小兒病毒性腦炎的診斷及治療58028.ppt

小兒病毒性腦炎的診斷與治療 江西省兒童醫(yī)院神經內科陳勇 病毒性腦炎的概念 病毒性腦炎 viralencephalitis VE 是由多種病毒引起腦和腦膜病變的總稱 通常主要是指病毒侵入腦組織直接產生的腦實質急性炎癥 病毒性腦炎 除乙腦 森林腦炎外 多無季節(jié)性 地域性 具有 散發(fā)性 和病原多元性的特點 病毒性腦炎的診斷標準 1 急性或亞急性起病 多有發(fā)熱 2 有腦實質損害的癥狀及體征 3 腦脊液檢查 2 3以上患兒可呈非化膿性改變 4 病毒病因學檢查 是國內診斷的弱項 方法主要有腦脊液病毒特異性抗體測定 腦脊液病毒培養(yǎng) 鑒定 5 腦電圖檢查 當大腦皮層廣泛重度損害時 腦電圖示廣泛高電壓 波 6 除外其它診斷 不能僅靠臨床表現(xiàn)及腦電圖診斷病毒性腦炎 因腦電圖陽性特異性低 不能做病因學診斷 病毒性腦炎的診斷 病毒性腦炎的診斷主要依據臨床表現(xiàn) 臨床癥狀 體征 病原學檢查 病毒分離 免疫學方法 分子生物學方法 輔助檢查 腦脊液 腦電圖 頭顱CT MRI 臨床表現(xiàn) 與病變的部位和程度有關 約半數病例有前驅癥狀急性或亞急性起病腦實質損害癥狀 意識障礙 精神 行為異常 運動障礙 驚厥發(fā)作等體征 錐體束征 錐體外系損害 出現(xiàn)原始反射 顱神經障礙 失語 共濟失調等 臨床表現(xiàn) 與年齡有關 年長兒常以精神行為異常 意識障礙起病 嬰幼兒多以發(fā)熱 驚厥起病 臨床表現(xiàn) 與病原有關 病毒性腦炎的病原有多種 不同病原有其各自不同的臨床特點 在國內 病毒性腦炎的第1位病原是腸道病毒 單純皰疹病毒緊隨其后 在重癥腦炎中占首位 腸道病毒中又以柯薩奇病毒更多見 而各種蟲媒病毒則是危害最大 傳播最廣的病原 如乙腦病毒 西尼羅病毒 各種馬腦炎病毒和加利福尼亞病毒等 腸道病毒腦炎 腸道病毒引起的中樞神經系統(tǒng)感染主要是腦膜炎 但是有10 20 的腦炎是由腸道病毒引起的 主要是柯薩奇A組病毒 多發(fā)生在夏秋季 常侵犯多臟器 引起重型心肌炎 肝功能衰竭 甚至發(fā)生休克 周圍血象白細胞計數 有報道高達50 109 L者 個別腦脊液中白細胞數可增至2000 106 L 目前對于腸道病毒腦炎最敏感 特異和快速的病原診斷方法是用RT PCR從腦脊液中擴增腸道病毒的核酸 基因片段 敏感性和特異性分別為86 100 和92 100 急性單純皰疹病毒性腦炎 約占病毒性腦炎的2 19 和散發(fā)性壞死腦炎的20 75 臨床表現(xiàn)為急性起病 高熱 頭痛 嘔吐 肌陣攣及癲癇發(fā)作 大多伴有意識障礙 重者迅速進入深昏迷 在疾病早期反復的抽搐發(fā)作以及提示顳葉或額葉病損的局灶性體征都強烈提示病因是單純皰疹病毒 很難從腦脊液中分離到皰疹病毒 目前認為對于皰疹病毒腦炎的病原診斷 最為可靠的方法是用PCR從腦脊液標本中檢測到病毒的基因片段 流行性乙型腦炎 發(fā)生于夏秋季節(jié) 具有嚴格的季節(jié)性 兒童多見 高熱 意識障礙明顯 重者引起中樞性呼吸衰竭 具有較高的病死率 周圍血象白細胞計數多在10 20 109 L 腦脊液白細胞數可以高達 100 1000 106 L 腦脊液特異性IgM抗體 