IBD常用的免疫抑制劑

炎癥性腸病常用免疫抑制劑,李瑾武漢大學(xué)中南醫(yī)院湖北省腸病醫(yī)學(xué)臨床研究中心,新的IBD治療目標,粘膜修復(fù),住院率,手術(shù)率,改變自然病程,長期緩解率,Inpatient,Outpatient,TraditionalBottom-UpTherapyinIBDInduction,Early,Late,5-ASAAgents,Oralsteroids,Infliximab,Cyclosporine,Surgery,IVsteroids,KornbluthA,SacharD.AmJGastroenterol.2004;99:1371.HanauerSB.AlimentPharmacolTher.2008;27(Suppl1):15.,Top-DownTherapyinIBD:InvertthePyramid?,Early,Late,5-ASAs,Oralsteroids,AZA/6-MP,Infliximab,?,DatacurrentlyavailableforCrohnsdiseaseonly,Severe,Moderate,Mild,Surgery,Cyclosporine,SystemicCorticosteriods,OralSteroids,Aminosalicylates,Infliximab,Infliximab,TopicalSteroids,AZA/6-MP,TherapeuticPyramidforActiveUC,Aminosalicylates?,Aza,ReversingtheTherapeuticPyramidSevereUlcerativecolitis,有效的控制和維持良好的臨床過程減少并發(fā)癥減少藥物的副作用減少外科手術(shù)率,Infliximab,難治性直腸炎和遠段結(jié)腸炎,靜脈應(yīng)用類固醇激素，研究發(fā)現(xiàn)對于難治性直腸炎和遠段結(jié)腸炎，靜脈應(yīng)用類固醇激素明顯快于且優(yōu)于口服藥物或局部藥物治療靜脈應(yīng)用類固醇激素療效不佳時，可以嘗試應(yīng)用CsA、tacrolimus或infliximab,Refractorydistalcolitis口服激素6-8周治療后仍存在癥狀，病變部位局限在直腸或左半結(jié)腸者,激素依賴型活動性UC,1.首選硫唑嘌呤（2mg/kg/d）2.Infliximab和手術(shù)治療可考慮,Steroid-dependentcolitis停用激素3個月內(nèi)復(fù)發(fā)者，或在維持疾病不復(fù)發(fā)的前提下，3個月內(nèi)激素用量不能減量至相當(dāng)于10mg/d強的松的水平,激素(口服)抵抗型UC,1.應(yīng)用免疫抑制劑：硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤EL1b,RGB2.靜脈應(yīng)用激素、infliximabEL1b,RGB或calcineurin抑制劑EL3,RGC也可考慮使用3.手術(shù)治療也應(yīng)列入考慮范圍,Steroid-refractorycolitis強的松0.75mg/kg/d治療4周，疾病仍處于活動狀態(tài)，不能緩解者,免疫抑制劑抵抗型UC,1.手術(shù)治療：結(jié)腸切除術(shù)（更合適）2.InfliximabEL1b,RGB：沒有其禁忌癥時,Immunomodulator-refractorycolitis合適劑量的免疫抑制劑（硫唑嘌呤22.5mg/kg/d、6-巰基嘌呤0.751mg/kg/d）治療滿3個月，疾病仍處于活動狀態(tài)或復(fù)發(fā)者,復(fù)發(fā)的治療-UC,對于復(fù)發(fā)的患者，通常使用初次誘導(dǎo)緩解的治療方案EL5,RGD對于早期復(fù)發(fā)者（3月），最好開始應(yīng)用硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤,回盲部局限性活動性克羅恩病,結(jié)腸活動性克羅恩病,輕度者選用5-ASAEL1b,RGA或全身應(yīng)用皮質(zhì)激素EL1a,RGA中重度復(fù)發(fā)者，抗-TNF制劑和（或）免疫