動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的綜述.doc

動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的綜述【摘要】：動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是引起多種心腦血管疾病的病理生理基礎(chǔ),隨著AS發(fā)生機(jī)制和預(yù)防、治療方面的不斷深入，迫切需要建立一種簡(jiǎn)便易行、重復(fù)性好、有較典型病理改變、易于評(píng)價(jià)及適于干預(yù)治療的動(dòng)物模型。因此建立一種脂質(zhì)代謝和斑塊與人類相似的實(shí)驗(yàn)性的AS動(dòng)物模型具有非常重要的意義。本文以家兔和小型豬為AS模型，從模型的優(yōu)缺點(diǎn)、病理形態(tài)學(xué)、血脂水平評(píng)價(jià)方面加以綜述?！娟P(guān)鍵詞】：動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)物模型、斑塊、血脂水平。【正文】：動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,As)是一種常見(jiàn)的病理現(xiàn)象,是引起多種心腦血管疾病的病理生理基礎(chǔ)和主要原因。積極研究動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制,開(kāi)發(fā)有效防治動(dòng)脈粥樣硬化的藥物是當(dāng)今藥理學(xué)研究領(lǐng)域的重要課題之一,研究并建立可靠的動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型對(duì)于探明As的病因、發(fā)病機(jī)制及防治具有重要的意義。目前，家兔和小型豬是人們用做研究動(dòng)脈粥樣硬化的主要?jiǎng)游锬Ｐ?。家兔脂蛋白的組成和代謝特點(diǎn)適合研究人的動(dòng)脈粥樣硬化疾病。家兔在脂代謝方面與人類具有一些相似之處，對(duì)病灶飼料的敏感性高，體內(nèi)低密度脂蛋白含量高，血漿中富含CETP，而CETP在AS發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。兔在進(jìn)食富含高膽固醇的飼料后，短時(shí)間（3-4個(gè)月）便可形成高膽固醇血癥，對(duì)外源性高膽固醇吸收率高，容易產(chǎn)生AS斑塊，且不同的飲食結(jié)構(gòu)可產(chǎn)生不同的AS斑塊。家兔AS模型建好后，其胸主動(dòng)脈斑塊光鏡下可見(jiàn)：AS斑塊各向同性地向管腔內(nèi)占位，未見(jiàn)典型的纖維帽結(jié)構(gòu)。斑塊內(nèi)大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和泡沫細(xì)胞混雜存在，血管壁的中膜和外膜未見(jiàn)典型病理形態(tài)學(xué)改變。在纖維形態(tài)學(xué)上，家兔AS的病變更接近于人類AS病變的早期病變：主要是炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和泡沫細(xì)胞存在。在確定動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型建立好后，對(duì)其模型的評(píng)價(jià)也具有很重要的意義。通常，血脂水平（總膽固醇、甘油三酯（TG），高密度脂蛋白HDL，低密度脂蛋白LDL， 載脂蛋白A（ApoA I）,載脂蛋白B（ApoB）是衡量模型的一個(gè)重要指標(biāo)。高脂血癥與AS的關(guān)系已經(jīng)證實(shí)，AS的嚴(yán)重程度隨血漿膽固醇水平的升高而加重。LDL是血漿膽固醇的主要存在形式，能在血漿內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)膜下經(jīng)自由基引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化而轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸揎椀腖DL(ox-LDL)，ox-LDL是AS發(fā)生、發(fā)展乃至不穩(wěn)定斑塊形成的關(guān)鍵因子。生理狀態(tài)下，HDL促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)錄，抗炎抗氧化，抗血栓，抗纖溶，具有抗AS的作用。所以血脂水平，特別是LDL的升高和HDL的降低與AS得發(fā)病率呈正相關(guān)。