多在病程的3 6d陽性 有助早期診斷 病原學檢測 病毒分離特異性病毒抗體檢測病毒核酸檢測 病原學診斷 病毒分離 為病原診斷的金標準 但要求實驗室條件苛刻 費時 不利于臨床的早期診斷和應用 臨床已不多用 目前可進行分離的有乙型腦炎病毒 森林腦炎病毒 腸道病毒 麻疹病毒 HSV 流行性腮腺炎病毒 巨細胞病毒等 還有許多病毒至今無法分離 病原學診斷 免疫學方法 免疫學方法包括酶免疫方法 免疫熒光法等 可以用于病毒鑒定 病毒抗原檢測 特異性病毒抗體檢測 但是病毒抗原檢測的敏感性低 病毒抗體檢測結果分析 如腦脊液中某種病毒的IgM抗體陽性 一般可以確定診斷 如能證實腦脊液中某一種病毒特異性免疫球蛋白 Ig 相對高于血清 也可確定診斷 抗體指數 腦脊液特異性Ig 腦脊液總Ig 血清中特異性Ig 血清中總Ig 如該指數 1 5 則提示該病毒引起的腦炎或腦膜炎 腦脊液中某種病毒的急性期和恢復期 間隔14d以上 IgG抗體滴度有4倍或以上升高 一般可以確定診斷 對于單純皰疹病毒腦炎 若血清和腦脊液抗體比值 20 1 一般可以診斷 血清及腦脊液病毒特異性抗體的檢測有以下幾個問題 機體免疫反應需要一段時間 并且診斷往往需要早期和恢復期雙分標本病毒抗體滴度4倍升高 因此無法提供早期診斷指導治療 僅可用于回顧診斷 有時抗體滴度的升高可能是非特異性的 可能是由于感染后的多克隆激活引起 單份血清病毒抗體檢測不能確定是該病毒的既往感染或是再激活還是非原發(fā)感染 病原學診斷 分子生物學方法 目前常用的方法有聚合酶鏈反應 PCR 多重PCR 時時PCR及生物學芯片等 雖然PCR技術敏感 但假陽性率高 標本易污染 且迄今為止衛(wèi)生部未同意PCR用于臨床疾病診斷 而僅用于臨床研究 病毒核酸的PCR檢測是早期快速診斷方法 敏感性高達98 特異性94 輔助檢查 腦脊液 腦脊液檢查為 外觀清亮 壓力正?；蛏?白細胞數正常或輕度增多 分類計數以淋巴細胞或單核細胞為主 但在發(fā)病早期 48h以內 可能以中性粒細胞為主 蛋白質大多正?；蜉p度增高 糖和氯化物含量正常 少數患兒腦脊液可完全正常 有研究顯示不同腦脊液變化 特別是腦脊液白細胞的數目 與腦炎的臨床表現(xiàn)有一定的相關性 腦脊液白細胞數 100 106 L時 腦膜受累的癥狀趨于明顯 腦膜刺激征及頭痛的出現(xiàn)增多 P 0 05 同時 當腦脊液白細胞數增多時 腦實質損害癥狀 如意識障礙 抽搐 腦電圖異常出現(xiàn)減少 P 0 05 輔助檢查 腦電圖 腦電圖 EEG 作為一種無創(chuàng)性檢查方法 易被家人及患兒所接受 對病毒性腦炎的診斷具有一定價值 特別是對兒童意識障礙存在與否的判斷較敏感 但無特異性 目前 國內研究報道病毒性腦炎時EEG的異常率為78 100 主要表現(xiàn)為彌漫性異常慢活動背景 或在基本節(jié)律慢波化的基礎上 出現(xiàn)陣發(fā)或持續(xù)性棘 尖 波 慢波 棘 尖 慢復合波 低幅平坦EEG 甚至全導低電壓 電靜息或正常 多數患兒的腦電圖改變與臨床病情的嚴重程度相平行 并隨病情好轉而逐漸恢復 病情重者腦電圖恢復慢 腦電圖判讀注意事項 1 腦電圖正常 不能排除病毒性中樞感染 2 腦電圖異常 不能肯定病毒性腦炎的診斷 3 病毒性腦炎異常腦電圖的判斷 