美國膽固醇指南

NCEP 報告 報告 最近幾項臨床試驗對最近幾項臨床試驗對 NCEP ATPIII 指南的啟示指南的啟示 NCEP 協(xié)調(diào)委員會 協(xié)調(diào)委員會 SM Grundy James I Cleemar Noel Bairy Merz C 等等 10 人執(zhí)筆 人執(zhí)筆 美國心臟學院 美國心臟學會 美國心肺血研究所批準美國心臟學院 美國心臟學會 美國心肺血研究所批準 Circulation 2004 110 227 全國膽固醇宣教規(guī)劃 NECP 的 成人高膽固醇血癥查出 評估和 治療專家委員會 的第三個報告 Adult Treatment Panel III 簡稱 ATPIII 的 執(zhí)行總結(jié)發(fā)表于 2001 年 5 月 報告全文發(fā)表于 2002 年 12 月 ATPIII 根據(jù)科 學證據(jù) 提出了高膽固醇血癥及有關諸種異常的處理建議 建議的提出 主要 的根據(jù)是大規(guī)模的 隨機化 設對照的臨床試驗 RCTs 的結(jié)果 10 年來 一 項接一項大型 RCTs 的大量結(jié)果 為這些建議提供了大量資料 其它的論據(jù) 如多項前瞻性流行病學研究以及規(guī)模較小的一些臨床試驗等亦為這些建議的精 心擬制提供了依據(jù) 歷次的 ATP 報告均確認降膽固醇治療的主要箭靶是低密 度脂蛋白膽固醇 LDL C 許多前瞻性研究均己表明 高 LDL C 血漿濃度是 冠心病 CHD 的一個主要危險因子 還有大量的 RCT 證明 降低了 LDL 水 平 主要冠心事件的危險就降低 ATPII 中 降 LDL 裨益的證據(jù)主要是一些 RCTs 的薈萃分析 這些 RCTs 觀察的是他汀以外藥物的降脂治療的效果 ATPIII 溫習了 5 項大規(guī)模他汀的 RCTs 的新資料 還分析了幾項規(guī)模較小的他 汀和其它藥物的 RCTs ATP III 根據(jù)日益增多的流行病學研究和 RCTs 科學論 據(jù) 提出了一個降 LDL 治療的規(guī)則系統(tǒng) ATPIII 發(fā)表以來 陸續(xù)發(fā)表了 5 項大的 設臨床終點的他汀治療臨床試 驗 HPS PROSPER Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk ALLHAT LLT Antihypertensive and Lipid lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Lipid Lowering Trial ASCOT LLA Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm 和 PROVE IT TIMI 22 Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 臨床試驗 它們涉及以前的他汀臨床 試驗未曾充分論及的問題 這些結(jié)果對脂質(zhì)異常的處理 尤其是高危病人 似 有重要啟示 需要我們重審 ATPIII 所建議的治療閾 此外 其他幾項較小的臨 床試驗或大臨床試驗的亞組分析的結(jié)果亦相繼發(fā)表 本文旨在驗閱這些研究結(jié) 果 連系 ATPIII 報告 評論給予我們的啟示 我們首先總結(jié) ATPIII 中的治療 規(guī)則和晚近幾項臨床試驗的主要發(fā)現(xiàn) 根據(jù) ATPIII 人分屬于三類危險 1 有明確的 CHD 和 CHD 等危者 2 有多種 2 危險因子 3 有 0 1 一種危險因子 CHD 等危者包括冠 脈以外的臨床動脈粥樣硬化癥 糖尿病和多種 2 CHD 危險因子 CHD 的 10 年危險 20 者 凡 CHD 患者或 CHD 等危者均屬 高危 高危者降 LDL 治療的目標是 LDL 100mg dl 據(jù) ATPIII 病人基線時或經(jīng)治療 LDL 已 100mg dl 者 未建議進一步降 LDL 治療 高危病人 凡 LDL 100mg dl 者應 開始降 LDL 膳食治療 若基線 LDL C 130mg dl 應在膳食治療的同時開始降 LDL 的藥物治療 但 LDL C 水平在 100 129mg dl 之間者 ATPIII 建議有多種 治療選擇 應強化膳食治療 至于是否加服或強化降 LDL 藥物 由醫(yī) 患按自 己的意愿選擇 不作硬性建議 若病人甘油三酯水平高或 HDL 水平低 應針對 這些異常增加一種藥物 與 ATP II 比較 ATP III 強化了對有多種 2 