流化床技術(shù)及國內(nèi)的應用.doc

流化床技術(shù)及國內(nèi)的應用 從流化床在國內(nèi)制藥工業(yè)應用的情況出發(fā)，分析了流化床在干燥、制粒、制丸、包衣方面的各自特點，同時也闡明了流化床技術(shù)發(fā)展方向。 流化床技術(shù)的應用較為廣泛，其中最為廣泛的應用技術(shù)為流化床干燥，流化床干燥又稱沸騰干燥，使顆粒等物料呈沸騰狀態(tài)，并在動態(tài)下進行熱交換。流化床技術(shù)因氣固兩相大面積接觸，其快速傳熱傳質(zhì)、溫度梯度小的特性而被廣泛運用于工業(yè)生產(chǎn)。然而，制藥工業(yè)運用流化床技術(shù)進行粉(粒)狀物料干燥已有數(shù)十年的歷史，20世紀末，由德國、日本、瑞士引進的流化床一步制粒機為我國固體制劑生產(chǎn)作出了革命性貢獻。近年來，流化床技術(shù)已溶入至干燥、制粒、藥物包衣等領(lǐng)域。1.流化床干燥機1.1間隙式流化床隨著制藥廠GMP改造工作的開展，帶攪拌的流化床干燥機得到廣泛的運用。其特點：(1)床內(nèi)設(shè)置攪拌，避免了死角及“溝流”現(xiàn)象；(2)設(shè)備結(jié)構(gòu)簡單，成本低，得以快速推廣。缺點：間隙式操作，批處理能力低。同時，對粉塵含量高的干燥操作，過濾器阻力損失大，不能連續(xù)操作。1.2連續(xù)式流化床干燥GMP改造促進了間隙式攪拌流化床的運用，但也在相當程度上將連續(xù)式流化床帶入了誤區(qū)，將其定位在清洗死角和交叉污染上，而幾乎被遺忘。連續(xù)式流化床卻具有間隙式流化床無法比擬的優(yōu)點：(1)連續(xù)進出料，適合大規(guī)模生產(chǎn)操作，同使用多臺間隙式流化床相比，其無需移動料車，布局面積?。?2)動態(tài)下進料，避免了加料引起的壓實、結(jié)塊死角。(3)易于與制粒機、振蕩篩、整粒機構(gòu)成連續(xù)生產(chǎn)線，實現(xiàn)封閉操作的物流系統(tǒng)。隨著GMP的深入，連續(xù)式設(shè)備會得以發(fā)展，但需要制藥廠、藥機工程設(shè)計人員向如下方向去深入研究：(1)濕粒加料，現(xiàn)行的壓板加料伴隨密封不嚴的現(xiàn)象，而星形加料未解決對粒的擠壓、變形甚至粘連的問題。由此看來，開發(fā)密閉性良好的分散加料裝置勢在必行；(2)清洗死角的問題，傳統(tǒng)的過濾角以圓弧過度，舌形多孔板代替直孔板，不積料視窗應得以貫徹；(3)CIP方面，在設(shè)備可擴展分離室，流化床進風系統(tǒng)設(shè)置CIP清洗，避免交叉污染。2.流化床制粒機2.1頂噴式流化床制粒機頂噴式流化床制粒機是目前運用最為廣泛的機型，由于它集粉體混合制粒干燥于一體，俗稱一步制粒機，其工藝已經(jīng)成熟。2.1.1目前頂噴式流化床制粒機的差距但與國外先進技術(shù)相比，目前頂噴式流化床制粒機尚存很大的差距，主要表現(xiàn)在幾個方面：(1)應用推廣的偏差。在我國誤以為“一步機”就是好，由于歐美藥廠所生產(chǎn)的品種單一，生產(chǎn)量大，品種互不交叉，這是我們無法相比的。而國內(nèi)生產(chǎn)的一步制粒機僅為國外一、二種機型而已，未形成按工藝設(shè)計的非標狀態(tài)。