影響甲狀腺功能的藥物.doc

藥物關(guān)鍵點(diǎn)1、 某些藥物會(huì)影響垂體及其分泌促甲狀腺激素的功能；2、 還有一些藥物治療會(huì)直接導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂或引起甲狀腺自身免疫；3、 常規(guī)的藥物治療會(huì)引起甲狀腺結(jié)合蛋白、去碘酶和甲狀腺激素代謝的改變；4、 一些藥物會(huì)導(dǎo)致胃腸道對(duì)左甲狀腺素片的吸收下降；5、 了解這些藥物，對(duì)于分析甲狀腺功能檢測結(jié)果是十分重要的。 了解促甲狀腺激素（TSH）和甲狀腺激素（TH）的水平，對(duì)于正確的估計(jì)甲狀腺功能是十分重要的。然而，各種各樣的藥物治療會(huì)對(duì)上述激素水平及其他甲狀腺功能檢測（TFTs）結(jié)果產(chǎn)生干擾。一些藥物會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂，而另外一些藥物則不會(huì)對(duì)TFTs產(chǎn)生影響。了解了一些藥物會(huì)對(duì)上述檢查產(chǎn)生影響，就要盡量減少不恰當(dāng)?shù)闹委?。這一章，我們回顧一下藥物治療的作用：（1）擾亂垂體對(duì)甲狀腺的作用；（2）改變甲狀腺自身功能；（3）干擾甲狀腺激素的激活形式（4）改變甲狀腺激素結(jié)合蛋白的水平和/或功能（5）減弱甲狀腺激素在胃腸道的吸收率。了解藥物治療及其對(duì)甲狀腺激素的作用對(duì)甲狀腺功能紊亂患者的診斷和治療是十分重要的。1、 藥物對(duì)垂體促甲狀腺細(xì)胞的影響位于垂體前葉分泌TSH的細(xì)胞叫做促甲狀腺細(xì)胞。TSH由兩個(gè)亞族組成，兩個(gè)亞族都是由促甲狀腺細(xì)胞構(gòu)成的。第一個(gè)亞族普遍存在于TSH、卵泡刺激素（FSH）、白介素（LH）和人絨膜促性腺激素（hCG）。第二個(gè)亞族是TSH所特有的。許多藥物都是作用于促甲狀腺細(xì)胞以抑制TSH的合成和/或分泌，這要與其他原因引起的繼發(fā)性甲狀腺功能減退進(jìn)行區(qū)分。要想知道藥物是如何影響TSH水平的，就要明確TSH的合成過程。下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）是刺激TSH分泌的最主要因素。TRH能夠刺激TSH合成，促進(jìn)TSH分泌并且通過使TSH糖基化而增強(qiáng)TSH的生物學(xué)作用。抑制TSH分泌的最主要因素是甲狀腺激素，后者通過一個(gè)經(jīng)典的負(fù)反饋環(huán)路而發(fā)揮抑制作用。然而，還有許多其他影響TSH分泌的因素，如下丘腦分泌的多巴胺、生長激素抑制素和腎上腺皮質(zhì)激素。藥物能夠通過調(diào)節(jié)和/或模擬這些激素的作用而改變TSH的水平。糖皮質(zhì)激素通過也糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合而對(duì)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生促進(jìn)或抑制作用。糖皮質(zhì)激素對(duì)TSH兩個(gè)亞族的基因轉(zhuǎn)錄都有抑制作用。然而，GR對(duì)TSH的兩個(gè)亞族基因合成的調(diào)節(jié)機(jī)制還不明確。對(duì)于是否還受其他垂體細(xì)胞的調(diào)節(jié)，目前還不清楚1。糖皮質(zhì)激素也能減弱TSH的脈沖式分泌，這說明，前者對(duì)TRH神經(jīng)元也有調(diào)節(jié)作用。糖皮質(zhì)激素缺乏會(huì)導(dǎo)致TSH的水平升高，并且有研究證明，對(duì)患有Addison,s疾病的患者進(jìn)行氫化可的松替代治療會(huì)降低TSH的水平。