妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥.doc

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregancy,ICP)，它以妊娠期出現(xiàn)搔癢及黃疸為特點(diǎn)，早產(chǎn)率及圍產(chǎn)兒死亡率高，其發(fā)病與雌激素有密切關(guān)系，現(xiàn)已廣泛地引起臨床的重視。概述早在 1883年 Ahlfeld首次報(bào)道一種發(fā)生于妊娠晚期而已在以后的妊娠中有復(fù) 膽汁淤積癥發(fā)傾向的一種黃疸。直至 1954年(Svanborg)及 1955年（ Thorling）進(jìn)行了組織病理學(xué)。牛物化學(xué)及癥狀學(xué)的研究并作了較詳細(xì)的闡述后，有不少學(xué)者對(duì)ICP的流行病學(xué)及診斷學(xué)作了深入探討，1976年 Reid明確提出 ICp對(duì)母體雖無嚴(yán)重危害，但對(duì)圍產(chǎn)兒卻有不良影響，近年來不少專家正致力于ICP的早期診斷及處理方面的研究。 關(guān)于ICP歷史上曾用過不少名稱，從對(duì)ICP的命名也反映了對(duì)它的認(rèn)識(shí)過程。為開始是從同一個(gè)患者每次妊娠時(shí)發(fā)生黃疸而發(fā)現(xiàn)本病，命名為妊娠期復(fù)發(fā)性黃疸（recurrent jaundice of pregnancy），后來又因其僅發(fā)生于妊娠期，且僅表現(xiàn)為良性過程，而又稱為特發(fā)性妊娠期黃疸（idopathiCjaundice of pregnancy），60年代以后，根據(jù)ICP的病理特征而改稱為產(chǎn)科膽汁淤積癥（obstetric，cholestasis）。1960年Hammerli 首次提出用ICP命名，70年代以后，絕大多數(shù)學(xué)者在文獻(xiàn)中普遍采用ICP為病名，以與其他膽汁淤積癥相區(qū)別。 在我國，1964年胡宏遠(yuǎn)等首次報(bào)道一例妊娠期復(fù)發(fā)性黃疽癥，以后又有陸續(xù)個(gè)案報(bào)道，致184年吳味辛對(duì)孟慶地區(qū)及1985年戴鐘某對(duì)上海地區(qū)的ICP作了較為詳細(xì)的報(bào)道后，國內(nèi)報(bào)告者日多。 ICP是一種重要的妊娠期并發(fā)癥，它以妊娠期出現(xiàn)瘙癢和黃疸為特點(diǎn)，早產(chǎn)率和圍產(chǎn)兒死亡率高，其發(fā)病與雌激素和遺傳有密切關(guān)系。ICP的臨床表現(xiàn)為妊娠中晚期出現(xiàn)瘙癢，或瘙癢與黃疸同時(shí)共存，分娩后迅速消失。ICP對(duì)妊娠預(yù)后的影響主要有：早產(chǎn)，胎兒窘迫，產(chǎn)后出血，產(chǎn)科并發(fā)癥等。 發(fā)病機(jī)制近20年來很多學(xué)者致力于ICp的發(fā)病機(jī)制研究。目前其確切的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，但是根據(jù)大量的流計(jì)病學(xué)調(diào)查。臨床觀察及實(shí)驗(yàn)事工作研究，可以認(rèn)為其發(fā)病與雌激素及遺傳等同索女密切關(guān)系。 （）雌激素與ICP的關(guān)系 1、流行病學(xué)證據(jù) 在臨床上根據(jù)流行病學(xué)的觀點(diǎn)有很多表現(xiàn)提示雌激素水平過高可能是誘發(fā)icp的原因，現(xiàn)列舉如下：icP多發(fā)生干妊娠的晚期，正值雌激素分泌的高峰期；ICP在雙胎中發(fā)生率較單胎中明顯增高，約56倍；應(yīng)用含雌激素及孕激素的避孕藥物婦女中發(fā)生膽汁淤積的表現(xiàn)與ICP的癥狀十分相似；應(yīng)用避孕藥的婦女妊娠時(shí)發(fā)生ICP再次妊娠時(shí)復(fù)發(fā)率較一般的更高； 實(shí)驗(yàn)室研究不少學(xué)會(huì)研究雌激素對(duì)動(dòng)物膽汁分泌過程的影響，在對(duì)各種動(dòng)物中發(fā)生膽汁淤積的研究，用雌激素后發(fā)生的變化則以鼠與人最為相似，因之選用鼠作為動(dòng)物模型。