第28章神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病及檢驗(yàn)(免疫學(xué)).ppt

神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病與免疫學(xué)檢驗(yàn),神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò),肽類(lèi)激素肽類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)細(xì)胞因子,受體,內(nèi)分泌系統(tǒng),免疫系統(tǒng),神經(jīng)系統(tǒng),一、重癥肌無(wú)力myastheniagravis,MG,Synapticcleft,Achreceptors,Synapticvesicle,神經(jīng)-肌接頭,MG概念胸腺發(fā)育異?；蛭粗?；產(chǎn)生乙酰膽堿受體抗體，突觸后膜終板膽堿受體遭到破壞，數(shù)量減少；導(dǎo)致肌細(xì)胞動(dòng)作電位產(chǎn)生障礙。主要臨床表現(xiàn)晨輕幕重的眼瞼下垂、疲勞、虛弱、四肢無(wú)力呼吸困難,Synapticcleft,Achreceptors,ACh,Ca2+channel,Synapticvesicle,Ca2+,MG(antibody),Lambert-Eatonsyndrome(antibody),Aminoglycosideantibiotics,Botulinumtoxin,MGAchR抗體阻斷神經(jīng)-肌接頭信號(hào)的機(jī)制,MG病因,藥物青霉胺,MG,發(fā)病機(jī)制之一體液免疫應(yīng)答,注意：AchRAb的陽(yáng)性率與肌無(wú)力嚴(yán)重程度無(wú)明顯關(guān)系；抗AchR抗體的量在MG患者中變化很大，與疾病的嚴(yán)重程度無(wú)明確相關(guān)性；同一患者血清中抗體與疾病的臨床表現(xiàn)相關(guān)，Ab水平降低50%時(shí)，臨床表現(xiàn)有顯著改善。,部分MG患者無(wú)AchRAb，提示AchR特異性的CTL介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答的存在；,AchRAb的產(chǎn)生必須有AchR特異性CD4+T細(xì)胞參與;,T細(xì)胞受體-AchR-MHC-II類(lèi)分子構(gòu)成了免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)。,1,2,3,發(fā)病機(jī)制之二細(xì)胞免疫應(yīng)答,免疫學(xué)檢查,AchR抗體-臨床診斷MG的重要證據(jù)之一。1、免疫沉淀法,125I-BuTx標(biāo)記AchR,計(jì)數(shù)儀讀數(shù),標(biāo)記肌細(xì)胞抽提物,nmol為單位，減去cut-off值后，大于0.5nmol/L，即被認(rèn)為陽(yáng)性，,洗滌,捕獲并沉淀AchRAb,加入至待檢血清,室溫下溫育2h或4下過(guò)夜,2、ELISA法-BuTx捕獲AchR，然后檢測(cè)待測(cè)血清中的AchR抗體。,AchR抗體弱陽(yáng)性,多發(fā)性肌炎,遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙,原發(fā)性膽汁性肝硬化,無(wú)MG表現(xiàn)的胸腺瘤患者,青霉胺治療RA,通常與最終發(fā)展成MG有關(guān),MultipleSclerosis（MS）,多發(fā)性硬化癥,二、多發(fā)性硬化MultipleSclerosis（MS）,定義：是一種病因未明的，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性、多灶性、脫髓鞘性病變?yōu)樘卣鞯募膊?。病變部位：脊髓的白質(zhì)傳導(dǎo)束、視神經(jīng)、腦室周?chē)踪|(zhì)、腦干和小腦的病變。發(fā)病情況：1550歲，女性易患，多數(shù)呈慢性進(jìn)行性加重的趨勢(shì)。,一、髓鞘的結(jié)構(gòu),組成：由少突膠質(zhì)細(xì)胞形成，主要蛋白質(zhì)為髓鞘堿性蛋白(myelinbasicprotein，MBP)和髓鞘蛋白脂蛋白。功能：輔助神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)；絕緣、保護(hù)作用。