DNA損傷修復(fù)機(jī)制ppt課件

13.5DNA損傷修復(fù)機(jī)制,DNA損傷與DNA突變DNA在復(fù)制時(shí)產(chǎn)生錯(cuò)配，病毒基因整合，某些物化因子如紫外光、電離輻射和化學(xué)誘變等，都可能使DNA的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變。從而引起生物突變，甚至導(dǎo)致死亡。主要形式有：自發(fā)性損傷物理因素引起的損傷化學(xué)因素引起的損傷,1,DNA存儲著生物體賴以生存和繁衍的遺傳信息，因此維護(hù)DNA分子的完整性對細(xì)胞至關(guān)重要。但是，DNA復(fù)制的真實(shí)性受到很多潛在危險(xiǎn)，或是來自DNA復(fù)制自身的錯(cuò)誤，或是由于環(huán)境影響。在長期進(jìn)化過程中，活細(xì)胞形成了各種酶促系統(tǒng)來修復(fù)或糾正偶然發(fā)生的DNA復(fù)制錯(cuò)誤或損傷。修復(fù)系統(tǒng)可以說是DNA的一種安全保障系統(tǒng)。,2,DNA修復(fù)機(jī)制,光復(fù)活修復(fù)機(jī)制切除修復(fù)錯(cuò)配修復(fù)復(fù)制后的修復(fù)重組修復(fù)SOS修復(fù),3,1.光復(fù)活修復(fù)機(jī)制,紫外線可造成彼此相鄰的嘧啶堿基形成二聚體（嘧啶二聚體會(huì)減弱了雙鏈之間氫鍵作用，引起了DNA變形。如果生物體內(nèi)修復(fù)系統(tǒng)失靈，則細(xì)胞走向死亡），該二聚體可被一種光裂解酶打開，恢復(fù)到正常堿基狀態(tài)。,4,5,2.切除修復(fù),（1）切除修復(fù)切除修復(fù)是在DNA內(nèi)切酶，DNA外切酶，DNA連接酶等共同作用下，將DNA分子受損傷部分切除，并以完整的一條鏈為模板，合成切除的部分使DNA恢復(fù)到正常結(jié)構(gòu)的過程。,6,大腸桿菌的切除修復(fù),UvaA識別損傷部位，與UvaB結(jié)合UvaA釋放，UvaC結(jié)合UvaC在損失部位的兩側(cè)切割DNAUvaD解開DNA雙鏈，使損傷部位DNA單鏈脫離,7,著色性干皮?。▁erodermapigmentosis，XP）,臨床表現(xiàn)：嚴(yán)重光敏感，視力缺陷，神經(jīng)錯(cuò)亂。是一種切除修復(fù)有缺陷的遺傳性疾病。在研究其發(fā)病機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)一些相關(guān)的基因，稱為XPA、XPB、XPC等。這些基因的表達(dá)產(chǎn)物與Uvr類蛋白有同源序列，也是起辯認(rèn)和切除損傷DNA作用的。XP病人是由于XP基因有缺陷，不能修復(fù)紫外線照引起的DNA損傷，因此易發(fā)生皮膚癌。,8,（2）DNA糖苷酶修復(fù)及AP核酸酶修復(fù)途徑,自然狀態(tài)下，DNA雙鏈上的堿基特別是鳥嘌呤可發(fā)生自然脫落（3720h一個(gè)哺乳動(dòng)物細(xì)胞可自發(fā)脫鳥嘌呤10000個(gè)）若經(jīng)誘變損傷更多。經(jīng)糖苷酶作用產(chǎn)生大量AP位點(diǎn)（即無嘌呤或無嘧啶位點(diǎn)），AP核酸內(nèi)切酶可識別細(xì)胞內(nèi)AP位點(diǎn)，切開AP位點(diǎn)附近DNA鏈，然后在DNA外切酶、DNA聚合酶和DNA連接酶作用下完成修復(fù)。,9,大腸桿菌AP位點(diǎn)的修復(fù),AP核酸內(nèi)切酶切開DNA鏈,10,DNA外切酶切除損傷部位的DNA單鏈DNA聚合酶合成新的DNA片段DNA連接酶補(bǔ)平缺口,11,3.錯(cuò)配修復(fù),錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)（DNAmismatchrepairsystem,MMR）在DNA重組過程中對于雜種DNA錯(cuò)配堿基的修復(fù)和由此產(chǎn)生的基因轉(zhuǎn)換發(fā)揮一定作用。參與錯(cuò)配修復(fù)的蛋白主要有兩種功能：區(qū)分兩條鏈和進(jìn)行修復(fù)過程。發(fā)生錯(cuò)配后，若新合成的鏈被修復(fù)，基因編碼信息可得到恢復(fù)，若模板鏈被修復(fù)，突變則被固定。Dam甲基化酶可使DNA的GATC序列中A的6號位上N甲基化。復(fù)制后DNA在半分鐘內(nèi)位半甲基化的GATC序列，一旦發(fā)現(xiàn)錯(cuò)配基因，立即切除，再以甲基化的連為模板復(fù)制。,12,遺傳性非息肉結(jié)腸直腸癌（hereditarynonpolyposiscolorectalcancer,HNPCC）,HNPCC是由于DNA錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變而導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病。錯(cuò)配修復(fù)基因突變會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)量的下降或不表達(dá)，進(jìn)而影響DNA復(fù)制的精確性?；颊哂捎贒NA遺傳不穩(wěn)定而對惡性腫瘤尤其是結(jié)直腸癌具有天生易感性，結(jié)直腸癌終生患病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)80%，發(fā)病年齡平均為46歲。患者一般不只患一種癌癥。,13,4.重組修復(fù)系統(tǒng),重組修復(fù)（recombinationalrepair)為一種復(fù)制后修復(fù)，此過程必須依賴重組后的過程，原DNA損傷可能永遠(yuǎn)從在于子代細(xì)胞病遺傳下去，也可能被其他機(jī)制修復(fù)。在某些情況下沒有互補(bǔ)鏈可以利用，如DNA復(fù)制過程時(shí)兩條鏈已經(jīng)分開后發(fā)生DNA損傷，采用重組修復(fù)。,14,重組修復(fù)步驟,受損傷的DNA鏈復(fù)制時(shí)，產(chǎn)生的子代DNA在損傷的對應(yīng)部位出現(xiàn)缺口。另一條母鏈DNA與有缺口的子鏈DNA進(jìn)行重組交換，將母鏈DNA上相應(yīng)的片段填補(bǔ)子鏈缺口處，而母鏈DNA出現(xiàn)缺口以另一條子鏈DNA為模板，經(jīng)DNA聚合酶催化合成一新DNA片段填補(bǔ)母鏈DNA的缺口，最后由DNA連接酶連接，完成修補(bǔ)。,15,5.SOS修復(fù),又稱緊急修復(fù)或差錯(cuò)傾向性修復(fù)，是細(xì)胞的DNA受到大規(guī)模損傷，嚴(yán)重影響其生存，在其他修復(fù)難以見效的情況下，被誘發(fā)出的一種高效修復(fù)系統(tǒng)，以損失一