膽汁分泌過程，包括肝細(xì)胞內(nèi)膽鹽的生成，向肝細(xì)胞漿膜轉(zhuǎn)運(yùn)、排入肝小管，還牽涉到肝竇狀隙膜向肝小管內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)的過程；由于其過程復(fù)雜，20多年來，科研工作者已發(fā)表了大量文獻(xiàn)。根據(jù)Vore及Reyes的總結(jié)，對(duì)雌激素導(dǎo)致膽汁淤積可能通過以下途徑： 膽樹的滲透性增加1969年Forker首先報(bào)告雌激素可導(dǎo)致膽汁流量和有機(jī)陰離子的排出減少，他提出除了轉(zhuǎn)運(yùn)減少外并有逆向彌散增加，不少學(xué)者曾支持這種觀點(diǎn)；1987年Joeochb長(zhǎng)時(shí)間用雌激素造成滲透性增加，但他認(rèn)為這種變化可能是膽汁淤積的繼發(fā)變化。因此膽汁流量減少應(yīng)該是細(xì)胞異常的結(jié)果。 鈉、鉀一三磷酸腺苷酶活性下降膽鹽在經(jīng)肝細(xì)胞傳運(yùn)的過程中，首先是經(jīng)肝竇間隙依靠鋼高于依賴性載體的轉(zhuǎn)運(yùn)入肝細(xì)胞，然后在肝細(xì)胞內(nèi)易位轉(zhuǎn)運(yùn)， 結(jié)構(gòu)圖以非離子依賴性載體傳遞入肝小管；存雌激素的影響下，竇狀隙區(qū)域受影響，膽汁流量降低，膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)受到阻礙。 膜的流動(dòng)性下降細(xì)胞膜是一種雙層脂質(zhì)的相嵌性液態(tài)結(jié)構(gòu)，具有流動(dòng)什，對(duì)鼠用大是雌激素后，血中膽固醇水平明顯降低，同時(shí)，細(xì)胞的低密度脂蛋白受體增加而血漿脂蛋白的消除率增加。肝的膽固醇攝入增加導(dǎo)致漿細(xì)胞膜的膽固醇酯的增加，由于內(nèi)細(xì)胞膜成分的改變，流動(dòng)性下降，使陰鹽的通過發(fā)生障礙。；有不少研究認(rèn)為膜的改變主要還在竇狀隙區(qū)域內(nèi)。 雌激素代謝產(chǎn)物自然的雌激素通過16羥基化后代謝成雌三醇、16羥基雌酮、2羥基雌酮和2甲基雌酮，其中雌三醇有3硫雌三醒、3葡萄搪醛酸雌三醇。 3一流一 16一葡萄糖醛酸雌三醇以及 16一葡萄糖醛酸雌一醉。Vre等曾對(duì)鼠靜脈注射D環(huán)葡萄糖醛酸（如 16和 17葡萄糖醛酸）雌二醇、雌二醇及快雌醇，受試鼠立即產(chǎn)生明顯的可逆的膽酸淤積，其程度與量大小有關(guān)。但如給以A環(huán)（如3一葡萄糖醛酸）類雌激素，則使膽汁分泌增加。至于其機(jī)理則尚未明確。Vre等認(rèn)為可能這與共收受體有關(guān)。因D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素與醛酸的結(jié)構(gòu)相似而成為膽酸載體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制物。妊娠期產(chǎn)生大量雌激素，其代謝產(chǎn)物必然增加，D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素對(duì)能導(dǎo)致妊娠期某些婦女的膽汁淤積，但這些婦女對(duì)此也比較敏感。這些問題仍然有待于今后的解釋。 肝的雌激素受體以及蛋白合成對(duì)肝的雌激素受體介紹已經(jīng)很多，它在分泌件蛋白合成方面起中介作用，例如，在細(xì)胞色素 P450及低密度脂蛋白受體合成方面就和雌激素有關(guān)。所以人們可以推測(cè)雌激素可以使有機(jī)陰離子及膽酸載體合成的減少。