調(diào)節(jié)劑EL1a,RGB頻繁復(fù)發(fā)者，皮質(zhì)激素免疫調(diào)節(jié)劑的方案抗-TNF制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療前，部分病人可考慮手術(shù)治療EL5,RGD,小腸廣泛性活動性克羅恩病,全身應(yīng)用皮質(zhì)激素加巰基嘌呤或MTXEL5,RGD中重度復(fù)發(fā)者，抗-TNF制劑和（或）AZAEL5,RGD合適的營養(yǎng)輔助支持治療EL4,RGC臨床表現(xiàn)提示預(yù)后不佳者，盡早應(yīng)用巰基嘌呤、MTX或抗-TNF制劑EL5,RGD疾病早期，可考慮手術(shù)治療,食管、胃十二指腸性活動性克羅恩病,PPI制劑EL5,RGD，必要時加用皮質(zhì)激素EL4,RGC、巰基嘌呤或MTXEL4,RGC重度或激素抵抗者，抗-TNF制劑EL4,RGD伴梗阻癥狀者，可考慮內(nèi)鏡下擴張術(shù)或手術(shù)治療EL4,RGC,術(shù)后復(fù)發(fā)-CD,預(yù)防是關(guān)鍵EL1,RGA，術(shù)后2周開始，持續(xù)時間2年EL1b,RGB，所有患者術(shù)后應(yīng)戒煙EL1a,RGB預(yù)防內(nèi)鏡下或臨床復(fù)發(fā)，巰基嘌呤優(yōu)于5-ASA和咪唑類抗生素EL1,RGA有早期復(fù)發(fā)危險因素者，應(yīng)選用AZA或MPEL3,RGC回腸切除者，高劑量5-ASA治療有效EL1b,RGB回結(jié)腸切除者，咪唑類抗生素有效EL1a,RGA類克術(shù)后1月開始，高?；颊撸o禁忌癥）,免疫抑制劑應(yīng)用的主要適應(yīng)癥,減輕或消除患者對糖皮質(zhì)激素的依賴糖皮質(zhì)激素依賴患者誘導(dǎo)及維持緩解氨基水楊酸和糖皮質(zhì)激素均無效或療效欠佳的患者氨基水楊酸維持緩解無效的患者合并瘺管的患者糖皮質(zhì)激素治療誘導(dǎo)緩解后復(fù)發(fā)的CD患者,常用免疫抑制劑,傳統(tǒng)6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)甲氨喋呤（Methotrexate,MTX）新型環(huán)孢素（cycloporine，CsA）他可莫司(Tacrolimus)嗎替麥考酚酯(Mycophenolatemofetil，MMF),硫代嘌呤,6-巰嘌呤（6-MP）硫唑嘌呤(AZA)起效緩慢，多需2-3個月以上往往合用激素和生物制劑誘導(dǎo)T細胞凋亡，抑制過強的T細胞免疫反應(yīng),不良反應(yīng)較常見，高達28,過敏反應(yīng)：最常見，常發(fā)生于治療早期（治療2-3周），表現(xiàn)為：發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、惡心、腹瀉、肝炎等，發(fā)生率約為5%劑量相關(guān)毒性：如骨髓抑制，常見，表現(xiàn)為外周血白細胞減少、貧血、血小板減少，其中白細胞減少多見。血小板下降可單獨或與白細胞下降同時發(fā)生。肝功能損害中部分屬于劑量相關(guān)性副作用，發(fā)生率低，表現(xiàn)為堿性磷酸酶升高，轉(zhuǎn)氨酶多輕度升高。亦有報道導(dǎo)致胰腺炎，但少見（低于5%）腫瘤：淋巴瘤的發(fā)生報道不一。一些大樣本的病例對照研究顯示應(yīng)用6-MP和AZA治療的IBD患者其淋巴瘤風(fēng)險并未增加。但一項大宗病例的前瞻性研究（近20000例病例隨訪超過3年）顯示，接受6-MP和AZA治療的IBD患者，其淋巴瘤風(fēng)險增加5倍，但其絕對風(fēng)險實際上非常低（應(yīng)用超過10年風(fēng)險增加1%）。還有報道增加非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險對妊娠的影響：能否在妊娠后繼續(xù)應(yīng)用目前尚未統(tǒng)一。