反之，當(dāng)在臨床上應(yīng)用藥理學(xué)劑量的糖皮質(zhì)激素時(shí)，會(huì)降低TSH的水平。當(dāng)TSH水平可測時(shí)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療偶爾會(huì)與原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥相混淆。與原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥不同的是，當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，TSH通常不會(huì)被完全抑制，所以應(yīng)用高敏TSH檢查通常能將這兩種情況區(qū)分。糖皮質(zhì)激素對(duì)TSH的影響經(jīng)常與繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥及嚴(yán)重的非甲狀腺疾病（NTI，又稱為正常甲狀腺功能病態(tài)綜合癥）對(duì)TSH的影響難以區(qū)分，檢測rT3的水平，rT3在NTI時(shí)通常是可測的，這對(duì)于與后一種情況鑒別是很重要的。糖皮質(zhì)激素對(duì)生理水平的甲狀腺激素有多重作用。能夠抑制T4想T3轉(zhuǎn)化，降低甲狀腺素結(jié)合球蛋白的水平并且增強(qiáng)腎臟對(duì)碘的清除率。這些作用在后面的章節(jié)都會(huì)詳細(xì)介紹。如上所述，TRH不是的唯一的調(diào)節(jié)TSH分泌的下丘腦激素。生長激素抑制素及多巴胺對(duì)于這一過程也有重要的調(diào)節(jié)作用。這些物質(zhì)的替代物或類似物已經(jīng)被用于臨床，所以也必須考慮他們對(duì)TSH水平的作用。 生長激素抑制素主要是由大腦分泌的，它的作用是由五個(gè)不同的受體介導(dǎo)的。生長激素抑制素的類似物在臨床上用于治療肢端肥大癥及其他由生長激素分泌過多導(dǎo)致的疾病2。生長激素抑制素的類似物能夠降低TSH水平，但并不能單獨(dú)導(dǎo)致甲狀腺功能減退癥。因?yàn)樗饕饔糜诖偌谞钕偎丶?xì)胞，所以長被用于治療具有TSH分泌功能的腺瘤3。反之，多巴胺被認(rèn)為是抑制催乳素分泌的關(guān)鍵因素。多巴胺也能抑制TSH的合成與分泌。多巴胺拮抗劑（如胃復(fù)安）能引起TSH水平的短暫升高。臨床上，多巴胺經(jīng)常用于精神治療中心的抑郁癥患者，尤其是患有感染性休克時(shí)。因此，應(yīng)當(dāng)把多巴胺對(duì)于TSH的影響與NTI和糖皮質(zhì)激素區(qū)分開來。應(yīng)當(dāng)注意的是多巴胺興奮劑溴隱亭和卡麥角林并不如多巴胺本身對(duì)TSH的作用大。 雖然現(xiàn)在多巴胺對(duì)TSH的生理學(xué)作用已經(jīng)很明確，但是對(duì)它的同系物多巴酚丁胺的了解好比較少。有研究指出，大劑量的多巴酚丁胺可抑制TSH的分泌，但TSH的水平仍在正常范圍內(nèi)。新推出的生物制劑-貝沙羅汀，對(duì)體內(nèi)TSH水平有很大的影響。貝沙羅汀主要用于治療皮膚的T細(xì)胞淋巴瘤及作為類視黃醇X受體（RXR）興奮劑。RXR是一種細(xì)胞核受體，與甲狀腺激素受體（TR）在結(jié)構(gòu)上類似。貝沙羅汀能夠使TSH的水平下降，在停用后TSH水平又可恢復(fù)至正常水平4。貝沙羅汀產(chǎn)生上述作用的機(jī)制還不明確。貝沙羅汀能夠抑制TSH的合成，還有研究指出它也能使TSH的釋放減少。 貝沙羅汀作為RXR興奮劑的首選藥物，隸屬于rexinoids，對(duì)人體可產(chǎn)生廣泛的作用5。其他的能夠?qū)е耇SH分泌減少的藥物包括甲氰米胍、嗎啡6及二甲雙胍7。目前，這些藥物的臨床作用大小還不是很清楚。