但也有實(shí)驗(yàn)在先于快雌醉后，用14C膽酸鹽測(cè)肝漿膜的膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)，醛酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體的親和力及數(shù)量均未減少。雌激素還影響細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白的有機(jī)陰離子的易位。分泌小泡至膽小管區(qū)域的運(yùn)行等；所以雌激素對(duì)肝內(nèi)雌激素受體和肝內(nèi)蛋白合成的作用有待于更新的實(shí)驗(yàn)手段加以說明。 流行病學(xué)與遺傳學(xué)問題發(fā)病率ICP在各個(gè)國家的發(fā)病率有很大差異，北歐的瑞典、芬蘭、南美的智利、玻利維亞是高發(fā)地區(qū)，瑞典為2842，其中妊娠瘙癢為1632，妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積為12。智利的發(fā)病率最高，妊娠瘙癢高達(dá)13 2，妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生率為 2 4。Reyes發(fā)現(xiàn)智利的Araucanian印第安混血種人的ICP發(fā)生率最高，妊娠瘙癢高達(dá) 22 l，妊娠合并膽汁淤積性黃疽高達(dá)55。提示了此病的發(fā)生與種族因素及遺傳學(xué)有關(guān)。我國重慶、上海等地區(qū)的發(fā)生率亦高，這是一個(gè)值得注意的問題。 家族性不少文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)ICP有家族性發(fā)生的傾向。1965年Hcfzbch報(bào)告1例典型的家族性ICP病例，患者第一，二，三次妊娠均有嚴(yán)重瘙癢，第四胎為ICP，產(chǎn)后恢復(fù)正常，但在服用避孕藥norethindrone及mestranol后黃疽重視，停藥 20天后消退，患者母親6次妊娠均有瘙癢，其姊2次妊娠亦均有黃疽，分娩后消退。1976年DePagier報(bào)道一個(gè)家族四代133名成員中，有4例發(fā)生ICP有9例在孕期出現(xiàn)病癢或黃疽，有2例在口服避孕藥后出現(xiàn)瘙癢。1983年又對(duì)一個(gè)五代50人容易發(fā)生ICP的家族中的三代18歲以上的男性和女性作了詳細(xì)研究，對(duì)其中臨床上有跡象的對(duì)象（包括男性）進(jìn)行口服固醇類激素激惹試驗(yàn)和組織相容性試驗(yàn)，結(jié)果表明ICP的親代遺傳是按照孟德爾優(yōu)勢(shì)遺傳的模式進(jìn)行的。因此Holzbach認(rèn)為本癥確有遺傳的特點(diǎn)，家族中的男性可以是攜帶者，其表型是被抑制的。 基因研究出于對(duì)ICP有遺傳可能的考慮，1996年Mella報(bào)告以 DNA擴(kuò)增方法研究智利的 26名無血緣關(guān)系的復(fù)發(fā)性黃疽及30名無血緣關(guān)系的正常孕婦，發(fā)現(xiàn)在 HLADPB10412等位基因上，ICP組的出現(xiàn)頻率（ 69）高于正常妊娠組（43），不過無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖然本研究沒有十分明確的結(jié)論，但從遺傳學(xué)方面已開了以分子生物學(xué)水平研究本病的先河。 病理變化光鏡檢查肝結(jié)構(gòu)完整，肝細(xì)胞無明顯炎癥或變性表現(xiàn)，僅在肝小葉中央?yún)^(qū)有些膽小管內(nèi)可見膽檢，膽小管直徑正常或有輕度擴(kuò)張。小葉中央?yún)^(qū)的肝細(xì)胞含有色素，并可見嗜堿性的顆粒聚集。由于病變不明顯有時(shí)可被忽略。 