肝功能異常的藥物治療PPT課件

肝功能異常的藥物治療 1 肝功能異常的藥物治療 肝功能異常的藥物治療 2 主要內(nèi)容 肝功能異常的主要因素肝功能的實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能異常的藥物治療 肝功能異常的藥物治療 3 肝功能異常的主要因素 肝功能 分泌 合成與分解代謝 清除能力 解毒異常的因素 疾病因素 病毒性肝炎 脂肪肝 肝癌 感染性疾病 血吸蟲等寄生蟲 膽道阻塞性疾病 結(jié)石 蛔蟲等 藥物因素 肝功能異常的藥物治療 4 肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查 肝細(xì)胞有無(wú)受損 1 肝細(xì)胞受損指示酶 谷丙ALT GPT 谷草AST GOT 及AST ALT 腺苷脫氨酶ADA 慢性肝損害 等2 血清總膽酸CCA3 血清鐵 肝功能異常的藥物治療 5 肝實(shí)驗(yàn)室檢查 排泄分泌功能1 膽紅素2 膽汁淤積指示酶堿性磷酸酶ALP AKP 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶r GT3 血清銅的升高酶膽分離現(xiàn)象 酶下降而膽紅素持續(xù)升高 肝功能異常的藥物治療 6 肝實(shí)驗(yàn)室檢查 代謝合成分解功能1 血清白蛋白 血清前白蛋白2 血漿氨基酸譜 支鏈氨基酸 BCAA 不會(huì)造成肝臟損害 芳香族氨基酸 AAA 及BCAA AAA3 血氨4 血清總蛋白 白蛋白 球蛋白 白 球比值 血清免疫球蛋白5 凝血酶原時(shí)間PT 肝功能異常的藥物治療 7 肝細(xì)胞壞死的機(jī)制 肝細(xì)胞壞死的機(jī)制十分復(fù)雜 目前有以下幾類 1 胞質(zhì)膜完整性喪失2 胞內(nèi)穩(wěn)定的離子環(huán)境破壞3 細(xì)胞氧化4 線粒體功能障礙5 降解性水解酶激活 舉例 膽囊炎 腹膜炎 肝功能異常的藥物治療 8 肝功能異常的藥物治療 降酶為主退黃為主解毒為主肝細(xì)胞保護(hù) 肝功能異常的藥物治療 9 降酶為主 五味子制劑 木蘭科果實(shí) 尤核仁 降酶最強(qiáng) 近期 對(duì)ALT 適應(yīng)癥 肝病 輕 中度 的輔助治療不提倡 濕熱 黃疸 血脂 及AST 肝硬化副作用 胃刺激ALT反跳 AST持續(xù)異常 少數(shù)出現(xiàn)黃疸病理改善不同步 肝功能異常的藥物治療 10 近年認(rèn)識(shí) 適量應(yīng)用可減輕心理壓力 改善自覺癥狀一味增加降酶藥并非有益不能替代抗病毒治療避免多種五味子類藥物聯(lián)用它的降酶作用是通過(guò)降低ALT的活性 對(duì)肝細(xì)胞的水腫 變性 壞死等病理改變沒(méi)有明顯的改觀 甚至還有加重作用 如AST會(huì)升高 黃疸的上升 肝功能異常的藥物治療 11 降酶為主 復(fù)方甘草甜素 甘草酸二胺 保護(hù)肝細(xì)胞膜 抗氧化作用通過(guò)抑制磷脂酶A2活性 減少炎性介質(zhì) 選擇性的阻礙使其產(chǎn)生炎性介質(zhì)的脂氧合酶 Lipoxygenase 磷酸化而抑制其活化 從而阻止肝細(xì)胞損傷的發(fā)生 主要是通過(guò)抑制某些酶的活性 對(duì)細(xì)胞提供抗氧化保護(hù) 抗炎作用類固醇樣作用 抑制肝臟類固醇代謝酶和腎臟類固醇脫氫酶 減慢類固醇肝內(nèi)失活 只能防止肝細(xì)胞損傷的發(fā)生 不能直接修復(fù)肝細(xì)胞的膜損傷 不能從根本上阻止肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶的流失 因此停藥后血清ALT AST水平常會(huì)發(fā)生反彈 