的心肌收縮減弱，防止心輸出量減少和內(nèi)臟血循環(huán)障礙減少內(nèi)源性致熱原的釋放，降低下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原的敏感性有人認(rèn)為它對痙攣的血管有解痙作用，改善微循環(huán)，且對心臟有直接增加收縮力的作用4.對某些細(xì)胞的凋亡作用,GCs的藥理作用（續(xù)-2）,1.嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥在使用皮質(zhì)激素前首先必須衡量激素治療的利弊，包括治前病情的嚴(yán)重性，疾病進(jìn)展的速度，功能受損的程度，其它療法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、時間和副作用的危害性等一般來說，皮質(zhì)激素的應(yīng)用僅限于對常規(guī)療法無效的迅速進(jìn)展或嚴(yán)重致殘的疾病2.避免產(chǎn)生副作用皮質(zhì)激素的副作用與劑量和療程密切相關(guān)成人強(qiáng)的松每日7.5mmg很少引起副作用，如15mmg其發(fā)生率則增多一般用藥2周產(chǎn)生副作用的機(jī)會則很少，除非患者具有使用激素的危險因子，如精神病、潰瘍病、高血壓、結(jié)核病等,四、GCs應(yīng)用的一般原則,-7-,常用GCs藥理學(xué)和藥動學(xué)比較,GCs應(yīng)用的一般原則（續(xù)-1）,短效,中效,長效,外用,4.個體化用藥個體對GCs代謝率的不同，其藥效亦存在著個體差異，如甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者對皮質(zhì)激素代謝率高，半衰期短，所需的劑量亦增大；反之，肝腎功能不全者對激素代謝率低，半衰期長，所需的劑量則相對較小抵抗GCs效應(yīng)的二種機(jī)制,GCs應(yīng)用的一般原則（續(xù)-2）,GR減少或缺乏脂皮質(zhì)素自身抗體產(chǎn)生,GCs應(yīng)用的一般原則（續(xù)-3）,5.正確評價糖皮質(zhì)激素的療效GCs的抗炎、退熱、改善食欲和振奮精神等作用，往往給病人和醫(yī)生造成假象，因此不能僅依據(jù)患者的主觀感覺作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)，必須結(jié)合臨床、必要檢查給予正確評價。6.合理選藥有鈉水潴留：強(qiáng)的松龍、甲強(qiáng)龍有肝?。簭?qiáng)的松龍、氫化可的松（可的松和強(qiáng)的松在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，故嚴(yán)重肝功能不全患者只宜使用氫化可的松或潑尼松龍）合并腦水腫：DXM間日療法：強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲強(qiáng)龍,1.每日投藥法一般炎癥和變態(tài)反應(yīng)性疾病，當(dāng)病情明顯活躍時，一旦決定使用GCs，首先使用強(qiáng)的松12mg/kgd-1，分3次投藥病情一旦緩解，即應(yīng)盡快逐漸減少劑量，如每日總量30mg，即可改為每日一次頓服如病情仍屬穩(wěn)定，便可逐漸減少每日頓服的量當(dāng)劑量減至（接近）能夠維持緩解狀態(tài)的最低劑量時，可加用些輔助性藥物（非類固醇抗炎藥物用于結(jié)締組織性疾病，色甘酸鈉用于支氣管哮喘和雷公藤用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等），往往可使激素的減量更為順利地塞米松因其血漿半衰期長，即使每日投藥一次，也可對HPA產(chǎn)生抑制作用，故不宜用于每日晨間口服療法,五、GCs的給藥劑量和方法,2.隔日投藥法隔日投藥法是指每48小時給予一劑中效GCs，使既能達(dá)到抑制疾病的活動性，又能避免毒副作用的目的隔日投藥的時間為早晨，因此時內(nèi)源性皮質(zhì)激素的水平正處于高峰，并通過負(fù)反饋機(jī)制抑制ACTH分泌，故此時給予外源性激素不至于對ACTH的正常分泌產(chǎn)生明顯的影響。傍晚內(nèi)源性激素減少，同時患者血中外源性激素亦處于低值，從而保證了體內(nèi)ACTH的正常分泌和次晨內(nèi)源性皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，使患者在不服藥當(dāng)日仍保持正常的內(nèi)分泌功能隔日療法在投藥日患者所能耐受的最大劑量為120mg，在實際臨床應(yīng)用中，一般掌握在80100mg增加投藥日劑量的同時開始撤減不服藥日的劑量，最初每次減少510mg，當(dāng)減至每日20mg時應(yīng)每次減少2.5mg，直至不服藥日完全停用為止,GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-1）,3.每周五日投藥法為了避免大劑量長療程皮質(zhì)激素治療所引起的嚴(yán)重副作用，并能使病情迅速和長期得到緩解，近年來對許多變態(tài)反應(yīng)性疾病多采用每周5日投藥法強(qiáng)的松的周劑量一般為100200mg左右，日劑量2040mg，周1，2，3，5，6服藥；周4、日停藥6周為一療程，每6周調(diào)整劑量一次，直至達(dá)到控制病的最低維持劑量如病情十分活躍，或療效不滿意，可在上述方案的基礎(chǔ)上，每周1再加用地塞米松1020mg靜脈推注一次加強(qiáng)治療，可使癥狀迅速得到緩解；然后根據(jù)病情緩解的情況，逐漸減去并停用地塞米松,GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-2）,4.