《疫應(yīng)答文理》PPT課件.ppt

第八章免疫應(yīng)答,免疫應(yīng)答(immuneresponse，Ir)是機(jī)體受抗原刺激后，免疫細(xì)胞對抗原分子的識別、活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫物質(zhì)發(fā)揮特異性免疫效應(yīng)的過程。,概述,概念,免疫應(yīng)答的類型,免疫應(yīng)答的過程,抗原呈遞與識別階段活化、增殖、分化階段效應(yīng)階段,1.特異性2.記憶性3.擴(kuò)大免疫效應(yīng)（遵循再次應(yīng)答規(guī)律）4.免疫細(xì)胞間相互作用受MHC限制,免疫應(yīng)答的特點(diǎn),T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答,*免疫應(yīng)答的基本階段識別（感應(yīng)）階段活化（增殖分化）階段效應(yīng)階段,T細(xì)胞識別抗原及活化的條件T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機(jī)制細(xì)胞免疫參與的主要免疫學(xué)效應(yīng),一、T細(xì)胞識別抗原及活化的條件,（一）T細(xì)胞對抗原的識別*MHC限制性識別T細(xì)胞在識別APC提呈的抗原時，不僅識別抗原肽,還須識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子。,TCR的MHC限制性識別示意圖,（二）Th細(xì)胞活化的信號要求,1、Th細(xì)胞活化需雙信號刺激（1）活化信號1(抗原特異性信號)*Th細(xì)胞表面TCR特異性識別抗原肽/MHC復(fù)合物產(chǎn)生的信號(由CD3分子傳導(dǎo))。（2）活化信號2(協(xié)同刺激信號)*APC表面粘附分子與T細(xì)胞表面相應(yīng)配體(如B7-CD28分子等)結(jié)合，促進(jìn)APC與T細(xì)胞直接接觸，產(chǎn)生T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號。（3）細(xì)胞因子(IL-1等)也是T細(xì)胞充分活化并增殖的重要條件。,第1信號（抗原特異性信號）：由TCR的MHC限制性識別產(chǎn)生第2信號（協(xié)同刺激信號）：由粘附分子對產(chǎn)生,第二信號由APC與T細(xì)胞間協(xié)同刺激分子對的相互作用提供,*T細(xì)胞獲得信號1，但缺乏信號2，則為無能(anergy)或發(fā)生凋亡。*通過阻斷或加強(qiáng)活化信號2,可抑制或增強(qiáng)免疫應(yīng)答。,二、T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機(jī)制,（一）CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayedtypehypersensitivity,DTH)或慢性炎癥反應(yīng)(二)CD8+CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng),T細(xì)胞活化后產(chǎn)生的免疫效應(yīng)(一)CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)DTH(二)CD8+CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)(三)CD4+Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體,（一）CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)DTH,遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayedtypehypersensitivity,DTH)：由特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答所引起、以淋巴細(xì)胞(主要是Th1細(xì)胞)和單核吞噬細(xì)胞浸潤為主的慢性滲出性炎癥。由于免疫細(xì)胞激活、增殖、分化及炎癥細(xì)胞的聚集需較長時間,炎癥反應(yīng)發(fā)生較遲,持續(xù)時間較長,故稱為DTH。,1活化Th1細(xì)胞的效應(yīng)（1）活化CD4+Th1釋放多種淋巴因子，此乃導(dǎo)致DTH性炎癥反應(yīng)的主要分子基礎(chǔ)。