肝功能異常的藥物治療 12 降酶為主 復(fù)方甘草甜素 甘草酸二胺 甘氨酸 半胱氨酸解毒 抗變態(tài)反應(yīng) 抵消甘草酸苷的水鈉儲(chǔ)留不良反應(yīng)高醛固酮癥高血壓低血鉀高血糖腹水病人慎用 肝功能異常的藥物治療 13 復(fù)方甘草甜素 甘草酸二胺 早期 急性 肝功能異常的藥物治療 14 退黃為主 思美泰 丁二磺酸腺苷蛋氨酸 內(nèi)源性氨基酸 普遍存在于機(jī)體所有組織生物活性僅次于ATP在肝臟經(jīng)腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成參與兩大重要生化反應(yīng) 轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)巰基 腺苷蛋氨酸的代謝 腺苷蛋氨酸 Na K ATP酶活性刺激了鈉泵的動(dòng)力 胱硫醚 半胱氨酸 S 腺苷高胱氨酸 還原性谷胱甘肽 ?；撬?硫酸鹽 腺苷 絲氨酸 半胱氨酸合成酶 CH3 轉(zhuǎn)甲基反應(yīng) 轉(zhuǎn)硫化通路 腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽郁的機(jī)制 膜磷脂甲基化 質(zhì)膜流動(dòng) 肝內(nèi)膽汁郁積 SH2 思美泰 直接膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn) 拮抗氧應(yīng)激細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化 損傷肝細(xì)胞恢復(fù) 退黃保肝雙效合一 膽汁流動(dòng)和排泄 轉(zhuǎn)巰基作用 膽汁流動(dòng)和排泄 急慢性病毒性肝炎酒精性肝病 包括脂肪肝 肝炎 自身免疫性肝病 PBC PSC毒物性 藥物性肝損 腫瘤化療肝癌介入治療 動(dòng)脈插管化療 抗精神病 癲癇藥物 抗結(jié)核藥物等雌激素器官移植術(shù)后使用免疫抑制劑代謝性 妊娠性 ICP 完全腸外營(yíng)養(yǎng) TPN 梗阻性黃疸術(shù)后 肝移植無(wú)功能肝期 思美泰 應(yīng)用領(lǐng)域 治療各種原因肝內(nèi)膽汁郁積 思美泰在各種肝內(nèi)膽汁淤積肝損傷試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械淖饔?肝功能異常的藥物治療 18 思美泰應(yīng)用注意 中樞 興奮 晝夜節(jié)律紊亂胃腸 燒心感 肝功能異常的藥物治療 19 門冬氨酸鉀鎂 門冬氨酸是草酸乙胺的前體 能夠促進(jìn)肝三羧酸和鳥氨酸的循環(huán) 補(bǔ)充鉀鎂 有降酶和降黃作用UDCA 優(yōu)思弗 為鵝去氧膽酸的7 異構(gòu)體 促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸分泌 減少重吸收 增加膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性 解決膽管阻塞淤積型 肝功能異常的藥物治療 20 解毒為主 還原型谷胱甘肽 GSH GSH分子具有活性巰基 SH 和 谷氨酰鍵 主要通過(guò)參與體內(nèi)的氧化還原過(guò)程 和過(guò)氧化物和自由基結(jié)合 以對(duì)抗氧化劑對(duì)巰基的破壞 從而保護(hù)細(xì)胞膜中含巰基的蛋白質(zhì)和含巰基酶不被破壞 對(duì)抗自由基對(duì)重要臟器的損害 通過(guò) 谷氨酰循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸促進(jìn)細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成 