一些資料顯示6-MP和AZA不增加流產(chǎn)、胎兒發(fā)育異常及感染的幾率目前對于IBD的患者是否長期應(yīng)用6-MP和AZA的觀點是：利大于弊，應(yīng)鼓勵應(yīng)用，但應(yīng)嚴密監(jiān)測,防治對策,6-TGN濃度檢測：低TPMT活性導(dǎo)致6-TGN濃度增高與白細胞減少癥的發(fā)生有關(guān)，因此在服藥期間，檢測細胞6-TGN濃度來指導(dǎo)IBD治療有一定的幫助。但目前缺乏我國IBD患者的資料TPMT的檢測：TPMT是AZA及6-MP藥物代謝途徑中重要的代謝酶，競爭性抑制6-TGNs的生成，并與AZA類藥物毒副作用及療效有著重要關(guān)系。鑒于國人中TPMT基因突變率低及低活性者極少，其檢測在國內(nèi)IBD患者中預(yù)測AZA副作用的應(yīng)用可能有限外周血白細胞和血小板的檢測：外周血白細胞和血小板的變化不能反應(yīng)治療效果，但可以及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。當(dāng)白細胞計數(shù)下降3x109/L時，應(yīng)該停用此類藥物。建議開始服藥前8周內(nèi)每2-4周檢查一次，達到目的劑量或者患者能夠耐受的劑量，外周血白細胞和血小板沒有異常變化后，每4-8周一次減少日曬，加強防曬：嘌呤類藥物可能增加非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險，建議正在接受嘌呤類藥物治療的IBD患者避免強日曬并加強防護,甲氨蝶呤(MTX),二線免疫抑制劑，用于對6-MP和AZA抵抗或不耐受的IBD患者干擾核酸的合成與修復(fù)，導(dǎo)致細胞死亡導(dǎo)致T淋巴細胞被絲裂原激活后發(fā)生凋亡，抑制淋巴細胞活化，抑制細胞因子和類花生酸的合成，從而發(fā)揮體內(nèi)抗炎作用,不良反應(yīng),發(fā)生率達27%-49%，約10%-25%的患者因可預(yù)料的毒性而停藥早期有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，食欲減退常見，偶見假膜性或出血性腸炎等，可用5mg/d的葉酸預(yù)防，無效則停用。此外，還有口腔炎、口腔潰瘍、咽喉炎等特異性過敏或超敏反應(yīng)：包括皮疹和肺炎，應(yīng)重視其導(dǎo)致的肺損害，據(jù)報道發(fā)生率約為311%，有時會導(dǎo)致死亡。其引起的肺炎特征為：咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、低氧血癥、限制性通氣障礙、氣體交換困難及放射影像圖像顯示彌漫性間質(zhì)改變，停藥后可改善肝毒性：最值得擔(dān)憂，表現(xiàn)為黃疸，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶等增高，長期口服引起的組織學(xué)變化包括巨大囊腫脂肪變性，肝細胞壞死、脂肪肝，進一步發(fā)展為纖維化甚至肝硬化骨髓抑制：主要變現(xiàn)為白細胞減少和血小板減少，長期服用發(fā)生率較高。與硫唑嘌呤相比，骨髓抑制的發(fā)生率相對較低對妊娠的影響：甲氨蝶呤可以導(dǎo)致閉經(jīng)和精子減少或缺乏并致畸，因此禁用于準備生育的女性和男性，3-6月以上才能懷孕。不建議母乳哺乳對腫瘤發(fā)生的影響：長期服用有潛在的導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的危險,防治對策,給藥途徑：研究表明，低劑量口服甲氨蝶呤的生物利用度為5090%，肌肉注射及皮下注射則顯示幾乎完全的生物利用度，因此考慮到給藥的方便性，皮下注射較好劑量調(diào)整：在頑固性IBD患者中比較每周服用甲氨蝶呤15mg或25mg，療程16周，未發(fā)現(xiàn)兩種劑量之間存在療效和毒性方面的明顯差異。通常開始治療時，患者每周一次皮下注射甲氨蝶呤15mg或25mg，一但有滿意的效果，劑量每周減為15mg外周血白細胞計數(shù)及肝功能檢查：與硫唑嘌呤相似，開始服藥時每周檢查一次，1個月后每月檢查一次肝活檢：并不推薦定期肝活檢，即使患者已經(jīng)發(fā)生肝功能損害。