電鏡檢查細(xì)胞一般結(jié)構(gòu)完整，線粒體大小、電子密度及其分布均正常，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體及糖原的外形和分布亦屬正常；光滑內(nèi)質(zhì)兩輕度擴(kuò)張，其主要病理表現(xiàn)在肝細(xì)胞的膽管極，溶酶體數(shù)量輕度增加，圍繞毛細(xì)管的外胞漿區(qū)增寬，毛細(xì)膽管有不同程度的擴(kuò)張，微絨毛扭曲、水腫或消失。管腔內(nèi)充滿顆粒狀的致密電子物質(zhì)（可能為膽汁）。 臨床表現(xiàn)ICP在妊娠中、晚期出現(xiàn)瘙癢，或瘙癢與黃疽同時(shí)共存，分娩后迅速消失。 瘙癢瘙癢往往是首先出現(xiàn)的癥狀，常起于2832周，但亦有早至妊娠12周者。戴鐘英等報(bào)道的250例中，除去開始時(shí)間不詳?shù)?6 4以外，瘙癢起始于早期妊娠（孕12周以前）中期妊娠（l 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥2周）及晚期妊娠（28 40周）者各占1223 2及 692。 瘙癢程度亦各有不同，可以從輕度偶然的直到嚴(yán)重的全身瘙癢，個(gè)別甚至發(fā)展到無法入眠而需終止妊娠。手掌和腳掌是瘙癢的常見部位，瘙癢都持續(xù)至分娩，大多數(shù)在分娩后2天消失，少數(shù)名1周左右消失，持續(xù)至2周以上者罕見。 黃疸瘙癢發(fā)生后的數(shù)日至數(shù)周內(nèi)（平均為2周）部分患者出現(xiàn)黃疽，在文獻(xiàn)中ICP的黃疸發(fā)生率15 60，吳味辛報(bào)告為 55.4，戴鐘英報(bào)告為15。黃疸程度一般輕度，有時(shí)僅角膜輕度參染。黃殖持續(xù)至分娩后數(shù)日內(nèi)消退，個(gè)別可持續(xù)走產(chǎn)后1月以上；在將發(fā)生黃值的前后，患者尿色變深，糞便色變淺。 其他癥狀發(fā)生嘔吐、乏力、胃納不佳等癥狀者極少。 實(shí)驗(yàn)室檢查SALT和SAST大多數(shù) ICP患者的 SALT和 SAST均有輕度升高，吳味辛報(bào)道的134例中測(cè)定SAIT的111例，異常者 81例，平均為 121U；戴鐘某報(bào)告的 250僅中均作SALT檢查，升高者（4OU，賴氏法）216例（86，4%），平均在 101.6U，其中超過 200U者較少， Riszkowiski報(bào)告的 43例中單純 ICP 29例，其 SALT及 SAST平均各為 14lU及 69U，ICP合并尿路感染者15例，SALT及SAST平均各為149U和73L。根據(jù)多數(shù)學(xué)者意見，SALT較SAST更為敏感。 膽紅素在早期文獻(xiàn)中，ICP患者的血清膽紅素水平明顯升高，1966年Haemmerh報(bào)告 29例血清膽紅素水平均有升高，總膽紅素最高者達(dá)137umol/L，直接膽紅素也達(dá)855umol/L； 1968年Roszkowski報(bào)告的43例，血清總膽紅素平均為3078unol/L，直接膽紅素為222umol/L。但在晚期對(duì)ICP的研究中，膽紅素升高者無如此之多，如吳味辛報(bào)告中作膽紅素測(cè)定者 1門問，總膽紅素升高者 66例，其中單純瘙癢者 11例，兼有黃疸者 55例，平均為37.45umol/L（ 1847 21888umolL）；一分鐘膽紅素測(cè)定的89例中，升高者59例，其中單純瘙癢各8例，兼有黃疸者 5l例，平均為16 9 3umol L（4625233pnol/L）。戴鐘英報(bào)告的 176例ICP1 69mg，最高者為 50mg，1分鐘膽紅素升高者28例問59），平均為 069mg。 堿性磷酸酶（AKP）ICP 患者 AKP值常升高，吳味辛報(bào)告的 134例中曾測(cè)定AKP升高者98例，81例值升高，其中單純瘙癢者 2 9例，兼有黃疽者 5 2例。 Friedl。ender（ 1967）報(bào)告 103例中測(cè)定AKP者24例，升高者22例（92）。但由于正常孕婦中AKP值升高者較多，其中部分為胎盤分泌的同功酶，因此該項(xiàng)測(cè)定在診斷ICP時(shí)并無明顯價(jià)值。 