CHD 危險因子病人的治 療增 按以前的兩版指南 這類病人的 LDL C 治療目標水平為 20 10 20 和 20 的人 歸入高危類 他們的降 LDL 目標為 100mg dl 其他具有 2 危險因子和 10 年危險 20 的人 LDL C 的治療目標為 10 膳食治療 已達最高程度 LDL C 水平 166mg dl 者 應考慮服一種降 LDL C 藥物 最 后 危險因子僅 0 1 種 10 年危險 10 的人 若 LDL C 水平 160mg dl 建 議臨床處理及膳食治療 目標是降低 LDL C 濃度至 160mg dl 但若充分采用 膳食治療后 LDLD C 仍 190mg dl 應考慮加服一種降膽固醇藥 血漿 LDL C 水平在 160 189mg dl 之間 在適宜情況下 例如病人有 嚴重的危險因子時 根據(jù)患者的意見 可以考慮選用一種降膽固醇藥物 ATPIII 列出了指導臨床處 理這類病人時應予考慮的幾個因子 對有心血管病危險者的臨床處理 ATPIII 將主要重點放在生活方式治療性改變 TLC 上 視為必不可少的措施 ATPIII 的 TLC 是通過降低 LDL C 和處理代謝綜合征兩者來降低 CHD 危險 因 此 考慮晚近的幾項降 LDL C 藥物臨床試驗結(jié)果的啟示時 須再次強調(diào) 這些 結(jié)果無論如何都不能削減生活方式改變在 CVD 危險降低中的重要性 晚近幾項設主要心血管終點臨床試驗的分析晚近幾項設主要心血管終點臨床試驗的分析 心臟保護研究 心臟保護研究 Heart Protection Study 這項臨床試驗共觀察英國 年齡 40 80 歲 的 20536 名發(fā)生 CVD 事件的高 危成人 選入標準為冠心病 其他閉塞性動脈病或糖尿病 病人隨機分入 40mg 天 舒降之或安慰劑組 第一終點為總死亡率 總分析 和致命及不致命 的血管事件 亞組分析 同時探明癌和其他主要病發(fā)生率 測基線血脂用的是非空腹標本 用直接法測 LDL C 水平 基線的脂質(zhì)平 均值為 總膽固醇 228mg dl 甘油三酯 186mg dl 非空腹血 HDL C 41mg dl 非 HDL C 187mg dl 直接測 LDL C 131mg dL 其他大多降膽固醇臨 床試驗用空腹標本測血脂 按 Friewald 公式計算 LDL C 值 LDL C 總膽固醇 HDLc VLDL C 甘油三酯 5 VLDL 是指極低密度脂蛋白 這種計算包括 LDL 組分內(nèi)的中間密度脂蛋白 如果此公式應用于 HPS 上述的幾種血脂測定值 計算出的平均 LDL C 約 150mg dL 228 41 186 5 但因基線檢查的是非空 腹樣本 甘油三酯水平就可能比空腹至少高出 20 30mg dl 結(jié)果 將 Friedewald 公式應用于基線水平 LDL C 就低估 4 6mg dl 20 30mg dl 5 因 為這些膽固醇誤歸 VLDL 若按 Friedewald 公式計算 基線的空腹 LDL C 水平 可能在 150 155mg dl 或者比直接計算的基線 LDL 高 15 如果直接和計算 出的 LDL C 之間相差見于低 LDL C 直接方法的 LDL C 水平為 100mg dl 約 相當于計算出的 LDL C115mg dl 雖然這種差別對治療的決策可能有其意義 討論中不予強調(diào) 以免混淆 隨機分入舒降之的病人 各種原因的死亡率顯著降低 13 P 0 0003 重大血管事件減少 24 冠心病死亡率降低 18 非致命性心肌梗死加冠心死 亡減少 27 非致命性或致命性腦卒中減少 25 心血管血運重建減少 24 各亞組事件率降低相近似 包括無冠心病診斷而患無腦血管病或外周動脈病 糖尿病者 病人無論男 女 無論選入時年齡是否超過 70 歲 服舒降之者事件 率的降低均相近似 未見報告舒降之治療有明顯不良副作用 肌病 癌發(fā)病率 或因其他非血管病住院均無明顯增多 個問題 第一 若 LDL 系按 Friedewald 計算得出 這是 ATPIII 臨床常規(guī)采用的方法 這些亞組分組的切點就可能較 高 第二 低 LDL 亞組的特征 即哪部分有高甘油三酯血癥 哪部分有高 非 HDL C 或糖尿病 哪部分無 CVD 未予說明 將 HPS 的結(jié)果推而廣之 普遍 應用于所有基線時 LDL C 低水平的高危病人時 應記住這些合理的問題 HPS 亞組分析提示 無論基因 LDL C 水平高 低 無論開始時 或基線 LDL C 水平 135mg dl 116mg dl 或 100mg dl 舒降之治療降低相對危險 均相近似 但關于 HPS 中低 LDL C 或極低 LDL C 水平的亞組分析報告 