每月肝功能檢查正常的患者，如果甲氨蝶呤使用達到1年，建議進行1次肝活檢服用甲氨蝶呤期間應(yīng)戒酒,環(huán)孢素,特異性抑制T淋巴細胞的活化僅用于激素?zé)o效的重癥UC的治療短期靜脈應(yīng)用（7-14天）誘導(dǎo)緩解后即改為口服，最好控制在6個月以內(nèi)或加用嘌呤類藥物或甲氨蝶呤維持緩解，以免發(fā)生嚴重毒副作用,不良反應(yīng),輕微不良反應(yīng)：發(fā)生率31%51%多毛癥和感覺異常（20%）高血壓（10%）震顫、胃腸道不適、頭痛、齒齦增生以及肝毒性亦可見頭疼、乏力、食欲減退、閉經(jīng)、皮疹等較嚴重的不良反應(yīng)：發(fā)生率約0%-17%腎毒性（5-10%）：多輕微、可逆感染和神經(jīng)毒性兒童或低膽固醇（3.0mmol/L）、低鎂（0.5mmol/L）患者可出現(xiàn)驚厥機會性感染（如曲霉菌感染）（3%-5%）,他可莫司不良反應(yīng),最常見的不良反應(yīng)為震顫，其發(fā)生率高于環(huán)孢素主要副作用是腎毒性，腎功能損害發(fā)生率為35%42%肝毒性遠小于環(huán)孢素機會性感染率小于環(huán)孢素可引起糖尿病，甚至引起酮癥酸中毒，多發(fā)生在用藥后不久，適當(dāng)減量可能不發(fā)生糖尿病，停藥后血糖迅速恢復(fù)正常致命性不良反應(yīng)罕見，如機會性感染和惡性腫瘤,防治對策,監(jiān)測血藥濃度：靜脈用藥期間，需每天檢測血藥濃度，直到達到一個穩(wěn)定的劑量，口服用藥期間，起初每周檢測2次血藥濃度，達到穩(wěn)定的劑量后，1-2周檢測一次。環(huán)孢素A能夠產(chǎn)生臨床效應(yīng)的藥物濃度是150-300ng/ml（高效液相法），他可莫司有效血藥濃度3-8ng/ml，需根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度250ng/ml時較安全。目前尚缺乏我國患者適宜劑量及血藥濃度的資料腎毒性的防治：嚴格注意用藥適應(yīng)癥和禁忌癥，肝腎功能或腎組織病理檢查明顯小管間質(zhì)病變者慎用或禁用，嚴密監(jiān)測血壓、電解質(zhì)，出現(xiàn)高血壓者可選用硝苯地平或維拉帕米等藥物治療。中藥如冬蟲夏草對環(huán)孢素引起的急性腎毒性有保護作用其它：環(huán)孢素治療前應(yīng)排除低膽固醇血癥，治療中必須每周測兩次血壓，每1-2周檢測一次血清肌酐、血鉀、血糖水平等,嗎替麥考酚酯（MMF）,廣泛應(yīng)用于器官移植后對于難治性IBD（嘌呤類無效或不能耐受）有一定療效抑制細胞毒性T細胞增殖以及B細胞抗體的合成，進而發(fā)揮免疫抑制作用,不良反應(yīng),與硫唑嘌呤相比，最大的特點是極低的肝毒性、腎毒性和骨髓抑制，亦無高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：最常見，表現(xiàn)為：腹痛、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、消化不良，嚴重時甚至出現(xiàn)消化道出血，亦見結(jié)腸炎、肝臟酶異常，主要見于治療初期，絕大部分患者通過減少劑量，分次服藥后癥狀可消失。腹瀉是主要癥狀，少數(shù)報道可誘發(fā)潰瘍、出血，對于具有活動性出血的病人使用該藥應(yīng)特別慎重血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)：除胃腸道不良反應(yīng)外，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)也較常見，臨床主要表現(xiàn)為：白細胞減少、貧血、血小板減少、低色素貧血，其中以白細胞減少較為常見對妊娠的影響：動物實驗證實其有致畸作用，因此孕婦禁用其他不良反應(yīng)：如高血壓頭痛、失眠、焦慮和感覺異常等。有研究報道酶酚酸鹽可致嚴重肺部病變，如肺炎和肺纖維化等,防治對策,尚需長期觀察對于嚴重腎功能損害的患者應(yīng)避免大劑量使用其可使孕婦的妊娠實驗呈陰性反應(yīng)，故在應(yīng)用此藥時應(yīng)采取避孕措施,雷公藤多甙,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎等自身免疫性疾病對免疫系統(tǒng)呈雙向調(diào)節(jié)作用在體外：低濃度可促進T細胞和B細胞增殖，高濃度則呈抑制作用在體內(nèi)：低濃度時促進B細胞的功能，但對T細胞功能無明顯影