但最新研究表明，在某些病理情況下HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化受損，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，所以血脂水平的檢測(cè)是評(píng)價(jià)AS 病變的一個(gè)公認(rèn)的必不可少的指標(biāo)。對(duì)用高膽固醇飼料喂養(yǎng)法與免疫反應(yīng)損傷法結(jié)合建立兔動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的研究表明，飼養(yǎng)4周后,模型組血清中甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)的含量、丙二醛(MDA)的含量、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、C反應(yīng)蛋白(CRP)(P0.01)等顯著性升高。目前，應(yīng)用動(dòng)物模型研究人類疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)防和治療已廣泛使用。而兔動(dòng)脈粥樣模型的穩(wěn)定性，為驗(yàn)證疫苗或藥物的有效性提供了實(shí)驗(yàn)證明。有資料報(bào)道，AS病變的進(jìn)程是可逆的，降脂、鈣拮抗劑治療可延緩AS進(jìn)展或促進(jìn)AS 的消退，在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床方面也有報(bào)道，早期粥樣動(dòng)脈硬化是可逆轉(zhuǎn)的。李貴才等通過(guò)喂養(yǎng)高脂飼料導(dǎo)致AS病變，在停止喂養(yǎng)高脂飼料的15周內(nèi)是穩(wěn)定的，不會(huì)完全自行消除脂質(zhì)斑塊而恢復(fù)正常。但是用家兔做AS疾病模型也有些缺點(diǎn)，如必須使血清膽固醇達(dá)到很高的水平才能形成斑塊，而這時(shí)內(nèi)臟易于發(fā)生脂質(zhì)沉著，動(dòng)物壽命短，低抗力差，容易繼發(fā)感染而死亡。再者，兔為草食動(dòng)物，其酯代謝與人體的酯代謝差異較大；實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其冠狀動(dòng)物病變主要呈現(xiàn)在心臟的小動(dòng)脈，而人主要發(fā)生在冠狀動(dòng)脈的大分支。小型豬可能是動(dòng)脈粥樣硬化研究較理想的動(dòng)物模型，因?yàn)樾⌒拓i的冠狀動(dòng)脈循環(huán)在解剖學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)方面與人類很相似，豬血漿脂蛋白的生化性質(zhì)、LDL結(jié)構(gòu)以及載脂蛋白等也與人類相似。幼豬和成年豬可以自然發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，其粥樣變前期可與人相比，豬和人對(duì)高膽固醇飲食的反應(yīng)是一樣的。某些品種的老齡豬在飼喂以人的殘羮剩飯后能產(chǎn)生動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和腦血清粥樣硬化病變，與人的病變特點(diǎn)非常相似。單用高膽固醇、高脂肪飼料喂養(yǎng)，容易在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)（918個(gè)月）產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化。此外，進(jìn)行性的主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化可以用探針刺傷加上高膽固醇、高脂肪飼料即能很快產(chǎn)生。在對(duì)豬動(dòng)脈粥樣硬化模型的研究中，豬的AS 病變?cè)诟怪鲃?dòng)脈和髂總動(dòng)脈處比較明顯。肉眼可見(jiàn)腹主動(dòng)脈髂總動(dòng)脈和頸總動(dòng)脈的有明顯向管腔內(nèi)突起的AS 斑塊。其腹主動(dòng)脈AS斑塊的內(nèi)膜明顯增厚向管腔內(nèi)突起，表面纖維組織增生，纖維帽深部發(fā)生變化，斑塊內(nèi)可見(jiàn)到較大的只執(zhí)行粥樣壞死和膽固醇結(jié)晶，可見(jiàn)較多的炎性細(xì)胞和大量的泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)，斑塊肩部校薄，斑塊與中膜融合，斑塊內(nèi)有出血，斑塊基底鈣化。與上述家兔的AS模型相比，豬的AS分布特征更接近人的AS分布情況，即在腹主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈病變最為明顯。