有機(jī)溴中間體.doc

有機(jī)溴中間體弟一部分 醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體，第二部分 溴代反應(yīng)中提高溴素利用率的途徑，弟一部分 醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體，溴代烷的作用在一個分子上引入一個烷基，它的作用可用下圖來表示：在藥物和農(nóng)藥分子本身，多數(shù)沒有溴元素，但是制造藥物和農(nóng)藥為什么要用溴代烷？就是上述這個道理。溴元素只是一個橋梁，并未進(jìn)入最后產(chǎn)物，以溴化氫或以溴化鈉的形式存在于廢氣，或廢水中，這也是值得重視的溴資源（下面講）。一溴代烷類有機(jī)溴中間體最重要的，用量最大的一類作為醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體的最重要的溴代烷有：重要的一溴代烷：溴乙烷，溴正丙烷，溴異丙烷，溴正丁烷，溴叔丁烷，溴正戊烷，溴正己烷，二溴代烷： 二溴乙烷，1，3-二溴丙烷2生產(chǎn)方法和工藝、設(shè)備的通用性大部分的一溴代烷都可用下面的工藝生產(chǎn):或者，利用烯烴和溴化氫的加成用不同的醇（或者不同的烯）制備相應(yīng)的溴代烷，工藝、設(shè)備的通用性給生產(chǎn)廠家?guī)矸奖悖貏e是對于市場容量較小的溴代烷，專門一套設(shè)備，開工不滿，若干個小批量的溴代烷可在一套設(shè)備上生產(chǎn)。二溴代烷則多以相應(yīng)的烯和溴的加成得到， 如二溴乙烷，1，2二溴丙烷，1，2二溴環(huán)己烷，它們的生產(chǎn)工藝和設(shè)備類似，3，重要品種及其用途：溴乙烷，用途最為廣泛的基礎(chǔ)有機(jī)溴中間體。二溴乙烷， 曾經(jīng)是第一個大規(guī)模生產(chǎn)的溴代烷，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)它添加到含四乙基鉛汽油中可防止鉛的揮發(fā)，需求大增，1973年世界產(chǎn)量達(dá)到22.3萬噸，消耗19萬噸溴素，占當(dāng)年溴消耗量的70，現(xiàn)在主要用于有機(jī)合成中間體，如用作除草劑“敵草快”的中間體。正溴丙烷，醫(yī)藥農(nóng)藥有機(jī)化工廣泛用途有機(jī)溴原料。如在殺菌劑戊菌唑的合成中用正溴丙烷引入正丙基。特別指出的是，隨五種高毒農(nóng)藥于2007年1月的強(qiáng)制禁用，作為有機(jī)磷的替代品種殺蟲劑丙溴磷（低毒有機(jī)磷），甲丙硫磷（中毒有機(jī)磷），用量會成倍或幾倍增長，其中間體正溴丙烷必然相應(yīng)倍數(shù)增長。1，3-二溴丙烷作為引入丙叉基，或在成環(huán)中經(jīng)常用到的一個重要中間體，如作為西布曲明（抗憂郁和減肥藥物）的中間體。3-溴氯-1-氯丙烷，一種雙官能團(tuán)，和1，3-二溴丙烷不同 ，溴和氯官能團(tuán)在反應(yīng)活性上有適當(dāng)差別，在氯和溴的兩端可以引入兩個不同的基團(tuán)。在醫(yī)藥、農(nóng)藥有機(jī)合成上很有用的中間體。 1，6二溴己烷 主要用于降壓藥六甲溴胺，雞肉味香料，1，6己二硫醇等，生產(chǎn)方法： 1，6己二醇和三溴化磷反應(yīng)得到，國內(nèi)生產(chǎn)廠家少。溴代十二烷，目前用量較大的是用于農(nóng)藥滲透劑月桂酮、殺菌劑新潔爾滅 、表面活性劑十二烷基三甲基溴化銨的關(guān)鍵中間體。二 溴代烯類 相對于溴代烷，工業(yè)規(guī)模應(yīng)用的溴代烯較少，主要品種有：3溴丙烯，由于3氯丙烯在向分子中引入烯丙基就有足夠的活性，又因3溴丙烯本身價(jià)格高，它的用途相對較少，但是在母體分子反應(yīng)活性小的場合，就需3溴丙烯，主要用于藥物，某些染料，香料的合成，過去用作土壤熏蒸劑，現(xiàn)在由于環(huán)境的問題，逐步被淘汰。 