BE試驗(yàn)一般程序

生物等效試驗(yàn)流程：1、自制樣品與對(duì)照品溶出擬合4、根據(jù)批件內(nèi)容對(duì)研究項(xiàng)目進(jìn)行優(yōu)化和對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行升級(jí)7、根據(jù)新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行樣品試制5、從合法途徑購(gòu)買(mǎi)參比制劑3、與CRO簽訂臨床研究委托合同6、確定臨床試驗(yàn)單位和分析檢測(cè)機(jī)構(gòu)2、確定參比制劑8、確定臨床研究方案和方法學(xué)摸索和建立9、準(zhǔn)備倫理審批資料獲得倫理批件10、將合格的試制樣品和參比制劑遞交給臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)11、CRO對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)相關(guān)人員進(jìn)行GCP、研究方案和SOP培訓(xùn)，啟動(dòng)臨床研究12、招募合格的受試者13、依照臨床試驗(yàn)方案、GCP、SOP等進(jìn)行給藥采血及數(shù)據(jù)收集14、血樣運(yùn)輸至分析檢測(cè)機(jī)構(gòu)（冷鏈運(yùn)輸CRO負(fù)責(zé)）15根據(jù)之前建立的方法學(xué)，對(duì)血樣進(jìn)行檢測(cè)分析16、對(duì)藥代參數(shù)出具統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告17、統(tǒng)計(jì)報(bào)告及總結(jié)報(bào)告完成18、三套原始資料、及光盤(pán)和報(bào)告所做工作流程及所需信息資料： 1、與原研參比制劑進(jìn)行多種介質(zhì)溶出曲線比較：0.1M HCl（pH1.2）、pH4.5醋酸-醋酸鈉緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、H2O中，f2因子法測(cè)得受試樣品和參比樣品在15分鐘的平均溶出量均不低于85%。2、根據(jù)原研已在境內(nèi)上市，所以確定已進(jìn)口的原研樣品作為參比制劑。3、與CRO簽訂委托合同，該合同應(yīng)包括雙方的權(quán)利義務(wù)，明確分為自制樣品本身所造成的不等效和非藥物導(dǎo)致的不等效，自制樣品本身所致不等效：藥物溶解性、藥物吸收性、晶型、化學(xué)穩(wěn)定性、處方工藝等；非藥物本身所致不等效（試驗(yàn)設(shè)計(jì)）：試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量、測(cè)定方法學(xué)問(wèn)題、生物樣本采集點(diǎn)選擇、統(tǒng)計(jì)分析方法錯(cuò)誤；CRO費(fèi)用分為預(yù)BE和正式試驗(yàn)，采用分期付款方式；是否在合同中加強(qiáng)CRO對(duì)臨床機(jī)構(gòu)的監(jiān)督檢查4、基于批件內(nèi)容，對(duì)涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更所需增加的研究?jī)?nèi)容，應(yīng)盡快完成，以便得到最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以進(jìn)行BE樣品試制；對(duì)不涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的研究?jī)?nèi)容可以變進(jìn)行研究變做BE，在完成BE最終將申報(bào)資料報(bào)到國(guó)家局之前完成。同時(shí)相關(guān)BE樣品試制所采購(gòu)的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)均應(yīng)升級(jí)到申報(bào)所對(duì)應(yīng)的中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。5、合法途徑采購(gòu)參比制劑，選定代理商所提供的資質(zhì)：經(jīng)營(yíng)資質(zhì)，供貨合同或協(xié)議，發(fā)票，檢驗(yàn)報(bào)告，銷(xiāo)售清單。發(fā)票最好開(kāi)給以藥廠名義申報(bào)的藥廠，檢驗(yàn)報(bào)告最好能要到原研的檢驗(yàn)報(bào)告（GSP的銷(xiāo)售商肯定有，就看他們?cè)覆辉敢馓峁?，如果拿不到?jīng)銷(xiāo)商的檢驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)由申報(bào)的藥廠進(jìn)行參比制劑的檢驗(yàn)工作，并出具檢驗(yàn)報(bào)告。6、確定臨床機(jī)構(gòu)，根據(jù)項(xiàng)目特點(diǎn)和既往同類(lèi)項(xiàng)目操作經(jīng)驗(yàn)選擇臨床激光和分析檢測(cè)機(jī)構(gòu)。原則是專(zhuān)業(yè)、經(jīng)驗(yàn)豐富，并且要考慮CRO與臨床機(jī)構(gòu)的關(guān)系是否緊密；如果CRO有分析測(cè)試部門(mén)，考察其專(zhuān)業(yè)性和規(guī)范性，如果CRO沒(méi)有分析檢測(cè)部分，應(yīng)確定其合作的分析測(cè)試單位的專(zhuān)業(yè)性、規(guī)范性和經(jīng)驗(yàn)。7、BE試驗(yàn)樣品試制，在GMP車(chē)間生產(chǎn)受試樣品應(yīng)來(lái)自一個(gè)不少于生產(chǎn)規(guī)模1/10的批次或100000單位，兩者中選擇更多，除非另外說(shuō)明理由；使用的生產(chǎn)批次應(yīng)該確實(shí)保證產(chǎn)品和過(guò)程在工業(yè)規(guī)模可行。試驗(yàn)藥品的包裝：應(yīng)該對(duì)每位受試者和每個(gè)周期分別包裝參比樣品和受試藥品，在它們被運(yùn)往試驗(yàn)地點(diǎn)之前或在試驗(yàn)地點(diǎn)進(jìn)行包裝。