影響甲狀腺功能的藥物.doc

藥物關鍵點1、 某些藥物會影響垂體及其分泌促甲狀腺激素的功能；2、 還有一些藥物治療會直接導致甲狀腺功能紊亂或引起甲狀腺自身免疫；3、 常規(guī)的藥物治療會引起甲狀腺結合蛋白、去碘酶和甲狀腺激素代謝的改變；4、 一些藥物會導致胃腸道對左甲狀腺素片的吸收下降；5、 了解這些藥物，對于分析甲狀腺功能檢測結果是十分重要的。 了解促甲狀腺激素（TSH）和甲狀腺激素（TH）的水平，對于正確的估計甲狀腺功能是十分重要的。然而，各種各樣的藥物治療會對上述激素水平及其他甲狀腺功能檢測（TFTs）結果產生干擾。一些藥物會導致甲狀腺功能紊亂，而另外一些藥物則不會對TFTs產生影響。了解了一些藥物會對上述檢查產生影響，就要盡量減少不恰當?shù)闹委煛＿@一章，我們回顧一下藥物治療的作用：（1）擾亂垂體對甲狀腺的作用；（2）改變甲狀腺自身功能；（3）干擾甲狀腺激素的激活形式（4）改變甲狀腺激素結合蛋白的水平和/或功能（5）減弱甲狀腺激素在胃腸道的吸收率。了解藥物治療及其對甲狀腺激素的作用對甲狀腺功能紊亂患者的診斷和治療是十分重要的。1、 藥物對垂體促甲狀腺細胞的影響位于垂體前葉分泌TSH的細胞叫做促甲狀腺細胞。TSH由兩個亞族組成，兩個亞族都是由促甲狀腺細胞構成的。第一個亞族普遍存在于TSH、卵泡刺激素（FSH）、白介素（LH）和人絨膜促性腺激素（hCG）。第二個亞族是TSH所特有的。許多藥物都是作用于促甲狀腺細胞以抑制TSH的合成和/或分泌，這要與其他原因引起的繼發(fā)性甲狀腺功能減退進行區(qū)分。要想知道藥物是如何影響TSH水平的，就要明確TSH的合成過程。下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）是刺激TSH分泌的最主要因素。TRH能夠刺激TSH合成，促進TSH分泌并且通過使TSH糖基化而增強TSH的生物學作用。抑制TSH分泌的最主要因素是甲狀腺激素，后者通過一個經(jīng)典的負反饋環(huán)路而發(fā)揮抑制作用。然而，還有許多其他影響TSH分泌的因素，如下丘腦分泌的多巴胺、生長激素抑制素和腎上腺皮質激素。藥物能夠通過調節(jié)和/或模擬這些激素的作用而改變TSH的水平。糖皮質激素通過也糖皮質激素受體（GR）結合而對基因轉錄產生促進或抑制作用。糖皮質激素對TSH兩個亞族的基因轉錄都有抑制作用。然而，GR對TSH的兩個亞族基因合成的調節(jié)機制還不明確。對于是否還受其他垂體細胞的調節(jié)，目前還不清楚1。糖皮質激素也能減弱TSH的脈沖式分泌，這說明，前者對TRH神經(jīng)元也有調節(jié)作用。糖皮質激素缺乏會導致TSH的水平升高，并且有研究證明，對患有Addison,s疾病的患者進行氫化可的松替代治療會降低TSH的水平。反之，當在臨床上應用藥理學劑量的糖皮質激素時，會降低TSH的水平。當TSH水平可測時，應用糖皮質激素治療偶爾會與原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥相混淆。與原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥不同的是，當應用糖皮質激素治療時，TSH通常不會被完全抑制，所以應用高敏TSH檢查通常能將這兩種情況區(qū)分。糖皮質激素對TSH的影響經(jīng)常與繼發(fā)性甲狀腺功能亢進癥及嚴重的非甲狀腺疾病（NTI，又稱為正常甲狀腺功能病態(tài)綜合癥）對TSH的影響難以區(qū)分，檢測rT3的水平，rT3在NTI時通常是可測的，這對于與后一種情況鑒別是很重要的。糖皮質激素對生理水平的甲狀腺激素有多重作用。能夠抑制T4想T3轉化，降低甲狀腺素結合球蛋白的水平并且增強腎臟對碘的清除率。