至少應指出 2 個問題 第一 若 LDL 系按 Friedewald 計算得出 這是 ATPIII 臨床常規(guī)采用的方法 這些亞組分組的切點就可能較高 第二 低 LDL 亞組 的特征 即哪部分有高甘油三酯血癥 哪部分有高 非 HDL C 或糖尿病 哪部 分無 CVD 未予說明 將 HPS 的結(jié)果推而廣之 普遍應用于所有基線時 LDL C 低水平的高危病人時 應記住這些合理的問題 HPS 的研究者們對糖尿病人的結(jié)果進行了更細致的檢查 該項研究共有 5963 名糖尿病人 年齡 40 80 歲 其中服舒降之 40mg 天者首次主要冠心事件 腦卒中和血運重建發(fā)生率降低近 1 4 非糖尿病人的事件率降低相近似 選入時 2912 例糖尿病人無冠心病或其他閉塞性動脈病的診斷 舒降之治療降低危險約 1 3 其中 2426 名糖尿病人治療前 LDL 為 116mg dl 服舒降之者事件率降低 27 基線時無血管病 LDL C 水平 116mg dl 的糖尿病患者 危險降低 30 屬邊緣性顯著 未報告舒降之用于 LDL C55 歲 LDL C 水平 120 189mg dl 甘油三酯 350mg dl LDL 120mg dl 已知患 CHD 者 100 129mg dl 甘 油三酯 350mg dl 者隨機非盲地分入普拉固 n 5170 或通常治療組 n 5185 基線平均總膽固醇 224mg dl LDL C 146mg dl HDL C 48mg dL 甘油三酯 152mg dl 平均年齡 66 歲 49 為婦女 黑人占 38 23 為 西班牙人種 14 有 CHD 病史 35 患 2 型糖尿病 第一終點為總 死亡率 第二終點為非致命性心肌梗死或致命性 CHD CHD 事件 的合并死 亡率 不同原因死亡率和癌 平均隨訪時間 4 8 年 由通常治療組轉(zhuǎn)入降脂治療組的病人 比例高 通常 治療組中患 CHD 者 32 無 CHD 者 29 病人脂質(zhì)隨訪的資料不 完整 檢查一個非隨機亞組 4 年時 服普拉固者總膽固醇降低 17 通常治 療組降低 8 ALLHAT LLT 的這兩組的總死亡率相近似 6 年死亡 率普拉固組 14 9 通常治療組 15 3 兩組 CHD 事件無大差異 普拉固組 6 年 CHD 事件發(fā)生率 9 3 通常治療組 10 4 但非洲美國人亞組見 到普拉固組 與通常治療組比較 CHD 事件明顯降低 作者推測服普拉固的高 血壓病人 危險未見減低 可能是由于普拉固組和通常治療組 的總膽固醇差別不大 9 6 還可能是由于研究系非盲設計 未設安慰劑組 通常治療組中有大量的高危病人轉(zhuǎn)入降脂治療組之故 Anglo Scandinavian 心臟預后試驗 降脂組 Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm ASCOT LLA ASCOT LLA 試驗與上述 ALLHAT 降脂部分的結(jié)果不同 它的高血壓病人 的結(jié)果明顯不同 它選入 19342 例高血壓病人 年齡 40 79 歲 至少 還有 3 種其他的危險因子 病人隨機分入 2 種抗高血壓方案中之一 其中 10305 人又隨機分入 Atorvastatin 10mg 或安慰劑組 病人的選擇是根 據(jù)非空腹總膽固醇 251mg dl 6 5mmol L LDL C 平均水平 132mg dl 研究 結(jié)束時 Atorvastatin 治療組平均降低 42mg dl 29 第一終 點為非致命性心肌梗死和致命性 CHD 研究原計劃隨訪 5 年 但隨訪 3 3 年 中值 后結(jié)束 此時 Atorvastatin 組出現(xiàn) 100 第一終點事件 安慰 劑組出現(xiàn) 154 事件 危險比例 0 64 P 0 0005 Atorvastatin 組 致命和非致命 性腦卒中減少 27 P 0 024 總心血管事件降低 21 P 0 0005 總冠心事件降低 29 P 0 0005 Atorvastatin 組有總死亡 率降低趨向 但未達到統(tǒng)計學的顯著性 13 P 0 16 由于 Atorvastatin 治療的 這些明顯陽性的結(jié)果 所以研究提前結(jié)束 作者提示 有多種危險因子的病人 用 Atorvastatin 治療降 LDL 進行 一級預防 降低 CVD 危險具有相當潛力 普拉固或普拉固或 Atorvastin 評估和心肌梗死的感染評估和心肌梗死的感染 溶栓溶栓 22 Pravastatin or Atorvaststin Evaluation and