達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞的目的 但從整個(gè)過(guò)程來(lái)看 GSH只是防止肝細(xì)胞損傷的發(fā)生 而對(duì)于已受損的肝細(xì)胞則無(wú)能為力 因此 對(duì)于肝功能改善作用較弱 肝功能異常的藥物治療 21 還原型谷胱甘肽 GSH 肝功能異常的藥物治療 22 抗氧化穩(wěn)定細(xì)胞膜 硫普羅寧 PS國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布第12期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào) 鑒于硫普羅寧注射劑可致過(guò)敏性休克 嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡 需嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥 并嚴(yán)格按照說(shuō)明書的特殊要求貯存和配制 還要加強(qiáng)臨床用藥的監(jiān)護(hù) 提示 對(duì)低血壓患者應(yīng)慎用 初用者注意觀察血壓變化 鑒于本制劑有輕微過(guò)敏反應(yīng) 對(duì)本品過(guò)敏患者應(yīng)禁用 硫普羅寧含有巰基 能與自由基可逆性結(jié)合生成二硫化合物 清除自由基 在體內(nèi)形成一個(gè)再循環(huán)的抗氧化系統(tǒng) 通過(guò)活化超氧化物歧化酶 增強(qiáng)肝臟解毒功能 穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和線粒體膜 促進(jìn)肝細(xì)胞的再生 硫普羅寧降低肝細(xì)胞線粒體中ATP酶活性 使ATP含量升高 電子傳遞功能恢復(fù)正常 改善肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能 硫普羅寧能直接抑制膽固醇和甘油三酯在肝內(nèi)的堆積 防止脂肪肝的發(fā)生 肝功能異常的藥物治療 23 清除自由基 保護(hù)肝細(xì)胞膜凱西萊含有巰基 能與自由基 如羥自由基OH 超氧自由基O2 過(guò)氧化氫H2O2等 可逆性結(jié)合形成二硫化合物 作為一種自由基的清除劑 在體內(nèi)形成一個(gè)再循環(huán)的抗氧化系統(tǒng) 此外凱西萊還可激活銅 鋅 SOD酶以增強(qiáng)其清除自由基的作用 自線粒體膜線粒體腫脹能量生成由酶活性基損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜多聚核糖體蛋白質(zhì)合成O2解聚脫落 酶 抗體 OHLOO溶酶體膜蛋白水解細(xì)胞自溶組織壞死 肝功能異常的藥物治療 24 過(guò)敏反應(yīng) 偶有瘙癢 皮疹 皮膚發(fā)紅等情況 應(yīng)停服本品 消化系統(tǒng) 可有食欲減退 惡心 嘔吐 腹痛 腹瀉等 罕見味覺異常 可減量或暫時(shí)停服 長(zhǎng)期 大量服用罕見蛋白尿或腎病綜合癥 應(yīng)減量或停用 其他 罕見胰島素性自體免疫綜合癥 疲勞感和肢體麻木應(yīng)停服 孕婦及哺乳期婦女用藥 禁用兒童用藥 禁用藥物相互作用 不得與具有氧化作用的藥物合并使用 硫普羅寧不良反應(yīng) 肝功能異常的藥物治療 25 硫普羅寧 肝功能異常的藥物治療 26 抗氧化穩(wěn)定細(xì)胞膜 水飛薊素 由于水飛薊素對(duì)自由基的捕獲能力 