這些作用在后面的章節(jié)都會詳細介紹。如上所述，TRH不是的唯一的調節(jié)TSH分泌的下丘腦激素。生長激素抑制素及多巴胺對于這一過程也有重要的調節(jié)作用。這些物質的替代物或類似物已經(jīng)被用于臨床，所以也必須考慮他們對TSH水平的作用。 生長激素抑制素主要是由大腦分泌的，它的作用是由五個不同的受體介導的。生長激素抑制素的類似物在臨床上用于治療肢端肥大癥及其他由生長激素分泌過多導致的疾病2。生長激素抑制素的類似物能夠降低TSH水平，但并不能單獨導致甲狀腺功能減退癥。因為它主要作用于促甲狀腺素細胞，所以長被用于治療具有TSH分泌功能的腺瘤3。反之，多巴胺被認為是抑制催乳素分泌的關鍵因素。多巴胺也能抑制TSH的合成與分泌。多巴胺拮抗劑（如胃復安）能引起TSH水平的短暫升高。臨床上，多巴胺經(jīng)常用于精神治療中心的抑郁癥患者，尤其是患有感染性休克時。因此，應當把多巴胺對于TSH的影響與NTI和糖皮質激素區(qū)分開來。應當注意的是多巴胺興奮劑溴隱亭和卡麥角林并不如多巴胺本身對TSH的作用大。 雖然現(xiàn)在多巴胺對TSH的生理學作用已經(jīng)很明確，但是對它的同系物多巴酚丁胺的了解好比較少。有研究指出，大劑量的多巴酚丁胺可抑制TSH的分泌，但TSH的水平仍在正常范圍內。新推出的生物制劑-貝沙羅汀，對體內TSH水平有很大的影響。貝沙羅汀主要用于治療皮膚的T細胞淋巴瘤及作為類視黃醇X受體（RXR）興奮劑。RXR是一種細胞核受體，與甲狀腺激素受體（TR）在結構上類似。貝沙羅汀能夠使TSH的水平下降，在停用后TSH水平又可恢復至正常水平4。貝沙羅汀產生上述作用的機制還不明確。貝沙羅汀能夠抑制TSH的合成，還有研究指出它也能使TSH的釋放減少。 貝沙羅汀作為RXR興奮劑的首選藥物，隸屬于rexinoids，對人體可產生廣泛的作用5。其他的能夠導致TSH分泌減少的藥物包括甲氰米胍、嗎啡6及二甲雙胍7。目前，這些藥物的臨床作用大小還不是很清楚。2、 能夠引起甲亢或甲減的藥物有很多種藥物可直接作用于甲狀腺和/或通過調劑甲狀腺的自身免疫發(fā)揮作用。在診斷甲狀腺功能失調時，也應該考慮藥物的作用。在某些病例，停用了不恰當?shù)闹委熀螅谞钕偌に氐乃綍謴偷秸?，但是在另外一些病例，即使停止了不恰當?shù)闹委?，甲狀腺功能失調仍然會存在。在這一部分，我們不討論硫酸銨類藥物，如甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，因為在這篇文章的其他章節(jié)已經(jīng)介紹過了。含碘化合物酪氨酸殘基在甲狀腺球蛋白的碘化是甲狀腺激素合成的關鍵步驟。在這個意義上，我們可以理所當然的認為碘剩余可導致甲狀腺激素合成增多。然而，事實上，在這種情況下，機體有能夠控制甲狀腺激素合成過多的機制。因此，我們要復習一下，當?shù)膺^多時，機體會做出何種反應。碘存在于很多種藥物中，如胺碘酮（后面會講到）、碘化鉀（SSKI）、盧戈氏液、CT造影劑、維生素類及局部抗菌劑。當?shù)膺^多時，甲狀腺自身會抑制碘的有機化，這一過程稱為碘阻滯效應。因此，一般情況下，對于一個正常的個體，碘過多并不能導致甲亢。碘過多導致甲亢，通常發(fā)生在有甲狀腺結節(jié)基礎疾病的情況下。這可能是由于結節(jié)本身存在某種程度的自主功能導致的。當?shù)馐Ｓ鄷r，這些結節(jié)能夠合成過多的甲狀腺激素。然而，在患有甲狀腺腫、Graves，病及未明確病因的甲狀腺功能失調的患者，也能產生由碘導致的甲亢。還有一種途徑能夠避開碘阻滯效應而合成甲狀腺激素。這似乎是通過降低甲狀腺濾泡細胞膜的鈉碘同向轉運而產生的。然而，某些甲減病例是暴露于大劑量碘而引起的。其部分病因就是由于避開了碘阻滯效應。至于由碘過剩導致的甲亢（前面已述及），發(fā)生這類疾病的患者通常有甲狀腺自身疾病。