Infection Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 PROVE IT 這項名為 PROVEIT 的研究 旨在探明高危病人用他汀積極降 LDL 能否減少重 大冠心事件 包括死亡率 優(yōu)于 標準 的他汀降 LDL 治療 比較 不同劑量的二種他汀 80mg Atorvastatin 和 40mg 普拉固 以前的一些研究曾反 映 40mg 的普拉固的 LDL 降低大約等于 10mg Atorvastatin 先前的幾項臨床試驗還曾反映已確認為 CHD 的病人 服普拉固 40mg LDL C 降低至近 100mg dl 重大冠心事件的危險降低約 27 PROVE IT 選 入 4162 例 10 日內(nèi)因急性冠脈綜合征住院的病人 隨機分入此 2 治療組 第一 終點為各種原因死亡 MI 需要再住院的確診不穩(wěn)定性心絞痛 血運重建 介入或手術治療須在隨機分組至少 30 天后 和腦卒中的復合終點 平均隨訪 24 個月 治療 2 年結(jié)束時 與普拉固組比較 Atorvastatin 組的復合終點降低 16 P 0 005 Atorvastatin 治療對總死亡率 P3 倍 P 0 003 40mg 普拉固組 LDL C 水平降低達 95mg dl 80mg Atorvastatin 組降低達 62mg dl 兩者 LDL C 相差 33mg dl 35 PROVE IT 的結(jié)果提示 2 年時間內(nèi) ACS 病人較積極的降 LDL C 治療減少重大心血管事件多于降 LDL 治療強度較低病人 但需指出 72 病人的 LDL C 水平 125mg dl 在此大亞組中 Atorvastatin 僅有優(yōu)于普拉固的中等趨勢 未達到統(tǒng)計學的顯 著性 治療的脂質(zhì)靶標治療的脂質(zhì)靶標 LDL C 是降脂治療的主要靶標是降脂治療的主要靶標 確認 LDL C 是降脂治療的主要靶標 是基于大量的基礎研究 動物研究 流行 病學研究 高膽固醇血癥的遺傳形式和設對照的臨床試驗資料 而晚近的幾項臨床試驗為 NCEP 以高 LDL C 為優(yōu)先治療箭靶的決定提供了進 一步依據(jù) 4 項新臨床試驗表明 有效地降低 LDL C 在相當程度 上降低 CHD 危險 一項則反映治療組和對照組之間的 LDL C 水平差別不夠大 危險的降低不明顯 其他脂質(zhì)靶標其他脂質(zhì)靶標 應指出 ATPIII 提出了高甘油三酯血癥病人 200mg dl 的一個新的第二治 療靶標 非 HDL C 非 HDL 即 VLDL LDL C 計算時還包括中間密 度脂蛋白 其降低目標是高于 LDL C30mg dl 增添非 HDL C 作為治療的第 二靶標 是考慮到高甘油三酯病人殘余脂蛋白致動脈粥樣硬化的 可能性 因為他汀降低 LDL C 的 與非 HDL C 相近 最近的幾項臨床試驗在 降低危險的相對裨益方面對此 2 脂質(zhì)測定不予區(qū)分 雖然升高 HDL 的治療受到人們的一定關注 目前 通過一些設對照臨床 試驗證明了危險的降低 但還不足以提出一個升 HDL C 的具體目 標 最近的幾項降脂臨床試驗未提供這方面的證據(jù) 升高 HDL C 水平有效的新 藥正在研發(fā)中 將來可能還要驗證它們減少臨床事件的效果 貝特類是一類稍 升高 HDL C 的藥物 幾項貝特類臨床試驗提示它們減少高甘油三酯和低 HDL C 病人的 CHD 事件的危險 尤其是糖尿病或具代謝綜合癥特征的病人 雖然支 持貝特類治療的證據(jù)不如支持他汀治療的證據(jù)有力 貝特類可能在高甘油三酯 低 HDL 病人治療中起輔助作用 尤其是與他汀合用 最近報告 貝特類中之一 fenofibrate 不干擾他汀的分解代謝 病人若服中等劑量他汀可能不致明顯增加 臨床肌病的危險 因而在一定程度上減輕了兩者合用發(fā)生肌病的顧慮 另一種升高 HDL C 的藥是煙酸 有幾項臨床試驗為煙酸單服或與他汀合 服降低 CHD 危險提供了證據(jù) 他汀與煙酸合用 明顯降低 LDL C 明顯增高 HDL C 根據(jù) 這些研究結(jié)果 批準了一種他汀 煙酸合劑 雖然大部分病人能 耐受煙酸治療 但有相當一小部分病人因其種種副作用而無法耐受 血清血清 LDL C 濃度與濃度與 CHD 危險的關系危險的關系 流流行病學調(diào)查表明 在相當寬的范圍內(nèi)總膽固醇水平與 CHD 危險呈連續(xù)性相 關 世界各地的許多人群都觀察到這種關系 由于人群中血漿 LDL C 水平與總膽固醇高度相關 LDL C 濃度與 CHD 危險也一定存在著同樣 關系 雖然 LDL C 與 CHD 危險的關聯(lián)是連續(xù)的 