*IL-2：T細(xì)胞增殖，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子*IFN-：促進(jìn)表達(dá)MHC-II，活化M；*TNF、LT：促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)AM，產(chǎn)生IL-8等；（2）活化Th1表達(dá)CD40L活化M；FasL胞毒效應(yīng)；抑制T細(xì)胞過度激活,Th1細(xì)胞活化后產(chǎn)生多種淋巴因子,CD4+TDTH細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答,TD抗原,APC攝取、處理、提呈抗原,活化信號1,CD4+Th1細(xì)胞識別抗原肽-MHC-II類分子復(fù)合物,Th1細(xì)胞活化增殖,活化信號2,Th1細(xì)胞與APC接觸,細(xì)胞因子,活化巨噬細(xì)胞,靜止巨噬細(xì)胞,分泌炎性因子,遲發(fā)超敏反應(yīng)（DTH）,細(xì)胞因子,接觸性皮炎,接觸性結(jié)膜皮膚炎,(二)CD8+CTL介導(dǎo)的細(xì)胞免疫,1、CTL的產(chǎn)生(1)Tc細(xì)胞的MHC限制性識別*TCR識別靶細(xì)胞表面抗原肽/MHC-I復(fù)合物;(2)CTLp激活的雙信號*TCR識別特異性抗原產(chǎn)生活化信號1;*CTLp表面協(xié)同刺激分子(CD2、LFA-1、CD8等)與靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體(LFA-3、ICAM-1、MHC-I等)結(jié)合，提供活化信號2(3)細(xì)胞因子APCTh1細(xì)胞激活多種細(xì)胞因子（IL-2，IL-6等）,2.CTL的殺傷機(jī)制（1）活化CTL脫顆粒釋放穿孔素(perforin)靶細(xì)胞壞死釋放顆粒酶靶細(xì)胞凋亡(apoptosis)（2）Fas-FasL途徑引起靶細(xì)胞凋亡（3）其它效應(yīng)機(jī)制（IFN-，TNF/）,CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)靶細(xì)胞壞死/凋亡,CTL釋放穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道（G=T細(xì)胞顆粒，Go=高爾基體，M=線粒體，N=核）,CTL表達(dá)FasL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡,活化的CTL表達(dá)FasLAAAAAA,Fas-FasL相互作用誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡,其它效應(yīng)機(jī)制,TNF/：協(xié)同IFN-的作用；直接胞毒作用；介導(dǎo)炎癥,IFN-：誘導(dǎo)MHC-I，II類分子和TAP1/2的表達(dá)；抑制病毒復(fù)制；激活巨噬細(xì)胞,CTL殺傷靶細(xì)胞的特點(diǎn)（一）,CTL殺傷靶細(xì)胞具有抗原特異性，且受MHC-I類分子限制,CTL能夠連續(xù)殺傷表達(dá)相同抗原肽/MHC-I復(fù)合物的靶細(xì)胞,CTL殺傷靶細(xì)胞的特點(diǎn)（二）,CD8+TC細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答,T/靶接觸,TCR識別靶細(xì)胞表面抗原肽-MHC-I類分子復(fù)合物,粘附分子作用,TD抗原,APC處理提呈細(xì)胞,CD4+Th細(xì)胞活化,分泌細(xì)胞因子,靜止的Tc細(xì)胞轉(zhuǎn)化為活化Tc細(xì)胞,脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶,Fas、FasL,靶細(xì)胞死亡,活化信號,活化信號,2,1,三、細(xì)胞免疫參與的主要免疫學(xué)效應(yīng),(一)殺傷胞內(nèi)寄生微生物抗感染免疫;(二)殺傷瘤細(xì)胞抗瘤免疫效應(yīng);(三)殺傷移植物細(xì)胞移植排斥反應(yīng);(四)殺傷自身組織細(xì)胞自身免疫病。,B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答,TD抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答,（一）B細(xì)胞對TD抗原的識別(單識別),*抗原的來源：加工處理的方式*抗原呈遞細(xì)胞：M,DC*呈遞物：抗原肽-MHC-復(fù)合物*呈遞對象：CD4+T細(xì)胞*BCR直接識別抗原的B細(xì)胞決定基，由Ig和Ig傳遞特異性識別信號(活化信號1),外源性抗原的攝取,（二）Th細(xì)胞對B細(xì)胞應(yīng)答的輔助作用T、B細(xì)胞分別識別TD-Ag的T