2、 能夠引起甲亢或甲減的藥物有很多種藥物可直接作用于甲狀腺和/或通過調(diào)劑甲狀腺的自身免疫發(fā)揮作用。在診斷甲狀腺功能失調(diào)時(shí)，也應(yīng)該考慮藥物的作用。在某些病例，停用了不恰當(dāng)?shù)闹委熀?，甲狀腺激素的水平?huì)恢復(fù)到正常，但是在另外一些病例，即使停止了不恰當(dāng)?shù)闹委?，甲狀腺功能失調(diào)仍然會(huì)存在。在這一部分，我們不討論硫酸銨類藥物，如甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，因?yàn)樵谶@篇文章的其他章節(jié)已經(jīng)介紹過了。含碘化合物酪氨酸殘基在甲狀腺球蛋白的碘化是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵步驟。在這個(gè)意義上，我們可以理所當(dāng)然的認(rèn)為碘剩余可導(dǎo)致甲狀腺激素合成增多。然而，事實(shí)上，在這種情況下，機(jī)體有能夠控制甲狀腺激素合成過多的機(jī)制。因此，我們要復(fù)習(xí)一下，當(dāng)?shù)膺^多時(shí)，機(jī)體會(huì)做出何種反應(yīng)。碘存在于很多種藥物中，如胺碘酮（后面會(huì)講到）、碘化鉀（SSKI）、盧戈氏液、CT造影劑、維生素類及局部抗菌劑。當(dāng)?shù)膺^多時(shí)，甲狀腺自身會(huì)抑制碘的有機(jī)化，這一過程稱為碘阻滯效應(yīng)。因此，一般情況下，對(duì)于一個(gè)正常的個(gè)體，碘過多并不能導(dǎo)致甲亢。碘過多導(dǎo)致甲亢，通常發(fā)生在有甲狀腺結(jié)節(jié)基礎(chǔ)疾病的情況下。這可能是由于結(jié)節(jié)本身存在某種程度的自主功能導(dǎo)致的。當(dāng)?shù)馐Ｓ鄷r(shí)，這些結(jié)節(jié)能夠合成過多的甲狀腺激素。然而，在患有甲狀腺腫、Graves，病及未明確病因的甲狀腺功能失調(diào)的患者，也能產(chǎn)生由碘導(dǎo)致的甲亢。還有一種途徑能夠避開碘阻滯效應(yīng)而合成甲狀腺激素。這似乎是通過降低甲狀腺濾泡細(xì)胞膜的鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)而產(chǎn)生的。然而，某些甲減病例是暴露于大劑量碘而引起的。其部分病因就是由于避開了碘阻滯效應(yīng)。至于由碘過剩導(dǎo)致的甲亢（前面已述及），發(fā)生這類疾病的患者通常有甲狀腺自身疾病。盡管對(duì)于正常個(gè)體來講，只有在攝取了大劑量的碘的情況下，才能發(fā)展為甲減，但是，對(duì)于患有自身免疫性甲狀腺疾病的患者，特別是橋本氏病和治療過的Graves，病，發(fā)展成為碘誘導(dǎo)的甲減的可能性更大。免疫調(diào)節(jié)類藥物某些免疫調(diào)節(jié)類藥物通過介導(dǎo)產(chǎn)生或惡化甲狀腺自身免疫而影響甲狀腺的功能。干擾素（IFN）被認(rèn)為與類甲狀腺炎綜合癥的產(chǎn)生有關(guān)。當(dāng)IFN被用于治療丙肝時(shí)更容易導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂。與IFN相關(guān)的甲狀腺炎是無痛的，并且在甲狀腺毒階段的24h攝取率是降低的。其他類型餓甲狀腺炎也能發(fā)展成為甲減。應(yīng)用干擾素治療過程中發(fā)生甲狀腺功能紊亂的情況是不同的，然而，早已存在的甲狀腺自身抗體是誘導(dǎo)發(fā)生甲狀腺功能紊亂的重要的高危因素8。除了會(huì)引起持續(xù)的甲狀腺炎破壞，應(yīng)用干擾素治療還能導(dǎo)致Graves，病和永久性甲減8。