但并非線性關系 隨 LDL C 濃度升高 危險增加更陡 形成了一種曲線或?qū)?shù)線性關系 圖 即 LDL C 與 CHD 危險在對數(shù)等級 呈線性關系 這樣無論 LDL C 水平 高 低 LDL C 每改變 1 mg dl 相對危險的改變與 LDL C 處于其他水平時相 同 這種關系有 2 個重要意義 一是低 LDL C 者的絕對危險與高 LDL C 者相同 由于其他危險因子 時 LDL C 降低某一 mg dl 絕對裨益相 同 二是低 LDL C 的人絕對危險低于較高 LDL C 的人時 LDL C 水平 降低一定的 mg dL 低 LDL C 者獲絕對裨益較少 降膽固醇治療的臨床試驗一 般都已證實此種對數(shù)線性關系 事實上 流行病學研究和臨床試 驗的結(jié)果一致都反映了基本上完全相同的關聯(lián)形式 但最近 發(fā)現(xiàn)高危病人的 降膽固醇臨床試驗未能很有說服力重復出流行病學研究中見到 的較低 LDL C 125mg dl 者的這種關系 LDL C 已低者 進一步降低 能 進一步受益 尚乏過硬證據(jù) ATPIII 無法 明確建議低血清 LDL C 者降低 LDL HPS 研究結(jié)果有助于說明流行病學和臨床試驗在低 LDL C 水平方面的一致 它提供了有力的新證據(jù)支持 LDL C 水平與 CHD 危險之間的對數(shù)線 性關系 事實上 HPS 的結(jié)果提示 高危病人 無論基線血清 LDL C 水平高 低 降低 LDL C 危險進一步降低 HPS 反映 LDL C 低者重大血 管事件絕對危險的降低較小 因為沒有 LDL C 較高本身帶來的危險 雖然如此 低 LDL 水平時 LDL C 水平和 CHD 危險之間的關聯(lián)仍然保持著對 數(shù)線性關系 最近的幾項臨床試驗未能確認出一個閾值 在此值以下危險不進 一步降低 LDL C 與與 CHD 危險的對數(shù)線性關系對危險的對數(shù)線性關系對 ATPIII 高危病人治療分類目標的啟示高危病人治療分類目標的啟示 建議采用低建議采用低 LDL C 目標 目標 100mg dl 的根據(jù) 的根據(jù) ATPIII 建議 高危病人應降 LDL C 至 100mg dl 此目標與流行病學資料反映 的 LDL C 與 CHD 危險間存在對數(shù)線性關系相一致 ATPIII 公布時 它是臨床試驗資料所能支持的最低的目標 也是當時多項臨床試驗反映相當大 的一部分高危病人服標準劑量的藥物所能達到的降 LDL C 目標 這后面的一點很重要 大部分二級預防的臨床試驗所用的他汀劑量都能使一 半以上的高危病人的 LDL C 水平達到 100mg dl 要使其余病人 亦達到此水平 要增加他汀劑量 或加服另一種降脂藥 因此 我們認為 ATPIII 提出的降 LDL 目標為 100mg dl 不但已有的臨床試驗資料所 支持的療效范圍 亦是實際工作中大多數(shù)高危病人采用多數(shù)臨床試驗所報告的 標準治療所能達到的限度 建議可以根據(jù)病人意愿 決定是否選用很低的建議可以根據(jù)病人意愿 決定是否選用很低的 LDL D 目標 目標 70mg dl 的根 的根 據(jù)據(jù) HPS 和 PROVE IT 提出了一個問題 降 LDL C 達 100mg dl 對基線時 LDL C 已低的高危病人是否夠低 HPS 研究中 基線時 LDL C 116mg dl 者 甚 至 LDL C 100mg dl 的亞組服他汀 危險仍明顯降低 PROVE IT 反映 用大 劑量他汀 atorvastatin 積極降 LDL C 僅 2 年 與標準劑量的 40mg 普拉固比較 重大心血管事件減少 服普拉固 40mg dL 者 LDL C 中 值從 106mg dl 降低至 95mg dl 達到了 ATPIII 所提出 100mg dl 的目 標 服 Atorvastatin 80mg 者 LDL C 中值降至 62mg dl 這樣 根據(jù) HPS 及 PROVE IT 在 100mg dl 以下 繼續(xù)降脂并非不能進一步 獲益 100mg dL 似非閾值 ATPIII 曾考慮過 將 LDL 水平 100mg dl 視為要求高危病 人治療達到的最低目標 這一點很重要 不應視之為降 LDL 治療 可獲最大裨益的水平 ATPIII 還清楚地提出了一個低于 100mg dl 的目標 提示 100mg 僅是治療的最低目標 HPS 和 PROVE IT 確提示 將 LDL C 水平降至 100mg dl 以下的一定程度 還可能進一步獲益 有學者報告 積極降 LDL C 至 100mg dl 