第十二章固體制劑-2介紹.ppt

第十二章固體制劑-2（膠囊劑、滴丸和膜劑）,第一節(jié)膠囊劑,1、膠囊劑的概念膠囊劑(capsules)系指藥物裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑。,一、概述,（1）能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性；（2）藥物在體內(nèi)起效快；（3）液體藥物的固體劑型化；（4）可延緩藥物的釋放和定位釋藥。,2.膠囊劑的特點(diǎn)：,（二）膠囊劑的分類,1.硬膠囊2.軟膠囊3.緩釋膠囊4.控釋膠囊5.腸溶膠囊,(1)硬膠囊劑：系將一定量藥物及適當(dāng)?shù)妮o料（也可不加輔料）制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中制成。硬膠囊呈圓筒形，由上下配套的兩節(jié)緊密套合而成，其大小用號(hào)碼表示，可根據(jù)藥物劑量的大小而選用。(2)軟膠囊劑：系將一定量的藥物（或藥材提取物）溶于適當(dāng)液體輔料中，然后封閉于軟膠囊中而成的一種圓形或橢圓形制劑。但因制備方法不同，軟膠囊劑又可分兩種：用壓制法制成的，中間往往有壓縫，故稱有縫膠丸；用滴制法制成的，呈圓球形而無縫，則稱無縫膠丸。,（3）緩釋膠囊：在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放藥物的膠囊劑。（4）控釋膠囊：在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地恒速釋放藥物的膠囊劑。（5）腸溶膠囊：將硬膠囊或軟膠囊用適宜的腸溶材料制備而得，或用經(jīng)腸溶材料包衣后的顆?；蛐⊥璩涮钣谀z囊而制成的膠囊劑。,二、膠囊劑的制備,硬膠囊劑的制備一般分空膠囊的制備和填充物料的制備、填充、封口等工藝過程。1.空膠囊的制備(1)空膠囊的組成,(一)硬膠囊的制備,明膠是空膠囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的。由酸水解制得的明膠稱為A型明膠，等電點(diǎn)pH79；由堿水解制得的明膠稱為B型明膠，等電點(diǎn)pH4.75.2。,空膠囊制備時(shí)常需加入的輔料：,增塑劑（增加韌性與可塑性）增稠劑（減少流動(dòng)性）遮光劑（適用于光敏感性藥物）著色劑（為了美觀和便于識(shí)別）防腐劑（為了防止霉變）,以上組分并不是任一種空膠囊都必須具備，而應(yīng)根據(jù)具體情況加以選擇。,（2）空膠囊制備工藝,溶膠蘸膠(制胚)干燥拔殼切割整理等六個(gè)工序，主要由自動(dòng)化生產(chǎn)線完成。生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)達(dá)10000級(jí)，溫度1025，RH35%45%。,（3）空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量,空膠囊的規(guī)格由大到小分為000、00、0、1、2、3、4、5號(hào)共8種，一般常用的是05號(hào)。,空膠囊的號(hào)數(shù)與容積,(1)填充物料的制備若純藥物粉碎至適宜粒度就能滿足硬膠囊劑的填充要求，即可直接填充。若由于藥物流動(dòng)性差等方面原因，則需加一定的稀釋劑、潤滑劑用等輔料。,2.填充物料的制備、填充與封口,(2)膠囊規(guī)格的選擇常用的方法是先測定待填充物料的堆密度，然后根據(jù)裝填劑量計(jì)算該物料容積，以確定應(yīng)選膠囊的號(hào)數(shù)。,2.填充物料的制備、填充與封口,（3）填充與套合膠囊帽填充方式：螺旋鉆壓進(jìn)物料；柱塞上下往復(fù)壓進(jìn)物料；自由流入物料；將藥物壓成單位單位量藥粉塊，再填充于膠囊中套合：鎖口式；非鎖口式,（二）軟膠囊的制備,1.影響軟膠囊成型的因素(1)囊壁組成的影響：囊壁具有可塑性與彈性是軟膠囊的特點(diǎn)，它由明膠、增塑劑、水三者所構(gòu)成，其重量比通常是，干明膠-干增塑劑-水=1:（0.40.6):1。