盡管對于正常個體來講，只有在攝取了大劑量的碘的情況下，才能發(fā)展為甲減，但是，對于患有自身免疫性甲狀腺疾病的患者，特別是橋本氏病和治療過的Graves，病，發(fā)展成為碘誘導的甲減的可能性更大。免疫調節(jié)類藥物某些免疫調節(jié)類藥物通過介導產生或惡化甲狀腺自身免疫而影響甲狀腺的功能。干擾素（IFN）被認為與類甲狀腺炎綜合癥的產生有關。當IFN被用于治療丙肝時更容易導致甲狀腺功能紊亂。與IFN相關的甲狀腺炎是無痛的，并且在甲狀腺毒階段的24h攝取率是降低的。其他類型餓甲狀腺炎也能發(fā)展成為甲減。應用干擾素治療過程中發(fā)生甲狀腺功能紊亂的情況是不同的，然而，早已存在的甲狀腺自身抗體是誘導發(fā)生甲狀腺功能紊亂的重要的高危因素8。除了會引起持續(xù)的甲狀腺炎破壞，應用干擾素治療還能導致Graves，病和永久性甲減8。有趣的是，在干擾素和利巴韋林聯(lián)合應用的患者，甲減的發(fā)生率更大。用白介素-2（IL-2）治療，會引起甲狀腺炎及自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生。近來，由白喉毒素和IL-2蛋白組成的融合蛋白地尼白介素也被認為與甲狀腺炎的發(fā)生有關9。似乎新推出的許多免疫調節(jié)劑都能夠導致類似的綜合癥。鋰鋰通常用被用來治療躁郁癥。許多年前人們就已經(jīng)知道，鋰對甲狀腺功能有多重影響。鋰治療能夠引起甲狀腺腫，其主要作用機制是抑制甲狀腺激素的釋放。鋰是否能抑制甲狀腺激素的合成，目前還不清楚，但是接受鋰治療的患者，發(fā)生甲減的概率高達20%10。鋰治療引起甲減的發(fā)生率女性患者要高于男性，并隨著年齡的增長而增高11。存在甲狀腺自身免疫病的患者接受鋰治療后更容易引發(fā)甲減。在未檢測出甲狀腺自身抗體的患者，鋰似乎能夠引起甲狀腺自身免疫的發(fā)生。鋰能夠引起甲狀腺腫，甚至是在甲減不存在的情況下。一項研究證明，在應用鋰治療的患者，甲狀腺腫的發(fā)生率高達50%，而在吸煙人群中這個概率會更高。與甲減相反，由鋰引發(fā)的甲亢并不常見。在接受鋰治療的患者中已發(fā)現(xiàn)了多種類型的甲狀腺毒癥。一些研究發(fā)現(xiàn)，鋰治療主要引起破壞性甲狀腺疾病。由于鋰具有對甲狀腺激素和碘釋放的抑制作用，所以它經(jīng)常用于甲亢和甲狀腺癌的輔助治療。胺碘酮胺碘酮對甲狀腺激素同樣具有多種作用。許多有關胺碘酮對甲狀腺激素的作用的優(yōu)秀綜述已經(jīng)發(fā)表12。所以，我們將重點放在胺碘酮對TFTs作用及引起甲狀腺功能失調上面。胺碘酮的一個重要成分是碘，其含量大概是75mg碘/200mg胺碘酮片。這樣的高碘含量使胺碘酮對甲狀腺產生多種影響。然而，胺碘酮還有許多其他的重要作用，包括對去碘酶、甲狀腺激素及引起甲狀腺細胞破壞的作用。胺碘酮對甲狀腺激素的一個重要作用是抑制T4向T3轉化。有趣的是，在甲狀腺功能正常的患者靜脈快速給予胺碘酮，臨床上最先見到的變化是TSH水平的升高。在這項試驗中可以觀察到，TT3下降，rT3升高，TT4和FT4水平均升高。這些作用的產生可能都是由于胺碘酮抑制了1型和2型去碘酶。也有證據(jù)證明，去碘酶及其代謝物可干擾T3與甲狀腺激素受體的結合。因此，在開始胺碘酮治療后的幾周，TSH的水平將不斷升高。然而，隨著胺碘酮的逐漸吸收，TSH的水平通常會降至正常，但是與沒有接受胺碘酮治療的患者相比，甲狀腺激素的水平還是有區(qū)別的。一般來講，血清TT4、FT4的水平在正常上線或輕微的升高，而T3經(jīng)常是在正常值下線。反之，rT3會升高甚至達到正常值上線?；赥SH的水平是正常的，通過認為接受胺碘酮治療的患者甲狀腺功能是正常的。