膽汁酸 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥膽汁酸（bile acid）是膽汁中膽燒酸的總稱，人類的膽汁酸主要有兩種二膽酸（cholic acid）及鵝脫氧膽酸（henodexycholic acid，CDCA）；在結(jié)腸中，細(xì)菌可將膽酸轉(zhuǎn)變成脫氧膽酸（deoxycholicacid，DCA），并可將鵝脫氧膽酸轉(zhuǎn)變成石膽酸（lithocholie acid），脫氧膽酸和石膽酸都是次級(jí)膽酸。在肝細(xì)胞損傷或肝分泌功能減退時(shí)，膽酸排泄不暢，因之在周圍血清中積累。 1966年 Sjovall首次報(bào)道了妊娠癢患者的血清膽酸水平。70年代以來，因膽汁酸來研究ICP的文獻(xiàn)較多。Laatikainen（ 1977）及Heikkainen（ 9 8）報(bào)告在芬蘭的正常孕婦 CA無明景變化，十均值為 0 5 0 6umol L； CDCA濃度則隨妊娠月份增加而逐漸上升，自妊娠16周的 02 5 umol/L上升至妊娠4O周的0.7umol/LCA：CDA為I：1左右，DCA在妊娠期間無明顯變化（0405umolL）。故總膽汁酸濃度為1734umolL。 ICP患者的CA及CDCA一般于妊娠30一32周后逐步升高，至妊娠40周時(shí)，各增加 20倍及10倍，CA均值為964PmolL，CDCA為4.74umol/L ，DCA為107umol/L，CA: CDCA= 2：1。妊娠合并單純瘙癢而無肝功能損害者，CA均值有輕度升高，少數(shù)患者可高于正常值的上限。 診斷及鑒別診斷 對(duì)ICP的診斷，具體可按以下標(biāo)準(zhǔn)：在妊娠期出現(xiàn)以皮膚瘙癢為主的主要癥狀；肝功能異常，主要是血清轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高，谷丙及谷草轉(zhuǎn)氨酶大約達(dá)100單應(yīng)左右，超過200單位以上者較少；可以伴有輕度黃疸，血清膽紅素約在115mgdl；患者般情況良好，無明顯嘔吐、食欲不佳、虛弱及其他疾病癥狀；一旦分娩，瘙癢迅速消退，肝功能亦迅速恢復(fù)正 常；6、膽酸水平升高。在鑒別診斷上，主要是妊娠合并病毒性肝炎。 治療早期診斷Heikkinen（1983）對(duì)正常孕婦及ICP患者CA、 CDCA C及 DCA血清濃度的研究中發(fā)現(xiàn)于 癥狀出現(xiàn)前即已進(jìn)行觀察的8例ICP，其CA、CDCA及DCA在妊娠32周已超過正常值的上限，CA：CDCA的比值大干 1，此 8例當(dāng) CA開始升高時(shí)僅 4例有輕度瘙癢，SALT增高者4例，故CA值的升高，CA：CDCA1及 SALT活性增加對(duì)早期診斷有一定的意義，但其實(shí)用價(jià)值不大，難以在臨床上推廣。 早期診斷上要依靠對(duì)ICP的重視，例如每次產(chǎn)前檢杏時(shí)醫(yī)師要常規(guī)詢問是否有瘙癢；如有瘙癢，及時(shí)跟蹤作SGPT檢查，這對(duì)早期診斷有較大意義，各個(gè)醫(yī)院產(chǎn)婦中ICP的發(fā)生率差異較大，很可能和產(chǎn)前檢查是否重視ICP以及細(xì)致地詢問、檢查有關(guān)。 胎兒監(jiān)護(hù)由于ICP孕婦的胎兒常在產(chǎn)前突然死亡，1976年Garoff 8例ICP患者分別用尿E3、HPL及AFP對(duì)胎兒監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)結(jié)果正常者并不能除外發(fā)生胎兒窘迫的可能，而結(jié)果異常者則需作進(jìn)一步觀察，故其價(jià)值有限。 目前對(duì)ICP胎兒的監(jiān)護(hù)，一般認(rèn)為胎心監(jiān)護(hù)比較可靠，1981年Ammala 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥報(bào)告用胎兒監(jiān)護(hù)儀觀察胎心率（ FHR）的短程變異（ short term variabilit）以預(yù)測(cè)ICP患者的胎兒窘迫。