以下頗多 與降至約 110mg dl 比 可望減少 冠脈粥樣硬化進展 亦支持上述的建議 如果從字面意義看 HPS 從 100mg dl 起再降低 LDL C 30 那么 CHD 的相對危險又將降低 20 30 PROVE IT 反映 Atorvastatin 80mg 與普拉固 40mg 比 重大心血管事件僅減少 16 可能與試驗時間較短有關 據(jù)此 從絕對危險看 以 LDL C 70mg dl 為高危病人的降脂目標 優(yōu)于 100mg dl 但目前 HPS 和 PROVE IT 降脂至 100mg dl 的裨益還未足以定論 還有幾項觀察將 LDL C 降至 很低水平的臨床試驗 參閱 Waters etal 的綜述 正在進行中 要在這些臨床試 驗結(jié)束以前 高危病人降脂以 70mg dl 為目標 只能視為根 據(jù)臨床試驗科學論據(jù)的一種選擇 而大力建議的仍是 100mg dl 宜于選用 70mg dl 為降 LDL C 目標的因素也就是將病人置于的 因素 計有 病人有明確的 CHD 加 1 多種重要危險因子 尤其是糖尿病 2 這些危險因子的程度嚴重 控制不良 尤其是繼續(xù)吸 煙 3 有多種代謝綜合癥的危險因子 尤其是高甘油三酯 200mg dl 加 非 HDL 130mg dl 低 HDL C 40mg dl 4 根據(jù) PROVE IT 用于 ACS 病人 為避免對膽固醇一般處理的誤會 須強調(diào) 非高 危病人不宜選用 70mg dl 作為降脂目標 很低很低 LDL C 可能出現(xiàn)的副作用可能出現(xiàn)的副作用 過去人們對膽固醇降至極低水平可能有危險而心存顧慮 有幾項流行病學研究 提示血清膽固醇極低者總死亡率增加 尤其是報告過腦出血增加 但這些研究 中并未肯定低膽固醇水平與死亡率及罹患率的因果關系 有些研究者認為這是 由于同時有混雜因子所致 最近幾項他汀治療的臨床試驗反映 未明確降 LDL 本身有明顯副作用 因此 極高危病人決定降 LDL 治療達到很低 LDL 水平時 應基于對病人有益的證據(jù) 同時認為降 LDL 本身似無大副作用 降降 LDL 治療效果的限度治療效果的限度 雖然越來越多的證據(jù)說明十分高危病人受益于 LDL 降低至50 若十分高危病人基線 LDL C 150mg dl 基本上無法降至 70mg dl LDL 降低的降低的 與與 CHD 危險的關系 對治療的啟示危險的關系 對治療的啟示 ATPIII 的治療建議強調(diào) 應予優(yōu)先的是 LDL C 降低達標 而不是 LDL C 降低 了多少 ATPIII 指南還明確列出具有哪些特征的病人應考慮服降 膽固醇藥 但指南并未說明藥物治療達標以外還應爭取降低多少 最近的幾項 臨床試驗已記實性地揭示了某一程度的 LDL C 降低 能降低多 少重大冠心事件的相對危險 它們提示 LDL C 水平每降低 1 重大事件的相 對危險降低 1 HPS 的資料提示 LDL C 水平即使在 100mg dl 以下此 關系仍然存在 圖 現(xiàn)有的他汀按目前用于這些臨床試驗的劑量服用 降低 LDL C 水平 30 40 5 年間 CHD 危險亦降低 30 40 能帶來這一 幅度降低的他汀劑量本文稱之為標準劑量 表 1 列出現(xiàn)有諸他汀的標準劑量 較小劑量的他汀與其他藥物或產(chǎn)物 例如膽酸分隔劑 煙酸 ezetimibe 植物 Stanols 固醇 合用亦能使 LDL C 降低 30 40 因為已有多 種相對安全的降 LDL 藥物可供選用 ATPIII 提示應考慮藥物治療 時 宜服足夠劑量 使重大冠心事件的危險能降低 30 40 用最小劑量的藥 物治療 使 LDL 稍有降低 僅僅達到 LDL C 的降壓目標 這不是 采用降脂藥的明智方法 不要將 NCEP 的建議理解為治療目標是 LDL C 降低 30 40 應認識到 藥物治療既是某例病人膽固醇處理的一個組成 部分 精明的用藥之道采用的劑量至少要足以使危險有中度降低 由于他汀臨床試驗的成功 有些研究者提議是 指南應簡化 只建議高危病 人照臨床試驗用過的劑量采用他汀治療 NCEP 認為這一提議 把事情看得過于簡化 這就會使許多病人治療不足 這些研究者們沒有很好利用一些支持 LDL 水平與 CHD 危險間的上述對數(shù) 線性關系 頗具權威性的數(shù)據(jù)庫 如 HPS 所反映 一例高危病人 若基線時 LDL 濃度相對地低 標準劑量的他汀可能足以使其 LDL C 達到最 小 LDL C 目標 100mg dl 或甚至達到更嚴格的非強制性目標 70mg dl 基線 LDL 水平較高的人 采用標準劑量的他汀 LDL C 水平的降低可能達 不到 