但是，從長遠來看，胺碘酮可導致甲減或甲亢。但是甲減通過發(fā)生在碘充足地區(qū)，而生活在碘缺乏地區(qū)的患者更容易引發(fā)甲亢。這可能是由于具有某些自主功能的多結節(jié)甲狀腺腫在碘缺乏地區(qū)更流行。在患有甲狀腺自身免疫性疾病的患者，應用胺碘酮治療時更容易引發(fā)甲減，并且是未能逃避碘阻滯效應的部分原因。一些調查研究發(fā)現(xiàn)，胺碘酮能夠導致甲狀腺破壞并釋放自身抗體， 導致更嚴重的甲狀腺自身免疫性疾病?；加衅渌谞钕偌膊〉幕颊?，如激素作用缺陷，在應用胺碘酮治療時也容易引發(fā)甲減。胺碘酮導致甲減的發(fā)生率，女性稍高于男性，這也許正反映了女性自身免疫性甲狀腺疾病導致甲減的發(fā)病率高。甲減通常發(fā)生在應用胺碘酮治療后的6至12月間12。由胺碘酮導致的甲減可用左甲狀腺素治療，盡管較常規(guī)用藥劑量稍大，還是可以使THS水平恢復到正常。在發(fā)生上訴甲減或甲亢等不良反應時，沒有必要停用胺碘酮。一些醫(yī)師的治療目的就是使TSH維持在正常水平的上線。如果停用胺碘酮，一些病人的甲狀腺功能會恢復至正常，但是仍有一些患者的甲減的能恢復。在患有甲狀腺功能失調的患者，特別是有甲狀腺自身免疫疾病的者，更容易導致永久性甲減。胺碘酮引發(fā)的甲狀腺毒癥較難治療。胺碘酮主要引發(fā)兩種甲狀腺毒癥。與胺碘酮導致的甲減不同，胺碘酮引發(fā)的甲狀腺毒癥在男性的發(fā)病率高于女性。在應用胺碘酮治療的任何時間都能夠發(fā)生甲亢。在第一種疾病，其病因是胺碘酮治療帶來的碘過剩，導致甲狀腺激素合成及分泌均增多。患有這類疾病的患者通常能夠檢查出由甲狀腺結節(jié)導致的甲狀腺功能異常。這類患者可以用大劑量的硫酰胺類藥物治療。胺碘酮在臨床適當?shù)那闆r下可以停用，但是這并不常見。如果停用胺碘酮，應當密切觀察心臟和甲狀腺功能。因為胺碘酮可抑制去碘酶的活性，并干擾甲狀腺激素與其受體結合，理論上可以這樣說，停用胺碘酮后，甲亢的發(fā)生率上升。盡管大劑量的硫酰胺類藥物（如丙基硫氧嘧啶和甲硫咪唑）是治療第一種疾病的主要方法，現(xiàn)在也已有了很多其他替代性的藥物。高氯酸鉀被用于降低進入甲狀腺的碘的劑量。然而，由于高氯的副作用及有限的功效，這種藥物的用量是有限的。有報道稱鋰能夠減少甲狀腺減少的釋放。通常不會采用放射性碘治療，因為來自胺碘酮的大劑量碘會使甲狀腺對放射性碘的吸收降低。這在美國和其他碘過剩的國家更要注意。一些患者要求行甲狀腺切除術，但是由于心臟疾病及甲狀腺毒癥的存在，會使他們的手術風險很高。在第二種疾病，胺碘酮能夠引起破壞性甲狀腺疾病。對這類患者的甲狀腺進行病理診斷會發(fā)現(xiàn)破壞的甲狀腺濾泡。像其他患者有甲狀腺疾病的患者一樣，在這類患者，甲減可繼發(fā)于甲狀腺毒癥。破壞性甲狀腺疾病引起的甲狀腺毒癥，即使用大劑量的硫酰胺藥物治療也無濟于事。相反，糖皮質激素能夠治療這類疾病。通常，強的松的初始劑量是40-60mg/天。盡管區(qū)分由胺碘酮引起的這兩類甲狀腺毒癥很重要，但是要想清楚的分清二者是很難的。在2類疾病，IL-6通常會升高，但是并不像預期的對臨床治療具有很大的應用價值。在這兩種甲狀腺毒癥，放射性碘的吸收率都不高，但是在2類疾病的吸收率更低。有實驗證明，應用彩色多普勒超聲檢查對于區(qū)分二者是有幫助的。血管供應在1類疾病是增加的，但是在2類疾病通常是正常的或是降低的12。一些患者臨床表現(xiàn)復雜，通常用硫酰胺和糖皮質激素聯(lián)合治療。如果很難區(qū)分是1類還是2類，臨床醫(yī)師通常會兩種方法都用，因為在2類疾病應用糖皮質激素早期即可見到效果。其他治療其他的一些治療也能夠引起甲狀腺功能失調。例如，近期有報道稱，新研制的化療藥物舒尼替尼可導致甲減，其機制可能是類甲狀腺炎作用13。