用于藥物例如“西可巴比妥”的合成 用于農(nóng)藥烯丙菊酯的合成溴代異戊烯，三 溴代羧酸（酯）1- 溴代酸酯- 溴代酸酯的制備，多數(shù)可以類似的工藝和設(shè)備生產(chǎn)：- 溴代乙酸乙酯，廣泛使用的醫(yī)藥農(nóng)藥有機(jī)合成中間體，如代替- 氯代乙酸乙酯合成除草劑喹禾靈，收率有顯著提高。- 溴代丙酸，- 溴代丙酸（甲）乙酯，醫(yī)藥農(nóng)藥有機(jī)合成中間體。如用于旋光性萘普生的不對稱合成，萘普生是目前臨床使用最大的消炎鎮(zhèn)痛藥物之一。溴代丙酸甲酯用于甲霜安的合成，甲霜安是一種廣泛應(yīng)用的新型高效內(nèi)吸殺菌劑。2 -溴代丙酸 ，-溴代丙酸乙酯。用于引進(jìn)羧乙基，醫(yī)藥、農(nóng)藥和有機(jī)合成。311-溴代十一酸， 是尼龍 - 11單體的中間體 制備方法：,以 10 -十一烯酸和溴化氫加成合成 11-溴代十一酸。反應(yīng)條件：引發(fā)劑用量 2 % ,溴代溫度 0 15 ,反應(yīng)時間 1h ,溶劑為甲苯 ,10 -十一烯酸與甲苯的最佳配比 2 0 % , ,溴代反應(yīng)的收率達(dá) 92 %以上。四 溴代芳香烴類這是用量僅次于溴代烷的重要一類有機(jī)溴中間體。1溴苯，是用量最大的溴代芳烴之一，溴苯的用量的不斷增加和溴素的價(jià)格的攀升，溴苯的生產(chǎn)廠家必須進(jìn)行工藝方面的改進(jìn)，如提高以溴計(jì)算的收率，如有人提出改無水三氯化鋁代替鐵作催化劑，收率有較大提高：充分利用溴化氫，如產(chǎn)生的溴化氫（不經(jīng)吸收）直接去另一產(chǎn)品車間，通過聯(lián)產(chǎn)另一個或兩個產(chǎn)品，以降低成本。2對溴苯酚，重要的醫(yī)藥農(nóng)藥中間體，多用途，中等用量的中間體， 還可用于塑料及橡膠的添加劑。生產(chǎn)方法：苯酚和溴素經(jīng)溴代得到。3溴代苯乙酮，是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥和有機(jī)合成中間體，如合成二苯基吡嗪類的香料，食品添加劑和藥物。生產(chǎn)方法：苯乙酮和溴素在光照或引發(fā)劑存在下側(cè)鏈溴代得到。4 2，6-二溴苯胺 是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥和有機(jī)合成中間體，如用于制備抗炎藥物氧氟沙星的關(guān)鍵中間體2，3，4三氟硝基苯。也可用于合成生物堿和鐵磁體等。生產(chǎn)方法： 54-氰基溴化芐（醫(yī)藥農(nóng)藥中間體），生產(chǎn)方法：64-羥基-4,-溴聯(lián)苯，液晶材料的關(guān)鍵中間體。生產(chǎn)方法：74-溴苯甲醛（醫(yī)藥農(nóng)藥中間體），用量逐年增加，但目前國內(nèi)未形成規(guī)?；纳a(chǎn)能力，進(jìn)口量較大。如用于4一溴一6一甲基一8一氰甲基黃酮的全合成。生產(chǎn)方法：4一溴苯甲醛合成方法有多條路線，以對溴甲苯為原料，經(jīng)甲基上二溴代，然后水解（溴消耗量大，傳統(tǒng)方法），對溴甲苯間接電解氧化、對溴甲苯在乙酸酐中三氧化鉻氧化水解（含鉻廢水），對溴苯甲醚用硝酸氧化。8對溴苯甲腈，是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥和有機(jī)合成中間體最近用量增加較快。生產(chǎn)方法：由4一溴苯甲醛和羥胺反應(yīng)成肟，然后肟脫水得到。五 較新的有機(jī)溴中間體1 - 溴代（2-氯）苯乙酸甲酯，是減肥新藥氯吡格雷的中間體 以鄰氯苯甲酸為原料，經(jīng)酰氯化，-溴代，再同甲醇酯化得到：2 頭孢他定中間體-溴代異丁酸叔丁酯 頭孢他定是目前國內(nèi)外用量很大的一種頭孢類半合成抗生素。