100mg dl 因而無法充分獲取降 LDL 的潛在裨益 隨著可供選 擇的降 LDL 的辦法日多 已可能做到開始時就給予較積極的治療 NCEP 建議 采用這些治療 應在安全 可耐受的允許范圍之內(nèi) 選擇能夠?qū)?LDL C 水平至少降至 100mg dl 的治療 HPS 和和 PROVE IT 對高危病人高對高危病人高 LDL C 臨床處理的啟示臨床處理的啟示 總的看 HPS 支持 ATPIII 高危病人的處理指南 ATPIII 提出了 CHD 等危癥的 概念 將高危的定義拓展到除了明確的 CHD 以外 還包括其他類型 的高危病人 因為所有這些不同類別病人的 LDL C 治療目標都是 100mg dl 這 一水平 大多數(shù)高危病人需予積極的降 LDL 治療 可能是由于巧 合 或是有意設計 HPS 包括了不同類型的高危病人 據(jù) ATPIII 的定義屬 CHD 等危者 HPS 充分反映了降低 LDL 治療對這些高危病人的益處 很 重要的一點是 它為多數(shù)高危病人應積極降 LDL C 這一主張?zhí)峁┝艘罁?jù) 這樣 來考慮 HSP 結(jié)果對高危病人的不同水平 LDL 處理給予我們的啟示 基線基線 LDL C 水平水平 130mg dl 者者 ATPIII 建議 LDL 130mg dl 的高危者應在膳食治療的同時 開始降 LDL 藥 物治療 HPS 結(jié)果為這建議提供依據(jù) 它的病人中 LDL C 水平越高 者服他汀 絕對危險降低越大 但如幾項臨床試驗 包括 HPS 所示 LDL C 水平高于 130mg dl 很多 如 160mg dl 時 標準劑量的他汀可 能不足以使病人的水平降到 100mg dl 果若如此 應加大他汀劑量或增添另一 藥物 如 ezetimibe 膽汗分隔劑或煙酸 另一種做法是 病人力求做到頂級的膳食治療 包括攝用植物 Stanols 固醇 同時服標準劑量 他汀 有些病人可望達到 ATPIII 所設目標 最近的一項研究 報告提示 最積極的膳食治療可以使 LDL C 降低達 25 30 病人同時服他 汀 LDL C 水平可降低達 40 這樣 病人常能達到 ATPIII 所建議的 治療靶標 基線基線 LDL C 水平在水平在 100 129mg dl TPIII 將目標設為 100mg dl 有利于 LDL C 處于這一范圍內(nèi)的病人的降 LDL 治療 但若病人的脂蛋白異常主要在于低 HDL 水平 可以用貝特或 煙酸取代他汀類 晚近的幾項貝特類的臨床試驗的結(jié)果與此相一致 另一方面 ATPIII 傾向于采用降 LDL 藥物治療 HPS 的結(jié)果 強化了它 的這一選擇 HPS 的結(jié)果反映 服標準劑量的他汀 在相當程度上獲益 這意 味著 基線 LDL C 在 100mg dl 左 右者 治療應有足夠的強度 使 LDL C 降低 30 40 他汀的劑量不僅是使 LDL C 水平降至 100mg dl LDL C 小幅度降低至僅僅達標 對進一步降低危險無大幫助 標準 劑量 的他汀 足以取得危險的降低 若 LDL C 水平在這一范圍內(nèi)的病人選用煙酸或 貝特 最好勿單獨用 與一種降 LDL 藥合用較妥 基線基線 LDL C 水平水平 100mg dl ATPIII 未建議 LDL C 水平 100mg dl 的高危者要制定降 LDL 治療方案 但 HPS 發(fā)現(xiàn)這些病人服標準劑量的他汀 CVD 事件的危險明顯降低 有 些權威學者根據(jù) HPS 的結(jié)果 建議 LDL C 100mg dl 的高危病人 實際上均宜 于服他汀 基線時屬高危的病人 通過降 LDL 危險進一步減低 這一認識與 LDL C 水平和 CHD 危險之間存在著對數(shù)線性關系相一致 但鑒于 上述的局限性 不能僅根據(jù) HPS 結(jié)果而提出 LDL C 100mg dl 的高危 者應降低 LDL C 的建議 目前正在進 行中的幾項臨床試驗或可能會贊同這方面的建議 與此同時 基線 LDL C 100mg dl 的病人若根據(jù)臨床判斷 日后發(fā)生 CVD 事件的絕對危險 仍然很高 開始給予降 LDL 治療 使 LDL 降至 70mg dl 是合理的治療決策 HSP 和 PROVE IT 結(jié)果的為這一治療方針提供了根據(jù) LDL C 100mg dl 病人 若甘油三酯高 或 HDL 低 可用其他降脂藥 貝特類 煙酸 如 Veterans Affairs High Density Lipo protein Cholesterol Intervention Trial VA HTT 反映 可代替他汀 