抗病毒藥作用機(jī)制及應(yīng)用范圍

抗病毒藥作用機(jī)制及應(yīng)用范圍 當(dāng)前全世界累計(jì)病例數(shù)超過例，我國病例數(shù)超過例。各地醫(yī)療機(jī)構(gòu)的治療方案中都考慮到了抗病毒療法。國內(nèi)外的研究已表明，的病原體主要是一種新型冠狀病毒，而冠狀病毒是病毒。但是我們注意到有的醫(yī)院在治療方案中，列入了像更昔洛韋和膦甲酸鈉這樣只對病毒有效的藥物。這樣不但會(huì)影響療效，還可能出現(xiàn)不應(yīng)有的毒性或副作用，而且也會(huì)造成藥品資源的浪費(fèi)。本文旨在簡要介紹部分抗病毒藥的作用機(jī)制及應(yīng)用范圍，供選擇抗病毒治療藥物時(shí)參考。1、核苷類似物抗病毒藥 利巴韋林 利巴韋林（病毒唑）是一種合成的核苷類似物，它可抑制多種和病毒。其作用機(jī)制尚未完全確定，并且對不同的病毒作用機(jī)制相異。利巴韋林單磷酸酯能阻斷肌苷單磷酸酯向黃嘌呤核苷單磷酸酯的轉(zhuǎn)化，并干擾鳥嘌呤核苷酸以及和的合成。利巴韋林單磷酸酯在某些病毒，也抑制病毒特異性信息的加帽（）過程。 此藥在兒科主要用于治療住院嬰幼兒呼吸道合胞病毒（）肺炎和毛細(xì)支氣管炎，用霧化吸入法給藥。利巴韋林還被用于治療青少年的副流感病毒和甲型及乙型流感病毒感染?？诜晚f林治療流感無效。但靜脈或口服利巴韋林減低了拉沙熱病人的病死率，特別是在發(fā)病天以內(nèi)用藥時(shí)。另外，用靜脈內(nèi)利巴韋林治療漢坦病毒引起的出血熱腎病綜合征和阿根廷出血熱，有臨床益處。而且已有人建議用口服利巴韋林方法預(yù)防剛果克里米亞出血熱。用干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙型肝炎病人，療效顯著優(yōu)于單獨(dú)用其中的任何一種藥的療效。上述這些病毒都是病毒。香港和加拿大的研究者已將利巴韋林用于治療病人，并取得一定療效，但加拿大研究者報(bào)告在一定比例病人引起溶血。用大劑量口服利巴韋林治療時(shí)，可出現(xiàn)對造血系統(tǒng)的毒性，包括溶血性貧血。利巴韋林有致突變性、致畸性和對胚胎的毒性，所以此藥對妊娠婦女禁用；在用此藥的病區(qū)，如醫(yī)務(wù)人員中有妊娠者，有對胚胎發(fā)生毒性的危險(xiǎn)。阿糖腺苷 主要被用于治療皰疹病毒屬的病毒和乙肝病毒等病毒的感染；它通過抑制病毒聚合酶發(fā)揮抗病毒作用。其三磷酸酯水溶性差，需在大量液體中靜滴，其單磷酸酯水溶性強(qiáng)，可作肌注。但其療效有限、毒性作用相對大。 阿昔洛韋和伐昔洛韋 阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷）對若干皰疹病毒（均為病毒），包括單純皰疹病毒和型（和）、水痘帶狀皰疹病毒（）和病毒的復(fù)制有強(qiáng)烈的選擇性抑制作用，但對人類巨細(xì)胞病毒感染的療效相對差。伐昔洛韋（）是阿昔洛韋的左旋纈氨酸酯，在口服后幾乎完全轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑽袈屙f。阿昔洛韋的高度選擇性與其作用機(jī)制相關(guān)，它首先被磷酸化為阿昔洛韋單磷酸酯。這種磷酸化在受感染的細(xì)胞中，通過病毒基因編碼的胸腺嘧啶核苷激酶的作用而高效率地進(jìn)行。而在未受感染的細(xì)胞中阿昔洛韋幾乎不發(fā)生磷酸化。