,MS的病因,病毒感染,遺傳因素,環(huán)境因素,一種在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，外因作用的結(jié)果,MS,MS為自身免疫疾病的依據(jù),淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn),病灶區(qū)細(xì)胞表達(dá)MHC-II類(lèi)抗原,病灶區(qū)免疫活性細(xì)胞分泌CK,免疫調(diào)節(jié)藥物可改變疾病活動(dòng)度,MS動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭С肿陨砻庖邔W(xué)說(shuō),自身免疫疾病,CSF中IgG含量增加，呈寡克隆帶,實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(experimentallergicencephalomyelitis，EAE),三、發(fā)病機(jī)制,MS的確切抗原及免疫活化機(jī)制仍不清楚(一)感染因素導(dǎo)致MS的機(jī)制1、分子模擬病毒與髓鞘抗原存在共同的抗原表位；被穿過(guò)血腦屏障CTL誤攻擊*人類(lèi)皰疹病毒-6和EB病毒2、旁路激活一種是通過(guò)炎癥細(xì)胞因子、超抗原和分子識(shí)別模式等非TCR依賴(lài)旁路激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞；另一種是在病毒感染后，導(dǎo)致宿主細(xì)胞被破壞，使自身抗原被釋放出來(lái)，被特異性T細(xì)胞識(shí)別，導(dǎo)致反應(yīng)性T細(xì)胞被活化。,（二）MS免疫應(yīng)答反應(yīng)1、CD4+T細(xì)胞急性期CD4+T細(xì)胞增多IFN-Y分泌增加病情加重。表達(dá)HLA-DR或DQ分子的人源化小鼠易被誘導(dǎo)成EAE;修飾的MBL肽類(lèi)配基誘導(dǎo)交叉反應(yīng)性CD4+Th1細(xì)胞活化，可致MS病情加重。2、CD8+細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元不能表達(dá)MHC-II類(lèi)分子，因此只能被CD8+T細(xì)胞識(shí)別。在MS患者腦組織中，CD8+記憶性T細(xì)胞寡克隆帶顯著擴(kuò)增，并在CSF和血液中持續(xù)存在相同的CD8+細(xì)胞克隆。在MS患者腦組織中CD8+細(xì)胞比CD4+細(xì)胞更普遍存在。MHC-I類(lèi)分子能誘導(dǎo)表達(dá)在神經(jīng)元上，病毒特異性CD8+T細(xì)胞可以通過(guò)Fas/FasL相互作用直接裂解神經(jīng)元。已經(jīng)確定多個(gè)針對(duì)MBP、蛋白脂蛋白和髓磷脂相關(guān)糖蛋白的MHC-I類(lèi)分子限制性髓磷脂表位，并且在MS患者體內(nèi)的CTL對(duì)MBP應(yīng)答是增強(qiáng)的。髓磷脂特異性CD8+T細(xì)胞分泌趨化因子（IL-6、IP10）吸引髓磷脂特異性CD4+T細(xì)胞到達(dá)病變部位。,3、B細(xì)胞和抗體1）CSF中Ig增高是MS的最重要和最早期的證據(jù)。CSF中Ig增高，存在IgG寡克隆帶；血清中不高。與MS病情惡化程度相關(guān)。2）B細(xì)胞的作用：自身反應(yīng)性T細(xì)胞的APC細(xì)胞并提供協(xié)同刺激分子；募集自身反應(yīng)性T細(xì)胞到達(dá)CNS;MBP抗體的產(chǎn)生和硬化斑塊內(nèi)髓磷脂被破壞是B細(xì)胞參與MS病理過(guò)程的最重要體現(xiàn)。,二、免疫學(xué)檢查,腦脊液細(xì)胞數(shù),腦脊液蛋白,腦脊液髓磷脂堿性蛋白,（一）腦脊液細(xì)胞數(shù)CSF壓力一般正常；細(xì)胞數(shù)變化不明顯，急性期可見(jiàn)細(xì)胞數(shù)增高，主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的增多，以淋巴細(xì)胞為主。（二）腦脊液蛋白的檢測(cè)1、40%蛋白輕度增高，少有100mg/dl。7080%IgG增高，8090%可見(jiàn)IgG寡克隆帶；2、二者不具有特異性神經(jīng)梅毒、腦炎、RA和急性硬化性全腦炎及寄生蟲(chóng)病,（三）腦脊液髓磷脂堿性蛋白的檢測(cè)1、脫髓鞘的程度與MBP的濃度相關(guān)；2、急性發(fā)作期內(nèi)MBP可一過(guò)性增高，2W后可恢復(fù)正常。3、并非特異性指標(biāo)，腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、腦梗死、腦炎和代謝性腦病均可見(jiàn)升高。,MRI,MRIismoresensitiveshowingwhitematterdisease.,OnT-2weightedimages,patchyareaofabnormalwhitematterarefoundmostcommonlyincerebralhemisphereinparaventicularareas;oftenlesionscanbepresentinthecerebellum,brainstem,cervicalandorthoracicspinalcord,Areaofdemyelinationincerebralhemisphere,DemyelinationintheCervicalSpinalCord,MRIfindingarenotnecessarilydiagn