有趣的是，在干擾素和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用的患者，甲減的發(fā)生率更大。用白介素-2（IL-2）治療，會(huì)引起甲狀腺炎及自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生。近來，由白喉毒素和IL-2蛋白組成的融合蛋白地尼白介素也被認(rèn)為與甲狀腺炎的發(fā)生有關(guān)9。似乎新推出的許多免疫調(diào)節(jié)劑都能夠?qū)е骂愃频木C合癥。鋰鋰通常用被用來治療躁郁癥。許多年前人們就已經(jīng)知道，鋰對(duì)甲狀腺功能有多重影響。鋰治療能夠引起甲狀腺腫，其主要作用機(jī)制是抑制甲狀腺激素的釋放。鋰是否能抑制甲狀腺激素的合成，目前還不清楚，但是接受鋰治療的患者，發(fā)生甲減的概率高達(dá)20%10。鋰治療引起甲減的發(fā)生率女性患者要高于男性，并隨著年齡的增長而增高11。存在甲狀腺自身免疫病的患者接受鋰治療后更容易引發(fā)甲減。在未檢測出甲狀腺自身抗體的患者，鋰似乎能夠引起甲狀腺自身免疫的發(fā)生。鋰能夠引起甲狀腺腫，甚至是在甲減不存在的情況下。一項(xiàng)研究證明，在應(yīng)用鋰治療的患者，甲狀腺腫的發(fā)生率高達(dá)50%，而在吸煙人群中這個(gè)概率會(huì)更高。與甲減相反，由鋰引發(fā)的甲亢并不常見。在接受鋰治療的患者中已發(fā)現(xiàn)了多種類型的甲狀腺毒癥。一些研究發(fā)現(xiàn)，鋰治療主要引起破壞性甲狀腺疾病。由于鋰具有對(duì)甲狀腺激素和碘釋放的抑制作用，所以它經(jīng)常用于甲亢和甲狀腺癌的輔助治療。胺碘酮胺碘酮對(duì)甲狀腺激素同樣具有多種作用。許多有關(guān)胺碘酮對(duì)甲狀腺激素的作用的優(yōu)秀綜述已經(jīng)發(fā)表12。所以，我們將重點(diǎn)放在胺碘酮對(duì)TFTs作用及引起甲狀腺功能失調(diào)上面。胺碘酮的一個(gè)重要成分是碘，其含量大概是75mg碘/200mg胺碘酮片。這樣的高碘含量使胺碘酮對(duì)甲狀腺產(chǎn)生多種影響。然而，胺碘酮還有許多其他的重要作用，包括對(duì)去碘酶、甲狀腺激素及引起甲狀腺細(xì)胞破壞的作用。胺碘酮對(duì)甲狀腺激素的一個(gè)重要作用是抑制T4向T3轉(zhuǎn)化。有趣的是，在甲狀腺功能正常的患者靜脈快速給予胺碘酮，臨床上最先見到的變化是TSH水平的升高。在這項(xiàng)試驗(yàn)中可以觀察到，TT3下降，rT3升高，TT4和FT4水平均升高。這些作用的產(chǎn)生可能都是由于胺碘酮抑制了1型和2型去碘酶。也有證據(jù)證明，去碘酶及其代謝物可干擾T3與甲狀腺激素受體的結(jié)合。因此，在開始胺碘酮治療后的幾周，TSH的水平將不斷升高。然而，隨著胺碘酮的逐漸吸收，TSH的水平通常會(huì)降至正常，但是與沒有接受胺碘酮治療的患者相比，甲狀腺激素的水平還是有區(qū)別的。一般來講，血清TT4、FT4的水平在正常上線或輕微的升高，而T3經(jīng)常是在正常值下線。反之，rT3會(huì)升高甚至達(dá)到正常值上線。基于TSH的水平是正常的，通過認(rèn)為接受胺碘酮治療的患者甲狀腺功能是正常的。但是，從長遠(yuǎn)來看，胺碘酮可導(dǎo)致甲減或甲亢。但是甲減通過發(fā)生在碘充足地區(qū)，而生活在碘缺乏地區(qū)的患者更容易引發(fā)甲亢。這可能是由于具有某些自主功能的多結(jié)節(jié)甲狀腺腫在碘缺乏地區(qū)更流行。在患有甲狀腺自身免疫性疾病的患者，應(yīng)用胺碘酮治療時(shí)更容易引發(fā)甲減，并且是未能逃避碘阻滯效應(yīng)的部分原因。一些調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，胺碘酮能夠?qū)е录谞钕倨茐牟⑨尫抛陨砜贵w， 導(dǎo)致更嚴(yán)重的甲狀腺自身免疫性疾病?；加衅渌谞钕偌膊〉幕颊撸缂に刈饔萌毕?