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位，使T細(xì)胞對抗原特異性B細(xì)胞予以輔助活化Th2與B細(xì)胞間協(xié)同刺激分子作用(如CD40L/CD40)提供B細(xì)胞活化信號2*活化Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-6等)參與B細(xì)胞的分化和激活,CD4+T識別抗原肽-MHC-復(fù)合物,Th細(xì)胞對B細(xì)胞輔助作用的發(fā)生機(jī)制,TD-Ag被APC捕獲（抗原被加工處理，部分抗原保留在APC表面）遷至T細(xì)胞區(qū)特異性B細(xì)胞BCR識別特異性T細(xì)胞TCR識別抗原構(gòu)象決定基APC表面的肽/MHC-IIT細(xì)胞與B細(xì)胞直接接觸并輔助B細(xì)胞激活,B細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)1、中和作用2、激活補(bǔ)體3、調(diào)理、粘附作用4、ADCC效應(yīng)5、穿過胎盤和粘膜,TD抗原,APC攝取、處理、提呈抗原,BCR識別抗原B細(xì)胞表位,B/Th間協(xié)同刺激分子作用,Th細(xì)胞活化,分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6,B細(xì)胞活化、增殖、分化,記憶Bcell,活化信號1,活化信號2,B細(xì)胞對TD抗原的初次應(yīng)答,初次應(yīng)答的基本過程,B細(xì)胞對TD抗原的再次應(yīng)答,Th細(xì)胞與記憶性B細(xì)胞的相互作用,B細(xì)胞對TD抗原的再次應(yīng)答,TD抗原,記憶Bcell,Bcell充當(dāng)APC,TCR-抗原肽：MHC-II,B7/CD28,細(xì)胞因子,活化信號1,活化信號2,活化信號1,活化信號2,Th2細(xì)胞活化,CD40L/CD40,BCR-抗原肽復(fù)合物,細(xì)胞因子,記憶Bcell,記憶B細(xì)胞活化、增殖、分化,抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律（針對TD抗原）,個體發(fā)育中免疫球蛋白的產(chǎn)生規(guī)律胚胎晚期：IgM出生3個月：IgG出生4-6個月：IgA初次應(yīng)答和再次應(yīng)答的規(guī)律,潛伏期,對數(shù)生長期,平臺期,下降期,初次免疫應(yīng)答和再次免疫應(yīng)答,(一)初次免疫應(yīng)答*特定抗原首次刺激機(jī)體,須經(jīng)一定的潛伏期才能在血液中出現(xiàn)抗體,且產(chǎn)量低,維持時間短,很快下降，產(chǎn)生抗體以IgM類為主，親和力低，特異性低。(二)再次免疫應(yīng)答(回憶應(yīng)答)*初次應(yīng)答后，再次給予相同抗原刺激,則抗體出現(xiàn)的潛伏期明顯縮短,抗體產(chǎn)量高,維持時間長，產(chǎn)生抗體以IgG類為主，親和力高，特異性高。,非B細(xì)胞,B細(xì)胞,高,低,初次應(yīng)答和再次應(yīng)答的異同,二、B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答,無須Th輔助，無再次應(yīng)答，發(fā)生時間早1TI-1抗原激活B細(xì)胞（1）高濃度TI-1多克隆激活B細(xì)胞（2）低濃度TI-1特異性激活B細(xì)胞*TI-Ag部分決定基直接與BCR結(jié)合；*TI-Ag絲裂原結(jié)構(gòu)與相應(yīng)受體結(jié)合；2TI-2抗原直接激活B細(xì)胞*其重復(fù)決定基與多個BCR結(jié)合BCR交聯(lián),胸腺非依賴性抗原激活B細(xì)胞的機(jī)制,（A）：TI-1抗原,（B）：TI-2抗原,TD抗原和TI抗原的異同,TD抗原,TI-2抗原,誘導(dǎo)嬰幼兒免疫耐受刺激無胸腺小鼠產(chǎn)生抗體無T細(xì)胞的免疫應(yīng)答激活T細(xì)胞多克隆B細(xì)胞激活對重復(fù)序列的需要抗原舉例,+-,TI-1抗原,-+,-+,+-,-+-,-+,白喉毒素、病毒血凝素、PPD等,細(xì)菌多糖、多聚蛋白、百日咳桿菌、LPS等,肺炎球菌脂多糖、沙門氏多聚鞭毛聚糖等,Immunetolerance,免疫耐受,在一定條件下，機(jī)體的免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所產(chǎn)生的對該抗原特異性的低應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。,1、概念,與免疫應(yīng)答的相同點(diǎn)：需抗原刺激，有潛伏期、抗原特異性、免疫記憶；與免疫抑制不同點(diǎn)：無抗原特異性，對各種抗原均無應(yīng)答或低應(yīng)答。