水飛薊素具有抗過(guò)氧化活性 脂類化合物過(guò)氧化的病理生理過(guò)程 造成細(xì)胞膜的損壞 可被水飛薊素阻斷或預(yù)防 水飛薊素可限制某些肝毒性物質(zhì)穿透進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部 水飛薊素最大的作用是對(duì)肝細(xì)胞膜有穩(wěn)定作用 不能直接修復(fù)細(xì)胞膜 它阻止或避免溶解性細(xì)胞成分的流失 但此藥不適用于治療急性中毒 對(duì)于出現(xiàn)黃疸的病例 應(yīng)咨詢醫(yī)師 孕婦和哺乳期婦女 兒童 老年人需慎用 過(guò)量使用會(huì)使原有不良反應(yīng)擴(kuò)大 肝功能異常的藥物治療 27 當(dāng)飛利肝寧配方 當(dāng)藥 水飛薊 肝功能異常的藥物治療 28 當(dāng)飛利肝寧膠囊 當(dāng)藥減輕肝細(xì)胞的變性和壞死抑制肝細(xì)胞間質(zhì)的炎性反應(yīng)和纖維化穩(wěn)定溶酶體膜恢復(fù)受損肝細(xì)胞中腫大的線粒體和擴(kuò)張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 水飛薊素穩(wěn)定細(xì)胞膜捕捉氧自由基 抗氧化促進(jìn)蛋白質(zhì)生物合成抗纖維化 肝功能異常的藥物治療 29 水飛薊素 肝功能異常的藥物治療 30 肝細(xì)胞保護(hù) 多烯磷脂酰膽堿 肝細(xì)胞膜修復(fù)劑 肝細(xì)胞膜保護(hù)劑 肝功能異常的藥物治療 31 生物膜構(gòu)成 1 脂質(zhì) 磷脂雙分子層 構(gòu)成生物膜的基本骨架 磷脂 膽固醇 2 糖類 糖蛋白 糖脂 3 蛋白質(zhì) 在磷脂雙分子層的外側(cè)和內(nèi)側(cè) 許多球形的蛋白質(zhì)分子以不同深度鑲嵌在分子層中 即鑲嵌蛋白 或覆蓋在分子層表面 不同的細(xì)胞 磷脂和蛋白質(zhì)含量不同 蛋白質(zhì)越多 細(xì)胞膜的生理功能越復(fù)雜 多樣 相互作用 肝功能異常的藥物治療 32 進(jìn)入肝臟 補(bǔ)充丟失的磷脂 易善復(fù) 多烯磷脂酰膽堿PPC LieberCS etal Alcohol2004 34 9 19 多烯磷脂酰膽堿修復(fù)損傷的肝細(xì)胞膜 PPC 恢復(fù)肝細(xì)胞膜完整結(jié)構(gòu) 肝功能異常的藥物治療 33 GSH R 易善復(fù) 易善復(fù)治療非酒精性脂肪肝 易善復(fù)治療代謝綜合癥 肝功能異常的藥物治療 34 治療酒精性肝損害的機(jī)制 酒精 乙醛 免疫應(yīng)答 乙醛 氧化應(yīng)激 線粒體 纖維化 星形細(xì)胞 TGF KUPFFER細(xì)胞激活 GSH降低 TNF 敏感性 線粒體損傷 化學(xué)增活素 氧化亞氮 細(xì)胞因子 TNF others 類花生酸類物質(zhì) 血栓素 SchenkerS HoyumpaAM J Lab Clin Med 1999 134 433 436 TNF 腫瘤壞死因子 GSH 谷胱甘肽TGF 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 易善復(fù) GSH升高 修復(fù)肝細(xì)胞膜 減少細(xì)胞凋亡 促進(jìn)肝細(xì)胞再生 抑制星形細(xì)胞增殖 抑制KUPFFER細(xì)胞 減少線粒體損傷 阻止肝纖維化進(jìn)程 易善復(fù)治療酒精性肝病 肝功能異常的藥物治療 35 藥毒物物 P450 活性中間體 穩(wěn)定代謝物 第一相 氧化還原 腎 胃腸 皮膚 乳汁 體液 第二相 結(jié)合 脂質(zhì)過(guò)氧化 蛋白質(zhì) 核酸 獲得抗原 