因此，該藥被集中在受感染細(xì)胞內(nèi)。阿昔洛韋單磷酸酯其后受細(xì)胞內(nèi)激酶的作用而變?yōu)槿姿狨?，它對病毒聚合酶有很?qiáng)的抑制作用，但對宿主細(xì)胞的聚合酶的作用相對小。阿昔洛韋三磷酸酯也可結(jié)合到病毒中，使病毒鏈過早終止。更昔洛韋 更昔洛韋（）是阿昔洛韋的類似物，對和感染有效，但對感染顯著地比阿昔洛韋更有效。更昔洛韋進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)磷酸化，成為其單磷酸酯、二磷酸酯，最終成為三磷酸酯才能發(fā)揮抗病毒作用。更昔洛韋三磷酸酯通過以下兩種機(jī)制抑制 的合成：）競爭性抑制病毒聚合酶；）結(jié)合到 中，最終使其延伸終止。該藥被廣泛用于其他相關(guān)的綜合征，包括肺炎、食管胃腸感染、肝炎和“消耗性”疾病。但尚未見用于病毒感染治療的報(bào)告。 泛昔洛韋和 泛昔洛韋口服吸收良好，生物利用度為，通過去乙酰和氧化作用，被迅速轉(zhuǎn)化為。此藥的抗病毒譜和作用機(jī)制與阿昔洛韋的相似。被病毒編碼的胸腺嘧啶核苷激酶及其后被細(xì)胞的一種激酶磷酸化為其三磷酸酯，后者能抑制和、以及乙肝病毒（）的聚合酶。 泛昔洛韋在美國獲準(zhǔn)用于免疫健全成人的帶狀皰疹和復(fù)發(fā)性生殖器皰疹。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，泛昔洛韋治療帶狀皰疹，在皮膚損害的消退、排病毒時(shí)間以及縮短帶狀皰疹后神經(jīng)痛時(shí)間等方面，均優(yōu)于安慰劑。曲氟尿苷 曲氟尿苷（三氟甲基脫氧尿嘧啶核苷）是一種嘧啶核苷類核苷，對和以及有效。曲氟尿苷單磷酸酯不可逆地抑制胸苷酸合成酶，而曲氟尿苷三磷酸酯抑制病毒的和在較小程度上抑制細(xì)胞的聚合酶。由于有全身性毒性，此藥限于局部使用，如用于引起的角膜炎。對此適應(yīng)證，其作用優(yōu)于碘苷。 索立夫定（） 此藥對有強(qiáng)的抑制作用，對和有效，但對或無效。索立夫定的三磷酸酯抑制合成，并且集中于受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)。 是一種胞嘧啶核苷的膦?；酌蜒苌?，它對有高度的活性，包括對某些對更昔洛韋或膦甲酸耐藥的病毒株。此藥須經(jīng)靜脈給藥，主要經(jīng)腎排泄，血清半衰期為小時(shí)。此藥與丙磺舒同用時(shí)其半衰期被顯著延長，并且減輕其主要毒性：腎毒性。 拉米夫定（）通過結(jié)合到病毒鏈中來抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶。主要用于艾滋病和乙型肝炎的治療。艾滋病病毒，即人類免疫缺陷病毒是病毒，但該病毒在復(fù)制過程中有經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄形成的過程。乙型肝炎病毒也有逆轉(zhuǎn)錄過程。尚未見到將拉米夫定用于以外的病毒的報(bào)告。、非核苷類似物抗病毒藥 膦甲酸（ ）和膦甲酸鈉（ ）是一種含磷酸的化合物，它強(qiáng)有力地抑制皰疹病毒，包括。該藥在對細(xì)胞聚合酶幾乎沒有作用的濃度下，在焦磷酸結(jié)合位點(diǎn)抑制病毒聚合酶。膦甲酸發(fā)揮其抗病毒活性時(shí)，不需要磷酸化，因此對由于胸腺嘧啶核苷激酶缺乏而對阿昔洛韋耐藥的和分離株以及對大多數(shù)對更昔洛韋耐藥的株都有活性。