在64例ICP中，發(fā)生胎兒窘迫合5例。而FHR短程變異陽性者9例，其中屬真陽性（發(fā)生胎兒窘迫）4例，其敏感度為80，預(yù)測(cè)值為44，故有一定意義。1982年Shaw對(duì)ICP患者亦以NST作每H監(jiān)護(hù)，測(cè)胎兒肺成熟及時(shí)引產(chǎn)，18例胎兒均存活。1984年Laatikainen對(duì)117例 ICP患者亦以 NST進(jìn)行監(jiān)護(hù)，妊娠35周前每周一次，3537周時(shí)住院每日作NST監(jiān)護(hù)直至分娩為主，該117例中僅發(fā)生死胎1例，圍產(chǎn)兒死亡率僅為 0 7 5，回顧 10年和 20年前，其圍產(chǎn)兒死亡率各為 6 4和24，所以圍產(chǎn)兒死亡率的降低與監(jiān)護(hù)有關(guān)。近年來對(duì)用NST監(jiān)護(hù)亦有不同意見，1994年，Rioseco的研究表明，ICP患者NST異常發(fā)生率與對(duì)照組相同，因此在產(chǎn)前是否應(yīng)按每周一次、兩次甚至在妊娠35周以后每日常規(guī)作NST監(jiān)護(hù)尚待保留態(tài)度，另外1994年Guerr。等對(duì)ICP患者中有黃疽者。無黃渲者及正常孕婦的血液流速進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)子宮動(dòng)脈、臍動(dòng)脈及胎兒腦動(dòng)脈的血流指數(shù)在以上3組孕婦小并無小者。問題是ICP患者的胎兒在宮內(nèi)的變化往往十分突然，他們?nèi)灾鲝埛e極地監(jiān)護(hù)，包括NST及胎動(dòng)計(jì)數(shù)，根據(jù)多年的經(jīng)驗(yàn)，瘙癢嚴(yán)重，特別是黃疸明顯的孕婦，其胎兒死亡率高，因此，對(duì)該類患者住院后，我們便及早給以每日地塞米松10mg，靜脈注射，連續(xù)3犬，以后每周重復(fù)，當(dāng)已達(dá)37周時(shí)即主動(dòng)干預(yù)，以剖宮產(chǎn)終止妊娠，對(duì)上次妊娠因ICP而胎兒成新生兒死亡者采取更為積極的手段， 當(dāng)妊娠達(dá)35周時(shí)即考慮終止妊娠。因此，ICP因產(chǎn)兒死亡率逐年下降，14年時(shí)為676%， 19851986年及19871989年各為331%及17%，至1990年后已無因 CP而發(fā)生圍產(chǎn)兒死亡者，1994年Rrite及Rioseco 等都認(rèn)為及時(shí)積極干預(yù) 有助了改善圍產(chǎn)兒的預(yù)后。 藥物1&-腺式基一L一蛋氨酸8一腺論基一L一蛋氨酸 （SAdenosyiLMeothionine，SAM）已經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明可 使小鼠對(duì)雌激素導(dǎo)致的肝臟膽汁淤積和結(jié)石生成有改善作用。對(duì)人類，SAMe可通過甲基化對(duì)雌激素的代謝物起義活作用，它刺激膜的磷脂合成，通過 使肝漿股磷脂成分的增加防止雌激素所引起的膽汁淤積。1984年Freeza 用800mgd靜脈注射使瘙癢 減輕，SALT及膽紅素均明顯下降，血清膽汁酸如顯著減低，停藥后大約1天有復(fù)發(fā)，如用SAMe 200mgd靜脈注射效果不著。1988年Freez。等又報(bào)告在自愿者人體試驗(yàn)中證實(shí)SAMe可以保護(hù)雌激素敏感者的肝臟，并使膽固醇指數(shù)正?；?，因此SAMe是一種生理解毒劑。1990年則masia等以SAMe 800mg/ d靜脈注射，16日為一療程，除減輕侵癢、改善肝功能外，并可降低早產(chǎn)率，他認(rèn)為這是治療ICP的安全有效的首選藥物，但 1991年RibanItk用 SAMe并未獲得理想效果，因此該藥的效果尚待進(jìn)一步評(píng)估。 