還有許多病例說明其他的一些治療能夠引起甲減，包括氨魯米特、喹硫平14、薩立多胺15和約翰草提取物。3、 影響甲狀腺激素結合蛋白的藥物大部分甲狀腺激素（包括T3和T4）都在血液中與蛋白結合；這些蛋白包括： TBG、甲狀腺激素轉運蛋白(TTR)和白蛋白。藥物主要通過以下兩種途徑對上述蛋白產生作用：（1）直接影響結合蛋白的水平（尤其是最主要的結合蛋白-TBG）和（2）藥物取代甲狀腺激素與蛋白結合（表23-3）。上述兩種機制都不能引起甲狀腺功能的長期失調。然而，這會導致甲狀腺功能檢測結果異常，從而引發(fā)不恰當?shù)呐R床治療。TBG水平升高，會引起TT4和TT3的水平均升高，即使是在FT4、FT3水平都正常的情況下。因此，如果只評價TBG的水平，可能會導致誤診為甲亢。同樣的，TBG水平低，有可能被誤診為甲減。另外，當結合蛋白的水平發(fā)生明顯變化時，應用左甲狀腺素進行替代治療時也要注意劑量的調整。影響結合蛋白水平藥物有許多藥物能夠引起TBG的水平升高或者降低。雌二醇及其他一些雌激素能夠改變TBG的糖基化方式，并降低其代謝率。由于清除率的降低，從而使TBG的水平發(fā)生了改變。這使得TT4、TT3的水平隨之升高，但是游離甲狀腺激素水平是正常的。另外，由于游離甲狀腺激素水平是正常的，在甲狀腺功能正常的個體，TSH的水平也是正常的。然而，TBG水平升高，使那些依賴雌激素替代治療的絕經(jīng)后甲減患者所需左甲狀腺素的量也升高?；加屑诇p的女性患者在妊娠期16及TBG水平升高時，左甲狀腺素的用量都需要相應的增大。除了雌激素，新近推出的選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs），如他莫昔芬片和雷洛昔芬，也能夠使絕經(jīng)后婦女的TBG水平升高，只是升高的程度與雌激素不同。其他能夠使TBG水平升高的藥物包括美沙酮和氟尿嘧啶。與雌激素的作用相反，睪酮及合成類固醇能夠降低TBG的水平，并使得TT4、TT3的水平也降低。并且游離激素的水平是正常的。而此時甲減患者所需的左甲狀腺素用量是減少的。糖皮質激素除了對甲狀腺激素的其他方面產生影響外，也能夠引起TBG水平的降低。像其它降低TBG水平的藥物一樣，糖皮質激素使TT4、TT3的水平下降。然而，在應用糖皮質激素治療的患者，TT3下降的水平要比TT4顯著。這是因為大劑量的糖皮質激素也能抑制T4向T3轉化（前已述及）。最后，天冬酰胺酶一種應用急性淋巴瘤的化療藥物，也能引起TBG水平的大幅降低。取代甲狀腺激素與結合蛋白結合的藥物還有許多藥物并不是改變結合蛋白的水平，而是替代甲狀腺激素而與其受體結合。水楊酸鹽類藥物與甲狀腺激素競爭性結合TBG和甲狀腺激素轉運蛋白。已有研究發(fā)現(xiàn)，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）能夠改變甲狀腺激素與上述蛋白的結合率，尤其是雙水楊酸酯能夠引起TFT結果異常。當T4從TBG結合位點上被替代下來之后，會引起FT4的水平升高。當達到一個新的平衡后，TSH水平正常，但是T4水平下降以維持FT4的水平正常。這種情況容易與繼發(fā)性甲減相混淆。呋喃苯胺酸（大劑量應用時）也能夠干擾甲狀腺激素與TBG的結合并導致甲狀腺激素水平異常。在一項將T4從TBG上替代的體外實驗中表明，肝素能夠引起FT4水平升高。肝素可激活脂蛋白脂肪酶，后者能夠抑制甘油三酯向游離脂酸（FFAs）的轉化。FFAs取代T4與TBG結合。這對于解釋甲狀腺功能檢測結果是很重要的，因為在體內應用肝素治療并不會導致甲狀腺毒癥。這種現(xiàn)象在高甘油三脂水平下更容易發(fā)生。4、 能夠降低甲狀腺素向三碘甲腺原氨酸轉換的藥物T4向T3轉化受去碘酶的調節(jié)17。