膦甲酸也抑制的逆轉(zhuǎn)錄酶，并且在體內(nèi)對治療有效。 膦甲酸被批準(zhǔn)用于艾滋病病人的視網(wǎng)膜炎。該藥對也有效。雖然用膦甲酸治療感染期間可出現(xiàn)耐藥的病毒株，但它對耐阿昔洛韋的和以及耐更昔洛韋的都有一定療效。 膦甲酸的主要毒性為腎損害。因此在治療期間，特別是在初始治療時(shí)，要密切監(jiān)測腎功能。因?yàn)殪⒓姿崤c兩價(jià)金屬離子結(jié)合，可能引起低鈣血癥、低鎂血癥、低鉀血癥、和低或高磷酸血癥。補(bǔ)充鹽水和緩慢輸入看來可以保護(hù)病人、避免出現(xiàn)腎毒性和電解質(zhì)紊亂。膦甲酸一般對骨髓地抑制作用，因此可以同有骨髓抑制作用的藥物如齊多夫定合用。 膦甲酸尚可用于人類皰疹病毒型感染的治療。國內(nèi)研究初步表明膦甲酸對慢性乙型肝炎也有一定療效。 抗流感病毒藥扎那米韋 和奧司他韋 都于年被美國批準(zhǔn)用于治療（而不是預(yù)防）無并發(fā)癥的甲型和乙型流感。這兩種藥都是流感病毒神經(jīng)氨酸酶的抑制劑。前者是吸入用的干粉制劑，其減輕癥狀的作用是適中的；后者是口服制劑，有強(qiáng)有力的神經(jīng)氨酸酶抑制作用。從理論上講，這些藥對無神經(jīng)氨酸酶的病毒如冠狀病毒，無論在預(yù)防還是治療方面都是無效的。干擾素 干擾素是具有廣譜抗病毒活性以及免疫調(diào)節(jié)和抗增殖作用的的一類細(xì)胞因子。對人類白細(xì)胞干擾素進(jìn)行的早期研究證實(shí)了干擾素在預(yù)防人類實(shí)驗(yàn)性誘發(fā)的鼻病毒感染預(yù)防中以及在免疫受抑制的病人中的水痘帶狀皰疹病毒感染的治療中有效。應(yīng)用重組技術(shù)已經(jīng)可以生產(chǎn)高度純化的和大量的干擾素。臨床試驗(yàn)證實(shí)，鼻內(nèi)應(yīng)用干擾素治療鼻病毒感染有效，雖然造成了對鼻黏膜的刺激。研究也證實(shí)，將干擾素用于受損部位或全身用藥，對生殖器疣有有益作用。全身用藥的療效主要包括損害范圍的縮??；這種療法可能對多發(fā)疣即不易通過向受累部位注射藥物來治療的情況可能有用。然而，在損害部用藥或在全身用藥停止后，病損常復(fù)發(fā)。干擾素對部分病毒和病毒感染都有一定療效。 干擾素治療時(shí)常出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、乏力、神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為嗜睡和精神錯(cuò)亂以及白細(xì)胞減少。接受每日 劑量的病人中，有大約的病人因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而需要減量，不足的病人需要停用干擾素。 近幾年出現(xiàn)了干擾素的一些新劑型，如復(fù)合干擾素（ ）和聚乙二醇（）結(jié)合干擾素（ ）。有臨床研究表明，這些制劑對乙型肝炎和丙型肝炎的療效均較普通干擾素的療效好。 在美國，干擾素被批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝病毒感染（）、慢性丙型肝炎（）、尖銳濕疣（、）、毛細(xì)胞性白血?。?、）和卡波濟(jì)肉瘤（、）。干擾素(）獲準(zhǔn)用于慢性肉芽腫性疾病的治療。 嗎啉胍（） 對多種病毒包括流感病毒、流行性腮