2烏素脫氧膽酸 烏索脫氧膽酸（ursodeoxychohc acid， UDCA）又名熊脫氧膽酸，其作用機(jī)制尚不明確，可能是改變膽汁酸池的成分，替代肝細(xì)胞膜片對(duì)細(xì)胞毒性大的有流水性的內(nèi)原性膽汁酸，并抑制腸道對(duì)硫水性膽酸的重吸收，降低血膽酸水平改善胎兒環(huán)境。1992年 Palma對(duì)第一組 5名ICP每日口服 UDCAIg，共 20日，第二組另 3名每日服1g，20日后間斷14日后。再服 20日，患者的瘙癢，血中總膽鹽及轉(zhuǎn)氨酶均有明顯好轉(zhuǎn)，后一組在治療期間，瘙癢癥狀及肝功能均有明顯改善，停藥后又有反復(fù)，但第二療程時(shí)又有改善，該藥對(duì)母、兒均無副反應(yīng)，產(chǎn)后5個(gè)月隨訪時(shí)，嬰兒表現(xiàn)良好，因之療改可以肯定。 3地塞米松，地塞米松（dexamethazone）能通過胎盤抑制胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，減少雌激素上成以減輕膽汁淤積，地塞米松還能促進(jìn)胎肺成熟，以避免導(dǎo)產(chǎn)而發(fā)生的新生地呼吸窘迫綜合征，1992年Hirvioja 報(bào)告對(duì)10例2832妊娠周的 ICP，每日口服12mg地塞米松，共7大，在后3 天減量致全停藥，結(jié)果所有病員瘙癢都減輕或消失、用藥后1天，血清雌三醇即明顯減少，用藥后4人，血清雌二醇?？偰懼峋黠@降低，因此，可以用為治療ICP的藥物。 4消膽胺 消膽胺（cbJestyramine）是一種 強(qiáng)堿的離子交換樹脂，在腸腔內(nèi)它與膽酸結(jié)合，形成種人被吸收的復(fù)合體，因此防止膽酸重復(fù)進(jìn)入肝-腸循環(huán)，而使血清腿酸水平降低。Heikkinen 曾用消膽胺 18g/d，治療 ICP患者，7例中 5例瘙癢癥狀減輕，血CDCAA水平有所下降，且CA水平變化小 ，停藥后癥狀又復(fù)發(fā)。 5苯巴比妥 本巴比妥是一種酶誘導(dǎo)劑，它比位肝細(xì)馳微粒體增加葡萄糖醛酸結(jié)合的能力及肝臟消除膽紅素的功能，使膽紅素下降，同時(shí)，它還可以增加膽小管膽汁酸分泌的速度，并通過改變膽固醇- 7a一水解酶的活性以影膽汁的生成，1982 年 Heikkinen用苯巴比妥 100mgd治療12名 ICP患者，6例瘙癢有不同程度減輕，SGPT輕度下降，但血CA和CDCA水平改變不大，Heikkinen認(rèn)為它可能是神經(jīng)通過的鎮(zhèn)靜作用而減輕瘙癢癥狀。 預(yù)后直至70年代中期甚至80年代初期，不少婦產(chǎn)科或肝臟病專著還認(rèn)為 ICP對(duì)母嬰無不良影響，但實(shí)際上早在1960年Haenlnoe由總結(jié)文獻(xiàn)中復(fù)發(fā)性黃疽就提到早產(chǎn)及早產(chǎn)嬰死亡問題，70年代中期以后，學(xué)者們普遍注意到 ICP對(duì)胎兒領(lǐng)后有一定影響。 Reid明確提出 ICP的早產(chǎn)雙胎窒息是危及胎兒生命的重要因素，他所報(bào)告的56例 ICP中，圍產(chǎn)兒死亡率高達(dá) 11。 ICP對(duì)妊娠預(yù)后的影響主要在以下幾方面： （）早產(chǎn) 1966年Haemmerh報(bào)告的18例 ICP患者，共有43次妊娠，23次以早產(chǎn)為結(jié)局，其中22次早產(chǎn)集中干8名患者。 Fridelaender報(bào)告的 103例ICP早產(chǎn)兒（2500g發(fā)生率為 33%；，圍產(chǎn)兒死亡率高達(dá)19。1976年Reid報(bào)告 56例 ICP，活產(chǎn)50例中早產(chǎn)18例，早產(chǎn)率36%；體重2500g者 13例，圍產(chǎn)兒死亡率 11。