腦電圖異常的程度與實際病變嚴重性不一定完全一致 腦電圖異常較臨床體征敏感 有時臨床神經系統(tǒng)腦實質受累的體征并不明顯 腦電圖檢查可出現(xiàn)異常 病毒性腦炎的異常腦電圖恢復較臨床恢復為慢 常為數周或數月之久 個別病毒性腦炎恢復期隨訪腦電圖出現(xiàn)癇樣放電 如果未出現(xiàn)臨床發(fā)作 不能單憑腦電圖診斷癲癇 甚至加用抗癲癇藥物 病毒性腦炎時 正常EEG主要見于以下情況 1 小嬰幼兒尤其是2歲以內的病毒性腦炎患兒 2 病毒性腦炎超早期進行EEG檢查時 3 病毒性腦炎腦干腦炎型 4 腦皮質不受累 廣泛深層腦白質受累時 5 病毒性腦炎小腦炎型 輔助檢查 頭顱影像學 頭部CT MRI可用于病毒性腦炎早期的鑒別診斷 如除外腦腫瘤或腦血管意外 CT和MRI可直接發(fā)現(xiàn)炎性病灶或炎癥并發(fā)出血 水腫等情況 可成為病毒性腦炎的診斷依據之一 是早期診斷及預后判斷的重要檢測手段 一般起病后數天 病毒性腦炎的MRI改變才明顯 有學者認為7d最明顯 MRI雖然檢查費用較高 掃描時間比CT長 但因其顯示病變優(yōu)于CT 所以如果有條件還是首選MRI為好 病毒性腦炎頭顱MRI的動態(tài)隨訪研究 1個月復查與急性期改變無大變化 3個月復查則有明顯變化 輕型中型可見水腫消退 小點片狀高信號多數消失 病情重者 腦壞死 軟化更加明顯 6個月復查 腦皮質及白質萎縮已十分明顯 極重癥腦軟化 腦呈多囊狀 全腦萎縮 包括腦干 小腦 側腦室相對全面擴大 腦局部病變者 局部腦萎縮與其相鄰的局部腦室擴大 1年后復查 頭部MRI病變性質 范圍與6個月時大體相同 但程度比6個月時更明顯 病毒性腦炎的鑒別診斷 感染后腦炎肺炎支原體腦炎多發(fā)性硬化癥不典型化膿性腦膜炎 感染后腦炎 又稱急性播散性腦脊髓炎 是一組與自身免疫障礙有關的神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病 多發(fā)生在CNS外感染之后 多在1 3周后 在原發(fā)感染消退時出現(xiàn)腦癥狀 腦和腦脊液中不能分離出病毒 腦脊液可有IgG指數的升高 寡克隆區(qū)帶及髓鞘堿性蛋白陽性 MRI常見多發(fā)性不對稱白質異常信號 肺炎支原體腦炎 臨床表現(xiàn)及腦脊液檢查與病毒性腦炎相似 多在呼吸道感染后并發(fā) 少數直接以神經系統(tǒng)癥狀為首發(fā) 血和腦脊液特異性MP IgM 1周左右 或MP DNA 早期 陽性 不典型化膿性腦膜炎 注意前驅史 凡遇有中耳炎或敗血癥 或伴有中樞神經系統(tǒng)畸形 外傷者 應考慮化膿性腦膜炎 盡早復查腦脊液 同時對比分析血和腦脊液糖 生化改變 注意腦脊液培養(yǎng) 動態(tài)觀察血常規(guī) 血沉 CRP 降鈣素原變化 某些腦脊液細胞因子測定有助于二者鑒別 如IL 8在化腦時明顯升高 頭顱CT檢查 是否存在硬膜下積液 病毒性腦炎的治療 病毒性腦炎的急性期治療主要是消除病因 阻止病毒在體內的復制和擴散 盡快控制炎癥和免疫反應對腦組織的損害以及對癥治療 維持生命功能正常 病毒性腦炎的恢復期治療主要是恢復受損傷的腦組織功能 1 給予足夠的熱量和營養(yǎng)物質 不能進食者應鼻飼 必要時靜脈補液 2 