膜功能受損 酶功能損害 變態(tài)反應(yīng)損害 致癌 致畸 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等 線粒體 微粒體 體外 LC 藥物性肝損害的發(fā)生機(jī)制 36 高水溶性代謝物 第一相反應(yīng) 氧化 第二相反應(yīng) 結(jié)合 脂溶性藥物 水溶性代謝產(chǎn)物 P450細(xì)胞色素氧化酶 葡萄糖醛酶谷胱甘肽 GSH 抑制P450含量及活性 增強(qiáng)谷胱甘肽還原酶活性 易善復(fù) 治療藥物性肝損害的機(jī)制 易善復(fù)治療藥物性肝損害 37 特異體質(zhì)性肝毒素結(jié)合肝細(xì)胞表面大分子物質(zhì)抗體 新抗原 損傷肝細(xì)胞 增強(qiáng)細(xì)胞膜穩(wěn)定性降低抗原作用 刺激細(xì)胞膜的合成和再生保護(hù)及修復(fù)肝細(xì)胞 易善復(fù) 治療藥物性肝損害的機(jī)制 易善復(fù)治療藥物性肝損害 肝功能異常的藥物治療 38 易善復(fù) 肝功能異常的藥物治療 39 1 對(duì)脂肪肝的影響 A 消耗肝脂肪 本品體內(nèi)分解為二異丙胺和二氯醋酸 前者在ATP活化作用下生成甲硫氨酸 后者代謝為甘氨酸 在甘氨酸裂解酶作用下生成N5N10 CH2 FH4 甲基四氫葉酸 同時(shí)供能 二者均可提供甲基 促進(jìn)膽堿合成 膽堿與肝脂肪作用 生成卵磷脂 促進(jìn)肝脂肪分解 B 轉(zhuǎn)運(yùn)肝脂肪 卵磷脂 肝脂肪 膽固醇與載脂蛋白結(jié)合成脂蛋白 脂蛋白易溶于血漿 從而將脂肪由肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝外 減少肝內(nèi)脂肪聚集 C 降低動(dòng)脈血中的甘油及游離脂肪酸的濃度 減少肝臟對(duì)甘油的吸收 同時(shí)刺激甘油三酯以極低密度脂蛋白 VLDL 入血 從而有效抑制肝臟甘油三酯的合成 2 對(duì)脂代謝的影響 通過(guò)抑制激素敏感性脂肪酶的活性 抑制脂肪動(dòng)員 通過(guò)抑制合成膽固醇限速酶 HMGCoA還原酶 的活性 抑制膽固醇的合成 通過(guò)抑制檸檬酸 丙酮酸循環(huán)中的檸檬酸合成酶及乙酰輔酶A羧化酶的活性來(lái)抑制脂肪酸的合成 肝細(xì)胞膜保護(hù)劑 注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺 肝功能異常的藥物治療 40 3 肝保護(hù)作用 改善肝細(xì)胞的能量代謝 通過(guò)促進(jìn)膜磷脂的序貫甲基化 增強(qiáng)肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性 提高作為膽汁分泌和流動(dòng)之主要?jiǎng)恿Φ腘a K ATP酶的活性 促進(jìn)受損肝細(xì)胞的功能修復(fù) 提高組織細(xì)胞呼吸功能及氧利用率 提高脂肪酸的代謝活性 加速脂肪酸的氧化 為肝臟功能恢復(fù)創(chuàng)造條件 適應(yīng)癥 治療脂肪肝 促進(jìn)受損的肝細(xì)胞再生作用 用于急慢性肝炎 早期肝硬化 不良反應(yīng) 偶見眩暈 口渴 食欲不振等 注意事項(xiàng) 滴注時(shí)需減慢滴速 并使病人臥床 低血壓者慎用 孕婦及哺乳期婦女用藥 妊娠期未見不良影響 但建議慎用 哺乳期不受影響 兒童用藥 無(wú)特殊禁忌 老年患者用藥 無(wú)特殊禁忌 肝細(xì)胞膜保護(hù)劑 注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺 肝功能異常的藥物治療 41 前列腺素E1 藥理 能夠抑制