給藥劑量小劑量小劑量替代療法：5mg小劑量維持療法：10mg中劑量短療程或中程療法：2060mg的治療階段減量階段停藥長程療法：2060mg的治療階段減量階段維持階段停藥例強(qiáng)的松20mgtid60mgqd30mgqd60mgqod20mgqod10mgqod,GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-3）,2w,每周減5mg,12w,每周減5mg,每周減2.5mg,長期維持每周減1mg停藥,5.沖擊療法系指短時間內(nèi)靜脈注射大劑量皮質(zhì)激素進(jìn)行治療一般用甲基強(qiáng)的松龍1000mg（或氫化可的松1000mg/d）溶于5葡萄糖液250ml中靜脈滴注，連用35天，隨之改為強(qiáng)的松每日60100mg口服，然后再根據(jù)病情逐步減量（強(qiáng)的松60mg每天減少10mg停藥）用于重癥變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄟM(jìn)行性風(fēng)濕性疾病、急進(jìn)型腎小球腎炎、Goodpaster綜合征等）或器官移植急性排斥反應(yīng)的患者6.局部應(yīng)用吸入療法：多用于呼吸系統(tǒng)疾病皮膚、眼腔隙,GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-4）,六、GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治,1.醫(yī)源性類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征長期大劑量應(yīng)用皮質(zhì)激素引起代謝紊亂表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、肌無力、高血糖、糖尿、滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、瘀斑等定期檢測血和尿中糖含量，當(dāng)發(fā)現(xiàn)尿糖時應(yīng)盡可能減低皮質(zhì)激素用量，進(jìn)行低碳水化合物飲食控制，一般只須停藥或逐漸停藥，經(jīng)數(shù)月后可以恢復(fù)正常，如無效可加用胰島素予以治療2.誘發(fā)和加重感染目前多不主張在應(yīng)用皮質(zhì)激素治療過程中，并用抗生素來預(yù)防感染，而應(yīng)在使用過程中密切觀察并警惕感染的發(fā)生較難發(fā)現(xiàn)，提高警惕一旦出現(xiàn)感染，需即查清感染的性質(zhì)，選擇敏感的藥物進(jìn)行治療，達(dá)到迅速控制，并盡可撤減皮質(zhì)激素的用量,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-1）,3.消化道癥狀及潰瘍病可出現(xiàn)惡心、上腹痛、腹脹、腹瀉、便秘和便血等偶爾可誘發(fā)胃或十二指腸潰瘍，可引起消化道出血或穿孔（往往不易被發(fā)現(xiàn)）尚應(yīng)注意皮質(zhì)激素性胰腺炎的發(fā)生，如強(qiáng)的松20mg/d并超過3個月以上時，此并發(fā)癥的機(jī)會明顯增多及時給予相應(yīng)的處理，如口服胃粘膜保護(hù)劑、抗酸劑或解痙劑等4.心血管系統(tǒng)癥狀主要由水鈉潴留、水腫、高血壓、低鉀引起定期檢測血鈉、血鉀，限制鈉鹽攝入，并補(bǔ)充鉀鹽還可引起高脂血癥，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并誘發(fā)冠狀動脈疾病，出現(xiàn)心絞痛等，故應(yīng)限制高脂飲食，警惕冠心病的發(fā)生，并及時給予相應(yīng)的處理,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-2）,5.骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥因GCs能促進(jìn)骨基質(zhì)蛋白質(zhì)分解，增加鈣磷的排泄和吸收障礙，抑制成骨細(xì)胞的活動，減少蛋白質(zhì)粘多糖的合成，使骨質(zhì)形成障礙，造成骨質(zhì)疏松，極易引起病理性骨折骨質(zhì)疏松多見于絕經(jīng)婦女和老人應(yīng)給予高蛋白飲食，補(bǔ)充鈣磷，應(yīng)用同化激素如苯丙酸諾龍、康力龍或丙酸睪丸素等進(jìn)行預(yù)防因使脂質(zhì)易沉積于骨營養(yǎng)血管的管壁上，造成管腔狹窄、供血不足或發(fā)生血管內(nèi)脂肪栓塞，可導(dǎo)致股骨頭無菌性壞死，故應(yīng)警惕其初期癥狀的發(fā)生，核磁共振可早期作出診斷，并給予及時處理,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-3）,6.精神神經(jīng)癥狀可使精神狀態(tài)發(fā)生變化，如興奮、多語、激動、失眠、甚至精神失常等亦可引起癲癇發(fā)作和良性顱內(nèi)壓增高偶見硬膜外脂肪沉積引起脊柱壓迫病變故除盡量減少激素用量外，可服鎮(zhèn)靜劑，癲痛發(fā)作時宜用抗癲癇藥物，如苯妥英鈉等予以治療7.延遲傷口愈合8.抑制生長發(fā)育骨骺、軟骨的增殖受抑制成骨細(xì)胞和新骨形成受抑制,9.對胎兒的影響1%的胎兒發(fā)生腭裂畸形是弱的致畸藥10.