其主要原因是缺乏“中試”手段和對“流態(tài)化”技術(shù)未從根本上消化吸收，大部分廠商至今尚處于形狀模仿狀態(tài)。(2)GMP概念?，F(xiàn)在一提起一步制粒機的圓形結(jié)構(gòu)就符合GMP，這是藥機廠普遍宣傳的概念，從某種意義是不完善的。以德國GlattWSG120同類產(chǎn)品為例，其設(shè)備內(nèi)壁連接平整，分布板快卸清洗，升降圈氣密封，國內(nèi)大部分設(shè)備設(shè)計制作遠未達到。2.1.2頂噴流化床制粒機研究方向筆者認為，頂噴流化床制粒機應從如下角度去與國際先進技術(shù)接軌：(1)介質(zhì)的處理上，室外采風帶來的濕度問題必須考慮，中藥制劑、泡騰片等對空氣介質(zhì)相對濕度要求嚴格，進風必須除濕處理。(2)介質(zhì)的過濾，目前國內(nèi)大多流化床制粒機的終端過濾均安放在換熱器前，難以確保設(shè)計所需的空氣潔凈度要求，必須選用耐高溫的高效或亞高效過濾器，同時應確保進風無短路，并要求加裝壓差儀監(jiān)測積塵狀態(tài)，并應按可拆裝式密閉設(shè)計。(3)安全操作：1)靜電處理，設(shè)備過濾布袋處于高粉塵濃度區(qū)域，應選擇嵌有導靜電纖維絲，并不能因清灰操作折斷。同時，各個部件應有效的接地，絕緣零部件必須設(shè)置導靜電針；2)“跑粉”的攔截，設(shè)備中布袋過濾器是易損件，工作時破裂將導致藥品被風機抽走，造成損失并污染環(huán)境，設(shè)置捕集裝置，一般可在主機出風口至風機段設(shè)置旋風分離器或二級布袋除塵器；3)參數(shù)的可追溯性，可重演的工藝參數(shù)是cGMP的基本特點，流化床制粒機應考慮：a進風濕度的監(jiān)測，并可記錄打?。籦過濾器壓差監(jiān)測，并可記錄打印；c進風溫度供液的反饋；d物料溫度監(jiān)測；e布袋過濾器壓差清灰頻率的反饋。2.2連續(xù)式造粒設(shè)備德國Glatt公司的ContinuousFluid-bedAT、AG兩種機型的連續(xù)式造粒設(shè)備，均已是成熟的連續(xù)流態(tài)化設(shè)備，并廣泛運用于生化制藥等行列。根據(jù)國外先進經(jīng)驗和國情，常州佳發(fā)制粒干燥設(shè)備有限公司首推的LFL機型是連續(xù)進出料造粒機。其特點：(1)連續(xù)噴霧，成粒以噴涂方式長大，少粘連，產(chǎn)品為球形；(2)細粉連續(xù)返料；(3)出料口設(shè)有風選裝置，成粒率90%。3.流化床包衣機3.1頂噴流化床包衣機用頂噴流化床來進行包衣是流態(tài)化工作者夢寐以求的事，這是由于噴霧方式不必約束，容易放大的特點決定的。國內(nèi)有選用該方式，但技術(shù)均不成熟。其包衣時，耗用包材量大，成本高，膜層厚薄不均勻，粘連嚴重。筆者就頂噴包衣技術(shù)作過一定的研究工作，并成功地設(shè)計了1000kg/h頂噴包衣裝置，在用戶生產(chǎn)中得到成功運用，其基本要求有：(1)非平衡流態(tài)化，標準流態(tài)化亦稱全混式流化，物料隨機運動，不宜用于精確包衣（腸溶、緩控釋）。而采用截面非等速流化，促使物料形成規(guī)則動態(tài)，是頂噴包衣的關(guān)鍵；(2)在噴霧區(qū)形成快速運動，衣材霧粒以噴涂方式接觸物料而不產(chǎn)生架橋粘連；(3)霧粒在極短的行程噴射至顆粒表面而不產(chǎn)生噴霧干燥。