明膠劑與增塑劑的比例對(duì)軟膠囊劑的制備及質(zhì)量有著十分重要的影響。常用增塑劑與甘油、山梨醇或二者的混合物。,(2)填充藥物與附加劑的要求對(duì)蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響的藥物和附加劑才能填充。液體藥物若含5%水或?yàn)樗苄?、揮發(fā)性、小分子有機(jī)物均不宜制成軟膠囊。液體藥物pH以2.57.5為宜，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整。,影響軟膠囊成型的因素,影響軟膠囊成型的因素,(3)膠囊劑大小的選擇：,為求得適宜的軟膠囊大小可用“基質(zhì)吸附率”(baseadsorption)來計(jì)算，既1g固體藥物制備的混懸液時(shí)所需液體基質(zhì)的克數(shù)，可按下式計(jì)算：基質(zhì)吸附率=基質(zhì)重量/固體藥物重量根據(jù)基質(zhì)吸附率，稱取基質(zhì)與固體藥物，混合勻化，測定其堆密度，便可決定制備一定劑量的混懸液所需模具的大小。,2.軟膠囊劑的制備方法,常用滴制法和壓制法制備軟膠囊(1)滴制法：滴制法由具雙層滴頭的滴丸機(jī)完成。滴制時(shí)，膠液、藥液的溫度、滴頭的大小、滴制速度、冷卻液的溫度等因素均會(huì)影響軟膠囊的質(zhì)量。(2)壓制法：目前生產(chǎn)上主要采用旋轉(zhuǎn)模壓法。,(三)腸膠囊劑的制備,腸溶膠囊制備有兩種方法：一種方法是明膠與甲醛作用生成甲醛明膠，但此種處理法受甲醛濃度、處理時(shí)間、成品貯存時(shí)間等因素的影響較大，使其腸溶性極不穩(wěn)定。另一種方法是在明膠殼表面包被腸溶衣料，其腸溶性較穩(wěn)定。,速效感冒膠囊的制備,【處方】對(duì)乙酰氨基酚：300g；維生素C：100g；膽汁粉：100g；咖啡因：3g；撲爾敏：3g；10%淀粉漿：適量；食用色素：適量；共制成硬膠囊劑1000粒。,【制法】,取上述各藥物，分別粉碎，過80目篩；將10%淀粉漿分為A、B、C三份，A加入少量食用胭脂紅制成紅糊，B加入少量食用桔黃（最大用量為萬分之一）制成黃糊，C不加色素為白糊；將對(duì)乙酰氨基酚分為三份，一份與撲爾敏混勻后加入紅糊，一份與膽汁粉、維生素C混勻后加入黃糊，一份與咖啡因混勻后加入白糊，分別制成軟材后，過14目尼龍篩制粒，于70干燥至水分3%以下；將上述三種顏色的顆?；旌暇鶆蚝螅钊肟漳z囊中，即得。,【注解】,本品為一種復(fù)方制劑，所含成分的性質(zhì)、數(shù)量各不相同，為防止混合不均勻和填充不均勻，采用適宜的制粒方法使制得顆粒的流動(dòng)性良好，經(jīng)混合均勻后再進(jìn)行填充，這是一種常用的方法；另外，加入食用色素可使顆粒呈現(xiàn)不同的顏色，一方面可直接觀察混合的均勻程度，另一方面若選用透明膠囊殼，將使制劑看上去比較美觀。,三、膠囊劑的質(zhì)量檢查與包裝貯存,膠囊劑的質(zhì)量應(yīng)符合藥典“制劑通則”項(xiàng)下對(duì)膠囊劑的要求：1.外觀膠囊外觀應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、松緊適度、混合均勻。2.水分硬膠囊劑內(nèi)容物的水分，除另有規(guī)定外，不得超出9.0%。,(一)質(zhì)量檢查,3.裝量差異每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍(平均裝量為0.3g以下，裝量差異限度為10.0%；0.3g或0.3g以上，裝量差異限度為7.5%)。4.崩解時(shí)限膠囊劑作為一種固體制劑，通常應(yīng)作崩解度、溶出度或釋放度檢查，除另有規(guī)定外，應(yīng)符合規(guī)定。凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度的膠囊不再檢查崩解度。