有效退熱控制體溫在正常范圍 以降低腦耗氧量和腦代謝 3 及時止驚 防止驚厥性腦損傷 4 降低顱內壓 合理使用脫水劑防止腦疝的發(fā)生 5 加強護理 防止肺內感染 褥瘡 和尿路感染 6 抗病毒治療選擇廣譜有效的抗病毒藥物 7 合理應用激素 丙種球蛋白 干擾素 納絡酮等 8 給予營養(yǎng)腦細胞的藥物 重癥病毒性腦炎的治療 重癥病毒性腦炎主要表現(xiàn)是意識障礙 顱高壓癥 中樞性呼吸衰竭 腦疝形成 稽留高熱 頻繁或持續(xù)性抽搐 多器官功能受損至衰竭 這些癥狀的病理生理互有聯(lián)系 并常為惡性瀑布效應 昏迷的治療 昏迷是腦功能發(fā)生嚴重抑制的病理狀態(tài) 是最嚴重的意識障礙 昏迷往往發(fā)生在顱高壓加重后 頻繁抽搐或一次長時間的抽搐之后 如不及時處理往往呼吸衰竭 循環(huán)衰竭 腦性高熱隨之而來 Glasgow昏迷評分應用能幫助評定有無昏迷及昏迷的程度 在兒科有一定的臨床價值 早期 大劑量使用納絡酮 適用于Glasgow評分 7分者 本藥是4種阿片受體的拮抗劑 是神經系統(tǒng)鈣離子拮抗劑 興奮性氨基酸及其受體 NMDA 的拮抗劑 還可改善呼吸抑制 促進意識恢復 調節(jié)神經系統(tǒng)興奮及抑制功能 改善微循環(huán) 減輕腦水腫 減輕腦結構損害 無毒副反應 首劑劑量0 4 0 8mg 稍稀釋后靜脈注射 以后按0 4 1 2mg每30min至2 4h重復靜脈點滴 病情穩(wěn)定后12 24h停用 選用甲基潑尼松龍 2 5mg kg 每日2 3次靜脈滴注 大劑量應用時要除外結核感染 一定要同時給予廣譜 高效的抗病毒藥 觀察應激性上消化道潰瘍 預防感染 一般應用不超過3 5d 顱內壓增高的治療 床頭抬高30 維持至輕度脫水狀態(tài) 但要保證血壓及微循環(huán)正常 甘露醇 連續(xù)應用5 6次以后作用逐漸減弱 應與速尿 地塞米松 甘油 白蛋白合用 以增加療效 腎上腺皮質激素 應同時給予抗酸和保護胃黏膜制劑 甘油 安全 副作用少 可較長時間服用 可與甘露醇除交替使用 速尿 應注意水電解質紊亂 2002年10月國際及美國顱腦創(chuàng)傷會議提到 速尿可引發(fā)正常腦出現(xiàn)腦水腫或加重腦水腫 故建議不做常規(guī)應用 人血清白蛋白 作用緩慢而持久 有人認為白蛋白與速尿合用效果更佳 過度通氣療法 腦血管收縮 還能降低毛細血管的通透性及減少腦脊液形成 晚期無效 控制性側腦室引流 主要適用于腦積水引起的顱內壓增高 驚厥的控制 要快速有效控制即刻發(fā)作 在病程中預防反復驚厥發(fā)作 避免小量 多藥 長間隔用藥 地西泮 是驚厥現(xiàn)場急救的首選藥物 氯硝西泮 作用強于地西泮 維持時間長 但呼吸道分泌物加多 肌張力明顯低下 嗜睡等副作用大于地西泮 因影響病情評估建議限制使用 咪唑安定 起效速度與地西泮大致相同 療效較地西泮好 不良反應輕 停藥可迅速蘇醒 病毒性腦炎長期口服抗癲癇藥物問題 一般病毒性腦炎在驚厥控制后不需長期口服抗癲癇藥 但反復全身性 部分性發(fā)作狀態(tài) 部分性發(fā)作后有運動 言語等障礙 昏迷超過24h伴有抽搐者 影像學有局灶性炎癥病灶或梗塞灶者 這些病例遺留癲癇的可能性較大 近期反復發(fā)作也易加重腦損傷 故在負荷量后 建議加用口服抗癲癇藥 病后3個月 6個月復查腦電圖 若背景活動正常 HolterEEG無癇樣放電 臨床無后遺癥 則可考慮漸?？