，在應(yīng)用胺碘酮治療時(shí)也容易引發(fā)甲減。胺碘酮導(dǎo)致甲減的發(fā)生率，女性稍高于男性，這也許正反映了女性自身免疫性甲狀腺疾病導(dǎo)致甲減的發(fā)病率高。甲減通常發(fā)生在應(yīng)用胺碘酮治療后的6至12月間12。由胺碘酮導(dǎo)致的甲減可用左甲狀腺素治療，盡管較常規(guī)用藥劑量稍大，還是可以使THS水平恢復(fù)到正常。在發(fā)生上訴甲減或甲亢等不良反應(yīng)時(shí)，沒有必要停用胺碘酮。一些醫(yī)師的治療目的就是使TSH維持在正常水平的上線。如果停用胺碘酮，一些病人的甲狀腺功能會(huì)恢復(fù)至正常，但是仍有一些患者的甲減的能恢復(fù)。在患有甲狀腺功能失調(diào)的患者，特別是有甲狀腺自身免疫疾病的者，更容易導(dǎo)致永久性甲減。胺碘酮引發(fā)的甲狀腺毒癥較難治療。胺碘酮主要引發(fā)兩種甲狀腺毒癥。與胺碘酮導(dǎo)致的甲減不同，胺碘酮引發(fā)的甲狀腺毒癥在男性的發(fā)病率高于女性。在應(yīng)用胺碘酮治療的任何時(shí)間都能夠發(fā)生甲亢。在第一種疾病，其病因是胺碘酮治療帶來的碘過剩，導(dǎo)致甲狀腺激素合成及分泌均增多?；加羞@類疾病的患者通常能夠檢查出由甲狀腺結(jié)節(jié)導(dǎo)致的甲狀腺功能異常。這類患者可以用大劑量的硫酰胺類藥物治療。胺碘酮在臨床適當(dāng)?shù)那闆r下可以停用，但是這并不常見。如果停用胺碘酮，應(yīng)當(dāng)密切觀察心臟和甲狀腺功能。因?yàn)榘返馔梢种迫サ饷傅幕钚裕⒏蓴_甲狀腺激素與其受體結(jié)合，理論上可以這樣說，停用胺碘酮后，甲亢的發(fā)生率上升。盡管大劑量的硫酰胺類藥物（如丙基硫氧嘧啶和甲硫咪唑）是治療第一種疾病的主要方法，現(xiàn)在也已有了很多其他替代性的藥物。高氯酸鉀被用于降低進(jìn)入甲狀腺的碘的劑量。然而，由于高氯的副作用及有限的功效，這種藥物的用量是有限的。有報(bào)道稱鋰能夠減少甲狀腺減少的釋放。通常不會(huì)采用放射性碘治療，因?yàn)閬碜园返馔拇髣┝康鈺?huì)使甲狀腺對(duì)放射性碘的吸收降低。這在美國和其他碘過剩的國家更要注意。一些患者要求行甲狀腺切除術(shù)，但是由于心臟疾病及甲狀腺毒癥的存在，會(huì)使他們的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很高。在第二種疾病，胺碘酮能夠引起破壞性甲狀腺疾病。對(duì)這類患者的甲狀腺進(jìn)行病理診斷會(huì)發(fā)現(xiàn)破壞的甲狀腺濾泡。像其他患者有甲狀腺疾病的患者一樣，在這類患者，甲減可繼發(fā)于甲狀腺毒癥。破壞性甲狀腺疾病引起的甲狀腺毒癥，即使用大劑量的硫酰胺藥物治療也無濟(jì)于事。相反，糖皮質(zhì)激素能夠治療這類疾病。通常，強(qiáng)的松的初始劑量是40-60mg/天。盡管區(qū)分由胺碘酮引起的這兩類甲狀腺毒癥很重要，但是要想清楚的分清二者是很難的。在2類疾病，IL-6通常會(huì)升高，但是并不像預(yù)期的對(duì)臨床治療具有很大的應(yīng)用價(jià)值。在這兩種甲狀腺毒癥，放射性碘的吸收率都不高，但是在2類疾病的吸收率更低。有實(shí)驗(yàn)證明，應(yīng)用彩色多普勒超聲檢查對(duì)于區(qū)分二者是有幫助的。血管供應(yīng)在1類疾病是增加的，但是在2類疾病通常是正常的或是降低的12。一些患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜，通常用硫酰胺和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療。如果很難區(qū)分是1類還是2類，臨床醫(yī)師通常會(huì)兩種方法都用，因?yàn)樵?類疾病應(yīng)用糖皮質(zhì)激素早期即可見到效果。