,(一)質(zhì)量檢查,（二）包裝與儲(chǔ)存,由膠囊劑的囊材性質(zhì)所決定，包裝材料與儲(chǔ)存環(huán)境如濕度、溫度和貯藏時(shí)間對(duì)膠囊劑的質(zhì)量都有明顯的影響。一般應(yīng)選用密閉性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料容器和泡罩式包裝，在小于25、相對(duì)濕度不超過45%的干燥陰涼處，密閉貯藏。,第二節(jié)滴丸劑和膜劑,滴丸劑系指固體或液體藥物與適當(dāng)物（一般稱為基質(zhì))加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的小丸狀制劑，主要供口服使用。,一、滴丸劑（一）概念與特點(diǎn),特點(diǎn)：設(shè)備簡單、操作方便、利于勞動(dòng)保護(hù)，工藝周期短、生產(chǎn)率高；工藝條件易于控制，質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，受熱時(shí)間短，易氧化及具揮發(fā)性的藥物溶于基質(zhì)后，可增加其穩(wěn)定性；基質(zhì)容納液態(tài)藥物的量大，故可使液態(tài)藥物固形化；用固體分散技術(shù)制備的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點(diǎn)；發(fā)展了耳、眼科用藥的新劑型。,（二）常用基質(zhì),滴丸劑所用的基質(zhì)一般具備類似凝膠的不等溫溶膠與凝膠的互變性，分為兩大類：1.水溶性基質(zhì)常用的有PEG類，如PEG6000、PEG4000，肥皂類，硬脂酸鈉及甘油明膠等。2.脂溶性基質(zhì)常用的有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲蠟等。,（三）制備方法,1.制法與設(shè)備滴制法是將藥物均勻分散在熔融的基質(zhì)中，再滴入不相混溶的冷卻液里，冷凝收縮成丸的方法。一般工藝流程：常用的冷卻液有：液體石蠟、植物油、二甲基硅油和水等。,藥物,混懸或熔融,滴制,冷卻,+,基質(zhì),洗丸,干燥,選丸,質(zhì)檢,分裝,在制備過程中保證滴丸圓整成形、丸重差異合格的關(guān)鍵是：選擇適宜基質(zhì)，確定合格的滴管內(nèi)外口徑，滴制過程中保持恒溫，滴制液液壓恒定，及時(shí)冷卻等。,（三）制備方法,2.制備要點(diǎn),灰黃霉素滴丸的制備,【處方】灰黃霉素1份PEG60009份,【制法】,取PEG6000在油浴上加熱至約135加入灰黃霉素細(xì)粉不斷攪拌使全部熔融趁熱過濾置貯液瓶中135下保溫用管口內(nèi)、外徑分別為90mm、98mm的滴管滴制滴速80滴/min滴入含43煤油的液體石蠟外層為冰水浴冷卻液中冷凝成丸以液體石蠟洗丸至無煤油味用毛邊紙吸去粘附的液體石蠟即得。,【注解】,灰黃霉素極微溶于水對(duì)熱穩(wěn)定mp為218-224PEG6000的mp為60左右以19比例混合在135時(shí)可以成為兩者的固態(tài)溶液。因此在135下保溫、滴制、驟冷可形成簡單的低共熔混合物使95灰黃霉素均為粒徑2微米以下的微晶分散因而有較高的生物利用度其劑量僅為微粉的1/2?；尹S霉素系口服抗真菌藥對(duì)頭癬等療效明顯但不良反應(yīng)較多制成滴丸可以提高其生物利用度降低劑量從而減弱其不良反應(yīng)、提高療效。,二、膜劑（一）概述,膜劑（FILMS)系指藥物溶解或均勻分散于成膜材料中加工成的薄膜制劑。膜劑可供口服、口含、舌下給藥，也可用于眼結(jié)膜囊內(nèi)或陰道內(nèi)；外用可作皮膚或粘膜創(chuàng)傷、燒傷或炎癥表面的覆蓋。膜劑分為單層膜、多層膜（復(fù)合）與夾心膜等。厚度一般為0.10.2M，面積為1CM2的可供口服，0.5CM2的供眼用。,膜劑的特點(diǎn),（1）工藝簡單，生產(chǎn)中沒有粉末飛揚(yáng)；（2）成膜材料較其他劑型用量??；（3）含量準(zhǔn)確；（4）穩(wěn)定性好；（5）吸收快；（6）體積小、質(zhì)量輕，應(yīng)用、攜帶及運(yùn)輸方便。