去碘酶主要有三種類型；其中1類和2類能夠使T4向T3轉化，而3類使T4轉化為無活性的rT3。有多種藥物能夠干擾去碘酶的活性。這其中一些藥物（如胺碘酮、糖皮質激素）已經(jīng)討論過了。胺碘酮能夠引起甲減和甲亢，甚至由于胺碘酮對對去碘酶活性的干擾作用，應用胺碘酮治療后甲狀腺功能正常的患者在行TFT檢查時也會有異常結果。像其他應用抑制T4向T3轉化藥物的患者一樣，這些患者通過會檢測到高的TSH及T4（前已述及）。如果不知道患者已經(jīng)接受了這類藥物治療，這樣的甲狀腺功能檢測結果容易與繼發(fā)性甲亢（或甲狀腺激素抵抗）相混淆。還有一部分受體阻滯劑，尤其是大劑量的心得安，也對去碘酶有抑制作用。我們已經(jīng)討論過碘在甲狀腺激素的合成及引起甲亢和甲減的過程中的作用。但是，碘對甲狀腺激素還有另外的作用，包括對去碘酶活性的作用。在碘缺乏地區(qū)，這些作用能夠幫助維持T3的水平18。碘造影劑碘番酸鈉和碳酸鈉能夠在很大程度上抑制去碘酶的活性，從而抑制T4向T3轉化。因此，這些藥物已經(jīng)成功的用于甲亢的治療；但是由于這些藥物很難獲取，這就相應的使他們的臨床應用受到限制。5、 加快甲狀腺激素代謝的藥物 有一些抗驚厥藥物通過刺激肝P-450系統(tǒng)來加快甲狀腺激素的代謝，包括鎮(zhèn)靜安眠劑、苯妥英、立痛定等。抗結核藥利福平也有類似的作用。除了碘化以外，甲狀腺激素還能通過酸化、硫酸鹽化等途徑代謝。一些藥物，如鎮(zhèn)靜安眠劑，能夠增加葡萄糖醛酸轉移酶和硫酸轉移酶的表達。Qatanani和他的同事們19已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)靜安眠劑能夠通過幾次單核受體構雄受體（CAR）而增加上述酶的表達。在沒有誘導信號時，CAR存在于細胞質內（如肝細胞）。接受刺激后，CAR轉移到細胞核，并在此與基因啟動序列結合，促進目標基因的表達。因此，CAR的激活能夠促進包括T4、T3代謝在內的基因的表達。核受體PXR也能介導上述的部分作用20。甲功正常的患者應用鎮(zhèn)靜安眠劑治療時，通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的補償作用，TSH及FT4通常是正常的。但是，甲減患者在應用鎮(zhèn)靜安眠劑治療時，左甲狀腺素的用量通常需要增加。另外，邊緣性甲狀腺功能減退的患者在應用鎮(zhèn)靜安眠劑治療后可導致甲減的發(fā)生。鎮(zhèn)靜安眠劑也能夠使某些藥物的作用擴大，如苯妥英。應用苯妥英和立痛定治療會帶來比應用鎮(zhèn)靜安眠劑更嚴重的甲功異常，這可能是由于前者對甲狀腺激素具有更復雜的作用。這些藥物，如鎮(zhèn)靜安眠劑，通過CAR而刺激T4、T3的代謝。但是， 苯妥英也能干擾T4、T3也TBG結合，并且可能還有其他的作用。降低與TBG的結合和促進甲狀腺激素的代謝兩個作用聯(lián)合，可導致T4減少。與鎮(zhèn)靜安眠劑類似，甲功正常的患者TSH也是正常的，如果用平衡滲透法檢測，F(xiàn)T4結果也是大致正常的。然而，F(xiàn)T4并不能糾正這些異常，并且經(jīng)常被報道為降低了。正確區(qū)分由此導致的甲功結果異常與繼發(fā)性甲減使很重要的。服用苯妥英或立痛定的患者TSH正常，反應了甲功也是正常的。奧卡西平是立痛定的一種，對肝臟P-450系統(tǒng)的影響較小。盡管我研究認為以奧卡西平替代立痛定，能改善甲狀腺激素水平并使之恢復至正常水平，但是也有報道稱奧卡西平能使T4下降21。伊馬替尼是一種用來治療骨髓性白血病和胃腸腫瘤的新型化療藥物。一項研究報道，甲減患者使用伊馬替尼時，需要加大左甲狀腺素的用量，可能的原因是伊馬替尼能夠促進甲狀腺激素的代謝22。反之，甲功正常的患者使用該藥時將不會導致甲減的發(fā)生。