其他治療其他的一些治療也能夠引起甲狀腺功能失調(diào)。例如，近期有報(bào)道稱，新研制的化療藥物舒尼替尼可導(dǎo)致甲減，其機(jī)制可能是類甲狀腺炎作用13。還有許多病例說明其他的一些治療能夠引起甲減，包括氨魯米特、喹硫平14、薩立多胺15和約翰草提取物。3、 影響甲狀腺激素結(jié)合蛋白的藥物大部分甲狀腺激素（包括T3和T4）都在血液中與蛋白結(jié)合；這些蛋白包括： TBG、甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(TTR)和白蛋白。藥物主要通過以下兩種途徑對(duì)上述蛋白產(chǎn)生作用：（1）直接影響結(jié)合蛋白的水平（尤其是最主要的結(jié)合蛋白-TBG）和（2）藥物取代甲狀腺激素與蛋白結(jié)合（表23-3）。上述兩種機(jī)制都不能引起甲狀腺功能的長期失調(diào)。然而，這會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能檢測結(jié)果異常，從而引發(fā)不恰當(dāng)?shù)呐R床治療。TBG水平升高，會(huì)引起TT4和TT3的水平均升高，即使是在FT4、FT3水平都正常的情況下。因此，如果只評(píng)價(jià)TBG的水平，可能會(huì)導(dǎo)致誤診為甲亢。同樣的，TBG水平低，有可能被誤診為甲減。另外，當(dāng)結(jié)合蛋白的水平發(fā)生明顯變化時(shí)，應(yīng)用左甲狀腺素進(jìn)行替代治療時(shí)也要注意劑量的調(diào)整。影響結(jié)合蛋白水平藥物有許多藥物能夠引起TBG的水平升高或者降低。雌二醇及其他一些雌激素能夠改變TBG的糖基化方式，并降低其代謝率。由于清除率的降低，從而使TBG的水平發(fā)生了改變。這使得TT4、TT3的水平隨之升高，但是游離甲狀腺激素水平是正常的。另外，由于游離甲狀腺激素水平是正常的，在甲狀腺功能正常的個(gè)體，TSH的水平也是正常的。然而，TBG水平升高，使那些依賴雌激素替代治療的絕經(jīng)后甲減患者所需左甲狀腺素的量也升高?；加屑诇p的女性患者在妊娠期16及TBG水平升高時(shí)，左甲狀腺素的用量都需要相應(yīng)的增大。除了雌激素，新近推出的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs），如他莫昔芬片和雷洛昔芬，也能夠使絕經(jīng)后婦女的TBG水平升高，只是升高的程度與雌激素不同。其他能夠使TBG水平升高的藥物包括美沙酮和氟尿嘧啶。與雌激素的作用相反，睪酮及合成類固醇能夠降低TBG的水平，并使得TT4、TT3的水平也降低。并且游離激素的水平是正常的。而此時(shí)甲減患者所需的左甲狀腺素用量是減少的。糖皮質(zhì)激素除了對(duì)甲狀腺激素的其他方面產(chǎn)生影響外，也能夠引起TBG水平的降低。像其它降低TBG水平的藥物一樣，糖皮質(zhì)激素使TT4、TT3的水平下降。然而，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的患者，TT3下降的水平要比TT4顯著。這是因?yàn)榇髣┝康奶瞧べ|(zhì)激素也能抑制T4向T3轉(zhuǎn)化（前已述及）。最后，天冬酰胺酶一種應(yīng)用急性淋巴瘤的化療藥物，也能引起TBG水平的大幅降低。取代甲狀腺激素與結(jié)合蛋白結(jié)合的藥物還有許多藥物并不是改變結(jié)合蛋白的水平，而是替代甲狀腺激素而與其受體結(jié)合。水楊酸鹽類藥物與甲狀腺激素競爭性結(jié)合TBG和甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。已有研究發(fā)現(xiàn)，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）能夠改變甲狀腺激素與上述蛋白的結(jié)合率，尤其是雙水楊酸酯能夠引起TFT結(jié)果異常。