,優(yōu)點(diǎn)：,缺點(diǎn)：,載藥量小，只適合于小劑量的藥物，而且其重量差異不易控制，收率不高。,（二）成膜材料,(1)生理惰性，無毒，無刺激；(2)性能穩(wěn)定，不降低主藥藥效，不干擾含量測定，無不適嗅味；(3)成膜、脫膜性能好，成膜后有足夠的強(qiáng)度和柔韌性；(4)用于口服、腔道、眼用膜劑的成膜材料應(yīng)具有良好的水溶性，能逐漸降解、吸收或排泄；外用膜劑應(yīng)能迅速完全釋放藥物；(5)來源豐富，價(jià)格便宜。,成膜材料應(yīng)具備的條件：,常用的成膜材料,(1)天然高分子化合物：明膠、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂、淀粉、糊精特點(diǎn)：可降解或溶解，但成膜、脫模性能較差，常與其他材料合用。(2)合成高分子材料：聚乙烯醇類化合物；屏息酸類共聚物；纖維素衍生物類特點(diǎn)：成膜性能優(yōu)良，成膜后的強(qiáng)度與柔韌性均較好。,來源：醋酸乙烯聚醋酸乙烯+甲醇PVA規(guī)格：PVA05-8817-88聚合度：500600和17001800，分別用05和17表示。分子量：分別為2200026400和7840079200。醇解度：均為88%2%。應(yīng)用：前者水溶性大而柔韌性差，后者水溶性小而柔韌性好，兩者以1:3混合使用。性質(zhì)：對(duì)粘膜和皮膚無毒、無刺激性。吸收少，48小時(shí)后80%隨大便排出。,常用品種,(1)聚乙烯醇（PVA）,來源：乙烯+醋酸乙烯EVAEVA的性能與其分子量及醋酸乙烯的含量有很大關(guān)系。本品成膜性能良好，膜柔軟，強(qiáng)度大，常用于制備眼、陰道、子宮等控釋膜劑。,常用品種,(2)乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA),（三）膜劑的制備工藝,主藥070%(W/W)成膜材料(PVA)等30100%增塑劑(甘油、山梨醇)020%表面活性劑(聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉)12%填充劑(CaCO3、SiO2、淀粉)020%著色劑(色素，TiO2等)02%(W/W)脫膜劑(液體石蠟)適量,1.膜劑的一般組成,勻漿制膜法熱塑制膜法復(fù)合制膜法（一般用于緩釋膜的制備）,2.制備方法,成膜材料溶解于水濾過加入主藥攪拌溶解涂膜。不溶性藥物制成微晶或粉碎成細(xì)粉攪拌或研磨分散于膠體液中涂膜本法常用于以PVA為載體的膜劑。,勻漿流延制膜法：,藥物細(xì)粉+成膜材料混合橡皮滾筒混煉熱壓成膜?；蛟跓崛诘某赡げ牧现屑铀幬锛?xì)粉，溶解或混合均勻，冷卻成膜。,熱塑制膜法(壓-融制膜法)：,不溶性成膜材料有凹穴的下外膜帶和上外膜帶水溶性成膜材料含藥的內(nèi)膜帶剪切下外膜帶的凹穴干燥蓋上外膜帶熱封即成。應(yīng)用：緩釋膜劑。,復(fù)合制膜法：,復(fù)方替硝唑口腔膜劑,【處方】替硝唑0.2g氧氟沙星0.5g聚乙烯醇PVA17-883.0g羧甲基纖維素鈉1.5g甘油2.5g糖精鈉0.05g蒸餾水加至100g,【制法】,先將聚乙烯醇羧甲基纖維素鈉分別浸泡過夜溶解。將替硝唑溶于15ml熱蒸餾水中氧氟沙星加適量稀醋酸溶解后加入加糖精鈉、蒸餾水補(bǔ)至足量。放置待氣泡除盡后涂膜干燥分格每格含替硝唑0.5mg氧氟沙星1mg。,毛果蕓香堿膜劑,【處方】硝酸或鹽酸毛果蕓香堿15g聚乙烯醇05-8828g甘油2g蒸餾水30ml,【制法】,稱取聚乙烯醇加蒸餾水、甘油、攪拌溶脹后于90水浴上加熱溶解趁熱將溶液用80目篩網(wǎng)濾過濾液放冷后加入硝酸或鹽酸毛果蕓香堿攪拌使溶解然后涂膜經(jīng)含量測定后劃痕分格每格內(nèi)含硝酸或鹽酸毛果蕓香堿2.5mg。,四、膜劑質(zhì)量要求,膜劑可供口服或粘膜外用在質(zhì)量要求上除要求主藥含量合格外應(yīng)符合下列質(zhì)量要求：膜劑外觀應(yīng)完整光潔厚度一致色澤均勻無明顯氣泡。多劑量