我國吳味辛報(bào)告的134例中早產(chǎn)24例（18），圍產(chǎn)兒死亡率為6%，1981年Heihinen報(bào)道30例子常妊娠的孕期為402周，45例 ICP的孕期為382周，1984年Laatikainen報(bào)告的117例 ICP平均孕期為 33.5周；1987年戴鐘英等報(bào)告的250例ICP，平均 孕期為387周，早產(chǎn) 34例（1360%），新生兒體重 2500g者 21例（ 82O%）以上數(shù)字均說明ICP的早產(chǎn)發(fā)生率確有明顯增高。 關(guān)于發(fā)生早產(chǎn)的原因，Laatikainen認(rèn)為ICP孕婦 婦的胎兒無能力將胎盤大量生產(chǎn)的16a 一羥基去氫表雄酮，轉(zhuǎn)變成情性較大的雌二醇，因此，大量的 DHAS通過胎盤的其他途徑變成具有活性的雌2醇 而導(dǎo)致早產(chǎn)。近來，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明膽酸能增加小鼠 的子宮肌收縮力，膽汁酸還可以促進(jìn)前列腺素的釋放，以致誘發(fā)子宮收縮，發(fā)生早產(chǎn)。 （二）胎兒窘迫 Reid報(bào)告的56例中，6例死胎，圍產(chǎn)兒死亡率為11 %?；町a(chǎn)中5例因頭盆不稱作剖宮產(chǎn)，余45例中，羊水嚴(yán)重污染者12例 （27%），胎心率100bpm者8例，其中妊娠瘙癢合并黃疸者的死胎和胎兒窘迫發(fā)生率遠(yuǎn)較單純瘙癢者為高 Garoff報(bào)告的84例ICP中，胎兒窘迫發(fā)生率為21% ，羊水糞染者33%，胎兒心動(dòng)異常者12% Aggar評(píng)分6者 8。吳味辛報(bào)告134例圍產(chǎn)兒死亡8例，其中死胎5例，均突然發(fā)生在臨產(chǎn)前死胎1例，胎兒窘迫需搶救者10例，1985年戴鐘英報(bào)告1984年其全年圍產(chǎn)兒死亡32例，圍產(chǎn)兒死亡率為 156 7%，而 74例 ICP中有 5例死于 IC（ 676 ryoo），其中 4例為死胎或死產(chǎn)，均在臨產(chǎn)將開始前或臨產(chǎn)中死亡。根據(jù)以上資料可見 ICP的胎兒窘迫發(fā)生率確較一般為高。 1977年 Laatikainen對(duì) 86例ICP根據(jù)其血清膽酸水平的升高程度將其分為三組，發(fā)現(xiàn)膽酸水平E高，胎兒窘迫發(fā)生率亦愈高。1984年 Laatikainen又報(bào)告 117例 ICP，再次證明血清膽酸水平愈高，胎兒 窘迫率也愈高，因此動(dòng)態(tài)地測(cè)定血清膽酸水平可以作為觀測(cè) ICP患者胎兒預(yù)后的一種有效方法。發(fā)生胎兒窘迫的原因至今未明確。Laatikainen（ 1975）研究ICP孕婦與胎兒血清膽酸水平的關(guān)系41例（1例雙胎） ICP中有胎兒窘迫表現(xiàn)者 16例其對(duì)照組中臍血CA水平為 0.94ug/ml，CDCA 為088ugml，而 ICP胎兒臍血CA為374ugml ,CDCA為 190ugml，與 ICP孕婦血清 CA及 CDCA比較，ICP胎兒臍血的CA及CDCA雖低于ICP 5婦，但問明顯地高于正常胎兒； ICP胎兒臍血CA 高于37 4 ug ml的 2 2例中，有胎兒窘迫12例，低于374ugml的20例中，僅4例有胎兒窘迫表現(xiàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明若予以口服或靜注射膽酸可導(dǎo)致且細(xì)胞損傷。因此 ，認(rèn)為母體發(fā)生 ICP，可使胎兒體內(nèi)膽酸升高，對(duì)胎兒健康有不良影響，同時(shí)，胎兒固醇類物質(zhì)代謝的改變亦可導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)窘迫。1991年 Sepulvea 等報(bào)告用不同濃度的膽酸對(duì)游離的絨毛靜脈的作用作了研究，他們發(fā)現(xiàn)濃度與血管收縮有一定關(guān)系，高濃度時(shí)，血