當(dāng)T4從TBG結(jié)合位點(diǎn)上被替代下來之后，會(huì)引起FT4的水平升高。當(dāng)達(dá)到一個(gè)新的平衡后，TSH水平正常，但是T4水平下降以維持FT4的水平正常。這種情況容易與繼發(fā)性甲減相混淆。呋喃苯胺酸（大劑量應(yīng)用時(shí)）也能夠干擾甲狀腺激素與TBG的結(jié)合并導(dǎo)致甲狀腺激素水平異常。在一項(xiàng)將T4從TBG上替代的體外實(shí)驗(yàn)中表明，肝素能夠引起FT4水平升高。肝素可激活脂蛋白脂肪酶，后者能夠抑制甘油三酯向游離脂酸（FFAs）的轉(zhuǎn)化。FFAs取代T4與TBG結(jié)合。這對(duì)于解釋甲狀腺功能檢測結(jié)果是很重要的，因?yàn)樵隗w內(nèi)應(yīng)用肝素治療并不會(huì)導(dǎo)致甲狀腺毒癥。這種現(xiàn)象在高甘油三脂水平下更容易發(fā)生。4、 能夠降低甲狀腺素向三碘甲腺原氨酸轉(zhuǎn)換的藥物T4向T3轉(zhuǎn)化受去碘酶的調(diào)節(jié)17。去碘酶主要有三種類型；其中1類和2類能夠使T4向T3轉(zhuǎn)化，而3類使T4轉(zhuǎn)化為無活性的rT3。有多種藥物能夠干擾去碘酶的活性。這其中一些藥物（如胺碘酮、糖皮質(zhì)激素）已經(jīng)討論過了。胺碘酮能夠引起甲減和甲亢，甚至由于胺碘酮對(duì)對(duì)去碘酶活性的干擾作用，應(yīng)用胺碘酮治療后甲狀腺功能正常的患者在行TFT檢查時(shí)也會(huì)有異常結(jié)果。像其他應(yīng)用抑制T4向T3轉(zhuǎn)化藥物的患者一樣，這些患者通過會(huì)檢測到高的TSH及T4（前已述及）。如果不知道患者已經(jīng)接受了這類藥物治療，這樣的甲狀腺功能檢測結(jié)果容易與繼發(fā)性甲亢（或甲狀腺激素抵抗）相混淆。還有一部分受體阻滯劑，尤其是大劑量的心得安，也對(duì)去碘酶有抑制作用。我們已經(jīng)討論過碘在甲狀腺激素的合成及引起甲亢和甲減的過程中的作用。但是，碘對(duì)甲狀腺激素還有另外的作用，包括對(duì)去碘酶活性的作用。在碘缺乏地區(qū)，這些作用能夠幫助維持T3的水平18。碘造影劑碘番酸鈉和碳酸鈉能夠在很大程度上抑制去碘酶的活性，從而抑制T4向T3轉(zhuǎn)化。因此，這些藥物已經(jīng)成功的用于甲亢的治療；但是由于這些藥物很難獲取，這就相應(yīng)的使他們的臨床應(yīng)用受到限制。5、 加快甲狀腺激素代謝的藥物 有一些抗驚厥藥物通過刺激肝P-450系統(tǒng)來加快甲狀腺激素的代謝，包括鎮(zhèn)靜安眠劑、苯妥英、立痛定等?？菇Y(jié)核藥利福平也有類似的作用。除了碘化以外，甲狀腺激素還能通過酸化、硫酸鹽化等途徑代謝。一些藥物，如鎮(zhèn)靜安眠劑，能夠增加葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和硫酸轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)。Qatanani和他的同事們19已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)靜安眠劑能夠通過幾次單核受體構(gòu)雄受體（CAR）而增加上述酶的表達(dá)。在沒有誘導(dǎo)信號(hào)時(shí)，CAR存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)（如肝細(xì)胞）。接受刺激后，CAR轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，并在此與基因啟動(dòng)序列結(jié)合，促進(jìn)目標(biāo)基因的表達(dá)。