,天然免疫耐受人工誘導(dǎo)的免疫耐受,2、免疫耐受的類型,胚胎期及新生期免疫耐受現(xiàn)象,Owen于1945年發(fā)現(xiàn)異卵雙胎小牛胎盤血管互相融合，出生后體內(nèi)均存在兩種不同血型的紅細(xì)胞，即形成血型嵌合體（chimeras），并互不排斥。,天然BSA,耐受,可溶性BSA,Dresser證明成年鼠也可誘導(dǎo)免疫耐受,胚胎鼠,成年鼠,耐受,3、誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受的條件,1抗原因素2機(jī)體的因素,抗原的因素,1)抗原的性質(zhì)與類型：小分子、可溶性和單體物質(zhì)；與機(jī)體的遺傳背景相近的抗原；2)抗原劑量：低帶耐受、高帶耐受；抗原免疫途徑：門靜脈口服腹腔注射皮下注射3)抗原注射途徑，持續(xù)時間,天然BSA,Ab,離心,單體BSA,Ab,抗原類型：單體蛋白易誘導(dǎo)耐受,低帶與高帶耐受的主要特征,1）機(jī)體免疫系統(tǒng)的成熟度（年齡）胚胎期新生期成年期2）動物品種、品系（遺傳）大鼠、小鼠兔、有蹄類、靈長類3）機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)免疫抑制狀態(tài)有利于誘導(dǎo)耐受,2機(jī)體因素,T、B細(xì)胞的陰性選擇使正常機(jī)體得以建立針對自身抗原的中樞免疫耐受。若陰性選擇發(fā)生障礙，可致自身免疫病。,三意義,Immuneregulation,免疫調(diào)節(jié),概念：指免疫應(yīng)答過程中,免疫細(xì)胞之間、免疫細(xì)胞與免疫分子之間以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等相互作用，共同調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的全過程，使免疫應(yīng)答維持合適的強(qiáng)度，以保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。,主要內(nèi)容,基因水平上的調(diào)節(jié)細(xì)胞水平上的免疫調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié)分子水平上的調(diào)節(jié)抗體的反饋調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié),基因水平上的調(diào)節(jié),編碼識別抗原分子的基因決定免疫應(yīng)答特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)編碼控制免疫應(yīng)答分子的基因MHC,細(xì)胞水平上的調(diào)節(jié),1、T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用*調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（TH細(xì)胞與TS細(xì)胞）應(yīng)答？耐受？*T細(xì)胞亞群（TH1與TH2）體液免疫應(yīng)答？細(xì)胞免疫應(yīng)答？,2、抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),*獨(dú)特型（idiotype,Id）每一特定BCR、TCR或Ig分子V區(qū)所含與（自體、異體或異種個體）其他抗體不同的決定基，并可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗獨(dú)特型抗體（anti-idiotypeAb）。,*免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說,分子水平上的免疫調(diào)節(jié),1、抗體的調(diào)節(jié)作用（負(fù)反饋）（1）高濃度抗體競爭性結(jié)合抗原,2、低濃度抗體受體交聯(lián),2、細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用,決定免疫應(yīng)答是否產(chǎn)生*正調(diào)節(jié)（IL-1）*負(fù)調(diào)節(jié)（TGF-）決定免疫應(yīng)答的類型*IL-4、5、6、10體液免疫應(yīng)答*IL-12、IFN-細(xì)胞免疫應(yīng)答,*細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞之間通過合成分泌的細(xì)胞因子相互調(diào)節(jié)、受體表達(dá)的相