包裝（包括標(biāo)簽）應(yīng)按照GMP規(guī)定進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)能夠清楚地鑒別對(duì)每位受試者在每個(gè)試驗(yàn)周期給予的藥品。8、臨床試驗(yàn)方案確定，包括預(yù)BE試驗(yàn)方案和正式試驗(yàn)方案。預(yù)BE試驗(yàn)方案：變異系數(shù)（個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)）、受試者數(shù)量、生物樣本采樣量、采樣點(diǎn)、采樣時(shí)間等；正式試驗(yàn)基于預(yù)BE確定的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)，最終確定受試者數(shù)量，以及根據(jù)預(yù)BE優(yōu)化修正的生物樣本采樣量、采樣點(diǎn)、采樣時(shí)間和洗脫期。變異系數(shù)的信息查詢(xún)：EMEA的藥物european public assessment report（EPAR）：http:/www.ema.europa.eu/ema/；FDA藥物標(biāo)簽review，Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s)：/scripts/cder/drugsatfda/，以及PUBMED-NCBI，查詢(xún)相關(guān)藥物個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)RSDANOVA文獻(xiàn)。試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)根據(jù)藥物特點(diǎn)，可選用1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗(yàn)；2）兩制劑、單次給藥、平行試驗(yàn)；3）重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)于一般藥物選用第1種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，納入健康志愿者參與研究，每位受試者依照隨機(jī)順序接受受試制劑和參比制劑。對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的藥物，可選擇第2種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即每個(gè)制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行試驗(yàn)。第3種試驗(yàn)設(shè)計(jì)（重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)）是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復(fù)給予同一受試者，可設(shè)計(jì)為部分重復(fù)（單制劑重復(fù)，即三周期）或完全重復(fù)（兩制劑均重復(fù)，即四周期）。重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)適用于部分高變異藥物（個(gè)體內(nèi)變異30），優(yōu)勢(shì)在于可以入選較少數(shù)量的受試者進(jìn)行試驗(yàn)。9、倫理委員會(huì)審查資料：（1）受試樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告（2）參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告（3）藥物臨床試驗(yàn)批件（4）倫理審查申請(qǐng)表（5）臨床試驗(yàn)方案，摘要、說(shuō)明（6）研究者簡(jiǎn)歷、研究者手冊(cè)（7）受試樣品和參比制劑說(shuō)明書(shū)（8）知情同意書(shū)10、將合格的試制樣品和參比制劑遞交給臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，該過(guò)程注意在GMP和GCP條件下進(jìn)行，應(yīng)符合各項(xiàng)SOP標(biāo)準(zhǔn)。11、CRO對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)相關(guān)人員進(jìn)行GCP、研究方案和SOP培訓(xùn)，啟動(dòng)臨床研究。12、招募受試者，根據(jù)制定試驗(yàn)方案中相關(guān)受試者篩選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。有對(duì)適當(dāng)比例（約1/3）女性受試者的要求。13、依照臨床試驗(yàn)方案、GCP、SOP等進(jìn)行給藥采血及數(shù)據(jù)收集。這一階更應(yīng)加強(qiáng)CRO所派遣的臨床監(jiān)察員和申辦方即我公司所派的監(jiān)督檢查者對(duì)臨床機(jī)構(gòu)的監(jiān)督檢查。14、血樣運(yùn)輸至分析檢測(cè)機(jī)構(gòu)（冷鏈運(yùn)輸CRO負(fù)責(zé)），嚴(yán)格執(zhí)行各種GCP SOP要求。15、根據(jù)之前建立的與本生物樣本所適應(yīng)的方法學(xué)進(jìn)行樣本檢測(cè)。要求：規(guī)范性、真實(shí)性和可追溯性。16、對(duì)藥代參數(shù)出具統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，若具備歐盟或FDA標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)按照最高標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。17、統(tǒng)計(jì)報(bào)告及總結(jié)報(bào)告完