拱d癇藥 高熱的處理 高熱可增加腦血流量和腦代謝率 加重腦水腫及病灶酸中毒和循環(huán)障礙 高熱易誘發(fā)驚厥促進呼吸衰竭及腦疝 高熱還可誘發(fā)神經元死亡和凋亡 升高本病的致死率和病死率 控制高熱有物理降溫 化學降溫 中藥治療 低溫療法已證明其腦保護的多機制作用 療效也得到充分肯定 一般維持核心體溫34 36 時間過長 溫度過低常有一系列不良反應 具體操作 兒科還缺乏報道 但頭部冷敷 簡易冰帽仍較易做到 物理降溫在機體冷反射未經藥物阻斷下 若在驅體或大血管處外用冰敷 則可以引起表皮血管收縮及寒戰(zhàn)反應 前者引起周圍循環(huán)障礙 阻止經皮膚輻射及對流散熱 后者造成產熱增加使高熱更難下降 病毒性腦炎的抗病毒治療 無環(huán)鳥苷 ACV 主要是阻止胞內HSVDNA的合成 對正常細胞幾乎無影響 是治療HSV腦炎的首選藥物 并已取得了較肯定的臨床療效 更昔洛韋 GCV ACV的衍生物 是目前治療CMV感染的常用藥 治療有效率均 80 病毒唑 ribavirine RBV 具有廣譜抗病毒作用 對DNA RNA型多種病毒均有顯著抑制作用 干擾素 interferon IFN 可選擇性阻斷病毒mRNA 從而抑制病毒蛋白的合成 但對病毒無直接殺滅作用 目前IFN尚無統(tǒng)一的治療劑量范圍 一般IFN 為每次100 300萬單位 肌肉注射 連用3 5d為1個療程 臨床回顧性觀察結果顯示IFN可縮短發(fā)熱 抽搐 意識障礙時間 減輕神經系統(tǒng)癥狀 體征 但由于IFN可引起發(fā)熱 寒戰(zhàn) 乏力 頭痛 肌痛等流感樣癥狀 需要在注射前肌注地塞米松或口服退熱藥以減輕上述癥狀 除此之外 極個別情況IFN可引起脫發(fā) 血沉加速 肝臟轉氨酶升高及病毒抗體下降等 應當指出 由于IFN大 小劑量作用機制不同 且不易通過血腦屏障 故應在疾病早期大劑量使用 病毒性腦炎的激素治療 關于激素應用問題仍存在爭議 一方面 實驗證明激素可抑制干擾素和抗體生成易導致病毒感染擴散對機體不利 并可能引起繼發(fā)性細菌感染 給治療帶來困難 故有學者認為激素對病毒性腦炎有益無害 一方面 激素可以保護血腦屏障 降低毛細血管通透性 拮抗炎癥介質和抑制細胞因子釋放 拮抗氧自由基 保護細胞膜和溶酶體 改善腦循環(huán)和供血 保護鈉泵和鈣泵功能 減少腦脊液分泌 目前 大多數學者認為 對重癥病毒性腦炎如激素使用得當能有利于消除炎癥和腦水腫 從而降低腦炎病死率和減少神經系統(tǒng)后遺癥 在臨床上出現(xiàn)顱壓增高 反復驚厥 呼吸衰竭等腦水腫 腦疝征兆危及生命時 使用激素并同時配合有效抗病毒藥物使用 隨后盡快停用可能是合理的 國外學者在單純皰疹腦炎的動物實驗中也發(fā)現(xiàn) 無環(huán)鳥苷治療組和無環(huán)鳥苷加用激素治療組的病毒量沒有明顯差異 但無環(huán)鳥苷加用激素治療能明顯改善病情 丙種球蛋白 近年來國內外用IVIG治療各種病毒性腦炎或腦脊髓炎的臨床報道較多并取的較好的療效 有關IVIG的作用機制研究較少 確切機制尚未完全闡明 目前認為與