以異丁酸為原料，經(jīng)與氯化亞砜反應(yīng)，繼而酯化，再與溴素進(jìn)行-溴代得到3- 溴代間氯苯丙酮是抗憂郁藥物鹽酸安非他酮的關(guān)鍵中間體制備方法：間氯苯丙酮和溴素經(jīng)- 溴代得到4 對溴甲基苯丙酸（或它的乙酯）是新一代非甾體抗炎藥物氯索洛芬的關(guān)鍵中間體，5 2 - 溴噻吩是有機(jī)合成的重要中間體, 廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等領(lǐng)域, 尤其在醫(yī)藥領(lǐng)域中，第三代頭孢菌素, 如頭孢噻肟、頭孢甲肟等, 噻吩衍生物是該類藥物中間體之一。制備方法， 噻吩和溴素反應(yīng)得到6 2 ,5-二溴-3 ,4-己二酮香料2 ,5-二甲基-4-羥基-3(2H)-呋喃酮（大部分進(jìn)口）的關(guān)鍵中間體，制備方法，3 ,4-己二酮經(jīng)與溴素二溴代得到71-溴乙氧基碳酸乙酯是有機(jī)合成中的重要中間體，主要用于是制備頭孢呋新酯，一種廣泛使用的頭孢抗生素82, 2-二甲基-5-溴戊酸甲酯用作為心血管藥物吉非羅齊的重要中間體, 制備方法：2，2-二甲基戊-4-酸和溴化氫加成，再酯化得到94-溴苯酐 是重要的新型聚酰亞胺樹脂的單體，有機(jī)溴的高技術(shù)產(chǎn)品。生產(chǎn)方法：苯酐的溴代，需要高效的分離設(shè)備，因?yàn)榫酆霞壍?-溴苯酐要求純度很高， 第二部分 溴代反應(yīng)中提高溴素利用率的途徑一 Br的就地氧化轉(zhuǎn)化 多數(shù)的溴代反應(yīng)是僅利用一個溴原子，另一個溴原子以溴化氫的形式從體系逸出，或溶解于反應(yīng)體系中，相當(dāng)于溴素利用了一半在溴化氫溶于反應(yīng)體系（通常有有機(jī)溶劑，如乙醇，取代苯類，或水）這樣加入二分之一摩爾的溴，在反應(yīng)一段時間后加入適當(dāng)氧化劑（如，次氯酸鈉，氯氣，雙氧水，氯酸鈉等），使體系的HBr，或Br離子就地轉(zhuǎn)化為溴Br2，接著就地參與溴代，這已經(jīng)有許多成功的工業(yè)化的例子，例如對羥基苯甲醛的二溴代，以乙醇作溶劑，加入氯酸鈉幾乎100的溴元素都參與了溴代，比不加氧化劑，溴素消耗減少一半：上述過程中，也可以通入氯氣，就地轉(zhuǎn)化Br為Br2，實(shí)例：在500 mL 的四口燒瓶加入6. 0 g (0.0492 mol) 對羥基苯甲醛和60 mL 20 %乙醇水溶液,水浴加熱使其全部溶解,量取3. 0 mL (0.0582 mol) 的溴素并將其加入120 mL20 %的乙醇水溶液中。攪拌下于75 將所得溴素的稀乙醇溶液加入反應(yīng)瓶中,攪拌0. 5 h。然后以0. 05 g/ min的流量向反應(yīng)瓶中通入氯氣 1. 5 h ,繼續(xù)攪拌1 h 。冷卻,過濾,濾餅用沸水洗滌三次,烘干得產(chǎn)物13. 5 g ,熔點(diǎn)184186 (文獻(xiàn)值82186 3 ) ,收率98. 5 %。這種工藝的優(yōu)點(diǎn)是顯而易見的：1). 溴的利用氯接近提高一倍，2)省去溴化氫吸收裝置.所有，這一工藝過程值得借鑒。在使用氯氣作氧化劑時，必須在該反應(yīng)條件下，氯不會同溴一樣進(jìn)行氯代反應(yīng)，溴的取代活性高于氯，但要注意，如果反應(yīng)底物活潑，此時也足以使氯參與氯代，這個過程使用氯就地轉(zhuǎn)化的方法可能不適合例如：氯和苯酚在0以上即可反應(yīng)二 產(chǎn)生的溴化氫和另外加成反應(yīng)產(chǎn)品聯(lián)產(chǎn)這種思路在現(xiàn)代化工生產(chǎn)中的例子已有不少。三 生產(chǎn)過程中副產(chǎn)NaBr的回收利用 上面已提到，利用溴代烴和反應(yīng)底物的縮和中，都有溴化鈉隨廢水或廢渣排出，如何根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模，結(jié)合環(huán)保治理，進(jìn)行溴化鈉的回收，從循環(huán)經(jīng)濟(jì)的角度，環(huán)境角度，都是值得注意的?，F(xiàn)在規(guī)模較大的車間，已有不少做了這方面的回收工作，問題是，回