3.2底噴流化床包衣機1959年美國Dale.Wurster博士發(fā)明底噴包衣機是流態(tài)化技術(shù)的重大突破，并得名于Wurster系統(tǒng)(如圖7所示)，與頂噴一步制粒機相比，國內(nèi)流化床包衣技術(shù)尚屬起步階段，盡管國內(nèi)亦有近十家制造廠推向市場，但卻忽略了包衣精確的工藝重復性和低成本要求，僅定義為“包住”是包衣所不能接受的。常州市佳發(fā)制粒干燥設(shè)備有限公司1999年首推底噴包衣機，并獲得專利授權(quán)，至今已形成150g1500kg/批的實際運用經(jīng)驗。包衣產(chǎn)品覆蓋中藥顆粒劑薄膜掩味、防潮、西藥胃溶、腸溶、緩控釋粒丸、氨基酸類、活性酶及復合肥等，并具備膜材配制、輔料選配初步技能。Wurster系統(tǒng)所形成的“噴泉”式流態(tài)化，使物料具有可述的運行軌跡，霧粒接觸每個粒子機會均等，同時粒子表面任一部位亦保證有均等機會與霧粒相遇，所以，物料包衣均勻、衣膜厚度均、包衣增重比低，是目前最為理想的包衣工藝。噴泉流是由正對較大開孔率的導向筒來形成，但其同時也約束了霧化，單噴嘴工業(yè)化放大受到限制，目前要將其放大尚需從以下角度去深入研究：(1)多噴泉流，在同一塊分布板上設(shè)置多個噴泉，并確保其“包衣柱”一致性；(2)進風均布，流化床空氣分布板截面風速嚴格一致，克服紊流所造成的分布不均；(3)安全問題，高分子聚合物包衣材料多選用有機溶媒作為介質(zhì)，操作不安全，設(shè)備防爆是一個不容忽視的課題；(4)低成本，薄膜化、低增重比是評價包衣設(shè)備的主要指標，同時，由于有機溶劑的使用也大大增加了操作費用，設(shè)計尾氣溶劑的回收亦是科技工作者所應面對的課題。3.3側(cè)噴流化床包衣機側(cè)噴流化床包衣機是將流化床的分布板演變?yōu)橐粋€旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤(如圖8所示)，并與床體形成一狹小的環(huán)隙，熱風由此通過。物料在轉(zhuǎn)盤上由于受離心力、自身重力和熱空氣的重力作用形成環(huán)周的螺旋轉(zhuǎn)運動，從而實現(xiàn)可述的流化狀態(tài)，因而，側(cè)噴流化床是一種良好的精確包衣設(shè)備。較Wurster系統(tǒng)而言，側(cè)噴流化床的運用受到相當?shù)木窒蓿蛉缦拢?1)物料物料高度密集區(qū)，對微粒包衣時會伴隨粘連；(2)通過狹縫的熱風量少，因而，噴霧速度較慢，包衣時間較長；(3)因旋轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)的原因，工業(yè)化放大困難；盡管有以上問題，但側(cè)噴流化床它卻以如下原因表現(xiàn)出其優(yōu)越之處：(1)對高劑量藥物包衣可采用撒粉放大方式，快速；(2)擴大機型，只需在床體上增加噴嘴的設(shè)置，十分便捷。4.流化床制丸4.1底噴流化床制丸底噴制丸流化床表現(xiàn)與Wurster相似，但其設(shè)計機理主要依據(jù)噴動流態(tài)化模型。其特點：(1)物料形成快速運動，噴涂時不易產(chǎn)生粘連；(2)噴霧不必加于約束，噴液速度快；(3)大風量對流干燥對高劑量藥物并要求以溶液