6、 減少甲狀腺素吸收的藥物有很多種藥物能夠降低甲狀腺激素在胃腸道的吸收。服用這些藥物不會引起甲功正常的患者TFT結果異常。但是，在需要使用左甲狀腺素替代治療的甲減患者，注意這些是很有必要的，左甲狀腺素的用量要增加。最好是在早上口服其他藥物之前，先服用左甲狀腺素。這類藥物中對臨床影響最大的有碳酸鈣、硫酸亞鐵、鋁、硫糖鋁、消膽胺、costipol和大豆蛋白23。在患有先天性甲減的嬰幼兒，使用大豆配方能夠降低左甲狀腺素的吸收。最近，有報道稱用于治療消化性潰瘍的質子泵抑制劑（PPI）奧美拉唑，通過降低胃酸而影響左甲狀腺素的吸收24。由此看來，其他的PPIs也具有此作用，能夠降低胃酸的藥物都會干擾左甲狀腺素的吸收。最后，也有報道認為環(huán)丙沙星25和雷洛芬26能夠使左甲狀腺素的吸收率下降。結論許多種藥物可對甲狀腺激素產生影響并導致TFT結果異常。當由這些藥物導致的甲功異常被誤解時就會產生問題。因此，了解藥物的這些作用對于臨床是很重要的。另外，隨著新藥物的不斷產生，還會發(fā)現(xiàn)藥物對甲狀腺的其他作用。當面對種種類型的TFT結果時，考慮一下藥物的干擾作用是很有必要的。參考文獻1. John CD, Christian HC, Morris JF, et al: Kinase-dependent regulation of the secretion of thyrotrophin and luteinizing hormone by glucocorticoids and annexin 1 peptides. J Neuroendocrinol 15:946-957,2003.2. Weckbecker G, Lewis I, Albert R, et al:Opportunities in somatostatin research: Biological, chemical and therapeutic aspects. Nat Rev Drug Discov2:999-1017,2003.3. Socin HV, Chanson P, Delemer B, et al: The changing spectrum of TSH-secreting pituitary adenomas: Diagnosis and management in 43 patients. Eur J Endocrinol 148:433-442,2003.4. Golden WM, Weber KB, Hernandez TL, et al: Single-dose rexinoid rapidly and specifically suppresses serum thyrotropin in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 92:124-130,2007.5. Desvergne B:RXR:From partnership to leadership in metabolic regulations. Vitam Horm 75:1-32,2007.6. Ogrin C, Schussler GC: Suppression of thyrotropin by morphine in a severely stressed patient.Endocr J 52:265-269,2005.7. Vigersky RA, Filmore-Nassar A, Glass AR: Thyrotropin suppression by metformin.J Clin Endocrinol Metab 91:225-227, 2006. 