吸入療法的副作用常見為誘發(fā)口咽和食道的霉菌感染偶可發(fā)生聲嘶使用儲霧器（spacer）囑患者每次吸入治療后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-4）,七、GCs的撤藥癥候群及防治,撤藥癥候群包括與撤減GCs有關(guān)的主觀和客觀的所有表現(xiàn)停藥反應(yīng)：長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能減退，在撤停藥過程中（特別是突然停藥）或停藥12年內(nèi)遇緊急情況出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身無力等；甚至發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全，臨床以頭暈、嘔吐、休克、低血糖性昏迷等類似腎上腺危象的表現(xiàn)，一旦發(fā)生應(yīng)即按腎上腺危象搶救，以GCs治療為主，輔以補(bǔ)液、抗休克及對癥治療反跳現(xiàn)象：指突然停藥而引起疾病復(fù)發(fā)或加重，常需加大劑量治療,戒斷綜合征：精神上或癥狀上的激素依賴性，臨床上既無原發(fā)病的復(fù)發(fā)表現(xiàn)，也無HPA軸的抑制依據(jù)有些HPA軸功能正常的患者仍具有撤藥癥候群的表現(xiàn)，系由于機(jī)體組織已習(xí)慣于高水平的皮質(zhì)激素，即使有正常水平的皮質(zhì)激素，患者仍處于相對的腎上腺皮質(zhì)功能不全的狀態(tài),GCs撤藥癥候群及防治（續(xù)-1）,防治正確判斷原發(fā)病的活動抑或HPA軸的功能抑制非常重要停藥需緩慢地減量，不可驟然停藥予適當(dāng)?shù)墓膭詈拖檻]必要情況下需補(bǔ)充生理劑量的激素或停藥后1年內(nèi)應(yīng)激情況下投予足量的GCs停用GCs后連續(xù)應(yīng)用ACTH7天,GCs撤藥癥候群及防治（續(xù)-2）,作用機(jī)制最佳治療方案劑量時間,副作用最小時限藥物選擇,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用總體基本原則,八.GCs的臨床應(yīng)用,GCs在風(fēng)濕性疾病的應(yīng)用,局部注射：1.可緩解疼痛、減輕炎癥、改善活動度及有助于臨床診斷與鑒別診斷，2.局部注射激素時加用局麻藥，多用于小關(guān)節(jié)、腱鞘和關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)的注射治療。3.常見的注射部位包括關(guān)節(jié)腔、關(guān)節(jié)周圍及軟組織。然而具體選擇哪一種目前尚無嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在美國，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射最常用醋酸甲潑尼龍，其次是己曲安奈德和曲安奈德4.關(guān)節(jié)腔注射激素的副作用有皮膚萎縮(1)、脂肪萎縮(1)、面潮紅(1一12)、肌腱斷裂(100mgd潑尼松等效劑茸5.沖擊療法：250mgd潑尼松等效劑量，通常靜脈給藥，連續(xù)1d或數(shù)天(5d)。沖擊療法是一種特殊的激素療法，突出強(qiáng)調(diào)的是其非常高的劑量，常用于風(fēng)濕病危重、危及生命時的搶救治療,GCs的其它臨床應(yīng)用,1.內(nèi)分泌疾病的替代療法（絕對適應(yīng)癥）急、慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（包括腎上腺危象）繼發(fā)于腦垂體前葉機(jī)能減退引起的腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退腎上腺次全切除術(shù)后作替代療法2.嚴(yán)重感染或炎癥中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核、猩紅熱及敗血癥等對嚴(yán)重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型腦炎等，也有緩解癥狀的作用病毒性感染一般不應(yīng)用糖皮質(zhì)激素為防止某些炎癥的后遺癥，如結(jié)核性腦（胸、腹）膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、早期應(yīng)用皮質(zhì)激素可防止后遺癥的發(fā)生,GCs的其它臨床應(yīng)用（續(xù)-1）,3.自身免疫性疾病自身免疫性疾??；如風(fēng)濕性心肌炎、重癥肌無力及自身免疫性貧血等，應(yīng)用皮質(zhì)激素能緩解癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)過敏性疾?。喝缈莶轃?、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、血清病、尊麻疹、接觸性皮炎、藥物過敏、嚴(yán)重輸血反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫等，應(yīng)用皮質(zhì)激素可緩解癥狀而達(dá)到治療效果防止器官移植的排斥反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素與其他免疫抑制藥合用,GCs的其它臨床應(yīng)用（續(xù)-2）,4.抗休克糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用于各種類型的休克，包括感染性、出血性、心源性、過敏性休克等糖皮質(zhì)激素作為抗休克的輔助藥物為了發(fā)揮其作用需早期大劑量短時間內(nèi)應(yīng)用，并充分補(bǔ)充血容量若為感染性休克，須與抗菌藥物合用5.血液病皮質(zhì)激素可用于急性白血病，