因此，CAR的激活能夠促進(jìn)包括T4、T3代謝在內(nèi)的基因的表達(dá)。核受體PXR也能介導(dǎo)上述的部分作用20。甲功正常的患者應(yīng)用鎮(zhèn)靜安眠劑治療時(shí)，通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的補(bǔ)償作用，TSH及FT4通常是正常的。但是，甲減患者在應(yīng)用鎮(zhèn)靜安眠劑治療時(shí)，左甲狀腺素的用量通常需要增加。另外，邊緣性甲狀腺功能減退的患者在應(yīng)用鎮(zhèn)靜安眠劑治療后可導(dǎo)致甲減的發(fā)生。鎮(zhèn)靜安眠劑也能夠使某些藥物的作用擴(kuò)大，如苯妥英。應(yīng)用苯妥英和立痛定治療會(huì)帶來比應(yīng)用鎮(zhèn)靜安眠劑更嚴(yán)重的甲功異常，這可能是由于前者對(duì)甲狀腺激素具有更復(fù)雜的作用。這些藥物，如鎮(zhèn)靜安眠劑，通過CAR而刺激T4、T3的代謝。但是， 苯妥英也能干擾T4、T3也TBG結(jié)合，并且可能還有其他的作用。降低與TBG的結(jié)合和促進(jìn)甲狀腺激素的代謝兩個(gè)作用聯(lián)合，可導(dǎo)致T4減少。與鎮(zhèn)靜安眠劑類似，甲功正常的患者TSH也是正常的，如果用平衡滲透法檢測，F(xiàn)T4結(jié)果也是大致正常的。然而，F(xiàn)T4并不能糾正這些異常，并且經(jīng)常被報(bào)道為降低了。正確區(qū)分由此導(dǎo)致的甲功結(jié)果異常與繼發(fā)性甲減使很重要的。服用苯妥英或立痛定的患者TSH正常，反應(yīng)了甲功也是正常的。奧卡西平是立痛定的一種，對(duì)肝臟P-450系統(tǒng)的影響較小。盡管我研究認(rèn)為以奧卡西平替代立痛定，能改善甲狀腺激素水平并使之恢復(fù)至正常水平，但是也有報(bào)道稱奧卡西平能使T4下降21。伊馬替尼是一種用來治療骨髓性白血病和胃腸腫瘤的新型化療藥物。一項(xiàng)研究報(bào)道，甲減患者使用伊馬替尼時(shí)，需要加大左甲狀腺素的用量，可能的原因是伊馬替尼能夠促進(jìn)甲狀腺激素的代謝22。反之，甲功正常的患者使用該藥時(shí)將不會(huì)導(dǎo)致甲減的發(fā)生。6、 減少甲狀腺素吸收的藥物有很多種藥物能夠降低甲狀腺激素在胃腸道的吸收。服用這些藥物不會(huì)引起甲功正常的患者TFT結(jié)果異常。但是，在需要使用左甲狀腺素替代治療的甲減患者，注意這些是很有必要的，左甲狀腺素的用量要增加。最好是在早上口服其他藥物之前，先服用左甲狀腺素。這類藥物中對(duì)臨床影響最大的有碳酸鈣、硫酸亞鐵、鋁、硫糖鋁、消膽胺、costipol和大豆蛋白23。在患有先天性甲減的嬰幼兒，使用大豆配方能夠降低左甲狀腺素的吸收。最近，有報(bào)道稱用于治療消化性潰瘍的質(zhì)子泵抑制劑（PPI）奧美拉唑，通過降低胃酸而影響左甲狀腺素的吸收24。由此看來，其他的PPIs也具有此作用，能夠降低胃酸的藥物都會(huì)干擾左甲狀腺素的吸收。最后，也有報(bào)道認(rèn)為環(huán)丙沙星25和雷洛芬26能夠使左甲狀腺素的吸收率下降。結(jié)論許多種藥物可對(duì)甲狀腺激素產(chǎn)生影響并導(dǎo)致TFT結(jié)果異常。當(dāng)由這些藥物導(dǎo)致的甲功異常被誤解時(shí)就會(huì)產(chǎn)生問題。因此，了解藥物的這些作用對(duì)于臨床是很重要的。另外，隨著新藥物的不斷產(chǎn)生，還會(huì)發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)甲狀腺的其他作用。當(dāng)面對(duì)種種類型的TFT結(jié)果時(shí)，考慮一下藥物的干擾作用是很有必要的。參考文獻(xiàn)1. 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