對(duì)小型豬AS模型的評(píng)價(jià)中，血脂水平作為一個(gè)重要參考指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)表明：與正常喂食組的小型豬比較,高脂高膽固醇組血漿甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)和總膽固醇水平異常升高；動(dòng)脈有明顯的脂質(zhì)條紋及斑塊；動(dòng)脈粥樣硬化小型豬主動(dòng)脈組織的LOX-1的mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)均上調(diào)(P0.05)。此外，應(yīng)用傳統(tǒng)的高脂高膽固醇膳食誘導(dǎo)建立的小型豬動(dòng)脈粥樣硬化模型，在研究動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、破裂的可控性及量化研究方面均有重要的作用。為了建立類似于人類動(dòng)脈粥樣硬化病變的斑塊模型，體外研究斑塊穩(wěn)定性，劉錄山等對(duì)小型豬AS模型從血脂水平和斑塊病理形態(tài)學(xué)特征方面用實(shí)驗(yàn)加以了證實(shí)。該模型中斑塊與人類成熟斑塊的高度相似性使其成為研究斑塊穩(wěn)定性和斑塊破裂的較好模型。從量化比較這一出發(fā)點(diǎn)著手，建立了一個(gè)體外可控可量化誘導(dǎo)斑塊破裂模型，方法簡(jiǎn)單易行，是一個(gè)較好的量化研究斑塊破裂和破裂相關(guān)因素間關(guān)系的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。但用小型豬作為粥樣動(dòng)脈硬化模型的缺點(diǎn)是飼養(yǎng)要花一定代價(jià)，人工產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化需要類脂質(zhì)代謝有一定改變，或動(dòng)脈受到損傷的基礎(chǔ)。動(dòng)脈粥樣硬化病發(fā)生的原因和發(fā)病機(jī)制一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的研究課題，AS動(dòng)物模型的研究成為其研究中不可替代的工具。但是，模型不是原型，由于動(dòng)物本身的生理特點(diǎn)，現(xiàn)有的模型不可能完全的復(fù)制出人類AS的變化和病理過(guò)程。綜上可知，家兔和小型豬動(dòng)物的AS模型在不同研究中能在一定程度上代表人類AS 的病變。其中從兔的病理形態(tài)學(xué)研究中可知，兔的斑塊形態(tài)于人類斑塊的早期病變相接近，可能更加適合于做AS發(fā)生早期機(jī)制的研究；在形態(tài)學(xué)分析上，豬的AS病變是最接近于人類AS病變的模型，尤其是豬的冠狀動(dòng)脈呈現(xiàn)典型的AS病變，此外豬的生物化學(xué)、生理特征，血脂譜上，豬也與人類最接近。因此從總的方面來(lái)說(shuō)，豬和家兔是研究AS比較理想的動(dòng)物模型。加強(qiáng)對(duì)臨床AS發(fā)病機(jī)制的研究，提高對(duì)AS的認(rèn)識(shí)水平，結(jié)合臨床發(fā)病機(jī)制及病變特點(diǎn)，建立更加符合人類AS特點(diǎn)的動(dòng)物模型將對(duì)AS的診斷、治療及其預(yù)防具有重大的意義?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】：1. 劉錄山，唐志晗，任重，唐雅玲，姜志勝，唐朝克. 3中動(dòng)物模型與人動(dòng)脈粥樣硬化病變病理形態(tài)學(xué)分析 J. 南華大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2009， (02)。2. 廣西巴馬小型豬動(dòng)脈粥樣硬化模型LOX-1表達(dá)的研究-中國(guó)心血管病研究雜志2007年10期3.成紹武，葛金文，鄧奕輝。降脂通脈方對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化家兔血脂及血液流變學(xué)的影響J湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，（02）。4. 王園園，龍民慧，周磊磊，鄒民吉，徐濤，劉深，王嘉璽，徐東剛。 兔動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的建立和評(píng)價(jià) J. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué), 2008, (03).5. 李貴才， 劉占軍 ，徐德鋅 ，高洪喜 ，劉秀霞，魏淑春. 家兔動(dòng)脈粥樣硬化模型穩(wěn)定性的觀察(長(zhǎng)春生物制品研究所 長(zhǎng)春 130062)，2002.6.劉錄山，楊永宗，馮大明，孫文清，唐朝克，唐雅玲，易光輝