8. Carella C, Mazziotti G, Amato G, et al: Clinical review 169: Interferon-alpha-related thyroid disease: pathophysiological, epidemiological, and clinical aspects. J Clin Endocrinol Metab 89:3656-3661,2004.9. GhoriF, Polder KD, Pinter-Brown LC, et al:Thyrotoxicosis after denileukin diftitox therapy in patients with mycosis fungoides. J Clin Endocrinol Metab 91:2205-2208, 2006.10. Bocchetta A, Loviselli A:Lithium treatment and thyroid abnormalities. Clin Pract Epidemol Ment Health 2:23,2006.11. Kirov G, Tredget J, John R, et al: A cross-sectional and a prospective study of thyroid disorders in lithium-treated patients. J Affect Disord 87:313-317,2005.12. Basaria S, Cooper DS: Amiodarone and the thyroid. Am J Med 118:706-714,2005.13. Desai J, Yassa L, Marqusee E, et al: Hypothyroidism after sunitinib treatment for patients with gastrointestinal stromal tumors. Ann Intern Med 145:660-664,2006.14. Greenspan A, Gharabawi G, Kwentus J: Thyroiddysfunction during treatment with atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 66:1334-1335,2005.15. Dimopoulos MA, Eleutherakis-Papaiakovou V: Adverse effects of thalidomide administration in patients with neoplastic diseases. Am J Med 117:508-515,2004.16. Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, et al: Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism. N Engl J Med 351:241-249,2004.17. Bianco AC, Kim BW: Deiodinases: Implications of the local control of thyroid hormone action. J Clin Invest 116:2571-2579,2006.18. Obregon MJ, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G: The effects of iodine deficiency on thyroid hormone deiodination.Thyroid 15:917-929,2005.19.