亦可與他汀合用 治療之中治療之中 LDL C 100mg dl ATP 未建議這組病人進一步采用降低 LDL 治療 LDL C 水平和 CHD 危險之間 存在著一種對數(shù)線性關系 這意味著進一步降 LDL 仍然可以進一步降 低危險 HPS 的結(jié)果與此可能性相一致 PROVE IT 結(jié)果亦如此 但這些結(jié)果 尚未能定論 目前有幾項比較用標準劑量和大劑量他汀治療的臨 床試驗正在進行中 參閱 Water etal 此外 為了使 LDL C 降低達標 100mg dl 許多病人已接受標準劑量他汀或合并藥物治療 這些病 人要達到較低的降 LDL 目標 70mg dl 可能不是切實可行的選擇 服標準劑 量他汀 LDL 降低達 100mg dl 的病人 醫(yī)生可以考慮予以強化 的降 LDL C 治療 但僅十分高危的病人才用強化治療 PROVE IT 報告了 ACS 病人強化降脂治療 2 年的益處 還需要經(jīng)過目前正在進行中 同樣 設計的其他臨床試驗 參閱 Water etal 的證實才能提出在治療下 LDL 100mg dl 的高危病人的全面 完整的治療建議 ACS 病人病人 這些病人近期再次發(fā)生冠心事件的危險十分高 MIRACLE Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol lowering 曾 提示強化降 LDL 治療減少 ACS 后頭 18 個月復發(fā)性心血管事件的危險 PROVE IT 大大地強化了 ACS 后 2 年內(nèi)強化降 LDL 有益的證據(jù) 據(jù)此 所有 因 ACS 住院的病人均應考慮給予強化的治療 PROVE IT 反映 選擇 70mg dl 作 降 LDL C 治療的目標 PROVE IT 提供了選用 70mg dl 作 LDL C 降低 目標的有力根據(jù) 入院 24 小時內(nèi)的 LDL C 測定結(jié)果可以部分地指導藥物和劑 量的選擇 隨訪時可以改動 使 LDL 降達理想水平 若住院時基線 LDL C 相對地低 用標準劑量的他汀亦能使 LDL C 水平降至 70mg dl 若基線 LDL C 水平較高 可能需要較大劑量的他汀或標準劑量他汀合用 ezetimibe 膽汗分隔劑 煙酸等其他藥物 選擇藥物時 應考慮治療方案對各 例具體病人的安全性和療效 HSP 結(jié)果對糖尿病人治療的啟示結(jié)果對糖尿病人治療的啟示 HPS 中兼患糖尿病和 CVD 的病人 發(fā)生冠心事件十分高危 在減少絕對危險 方面 此類病人接受他汀治療 受益最大 因此 兼患糖尿病及 CVD 的病人應予強化的降脂治療 據(jù) HPS 的經(jīng)驗 兼患此兩病的患者 無論 其基線 LDL C 水平高低 應開始他汀治療 患糖尿病加 CVD 的病人 理應使 LDL 降至很低 70mg dl 無無 CVD 的糖尿病患者的糖尿病患者 ATPIII 提示 即使無肯定的 CHD 大多糖尿病人均屬高危 多數(shù)高血糖病人患 2 型糖尿病 年齡較老 常有多種危險因子 流行病學研究及臨 床試驗均表明 高危人群中 這些病人的 CVD 事件危險大約與有明確 CVD 的 非糖尿病患者相等 HPS 的結(jié)果反映 此組病人屬高危 受益于降 LDL 治療 贊同以 100mg dl 為降 LDL 治療的目標 但無 CVD 的糖尿病人 基線 LDL C 116mg dl 者 他汀治療降低發(fā)生首次冠心事件的危險 裨 益僅具邊緣顯著性 據(jù)此 該類病人若 LDL C20 他們中的 許多人不應屬于高危 只因為 如上所述 一旦出現(xiàn) CHD 預后 不佳 故仍將之列入高危 另一方面一部分糖尿病人因年青又無其他危險因 子 故僅屬中等高危 HPS 未觀察這類病人 對這部分中高 危者 10 年危險 10 20 若 LDL 130mg dl ATPIII 傾向于在膳食治療的 基礎上給予降 LDL 藥物 據(jù)此 糖尿病人若認為危險較低 LDL C 水平 130mg dl 可以不用降 LDL 藥物 肯定應給予最積極認真的 TLC 至于 何時開始降 LDL 藥物治療 取決于臨床判斷 HPS PROSPER ASCOT 結(jié)果對年齡較老者膽固醇處理的啟示結(jié)果對年齡較老者膽固醇處理的啟示 ATPIII 曾討論 單根據(jù)年齡一項不能否認年齡較老的人也與其他年齡組一樣受 益于降 LDL 治療 雖然多項流行病學研究反映高膽固醇水平帶 給年齡較老者的相對危險小于較年青者 但高膽固醇水平引致的絕對危險仍高 此外 先前多項 他汀治療的臨床試驗有力地提示 降 LDL 治療明顯降低老人的 CHD 危險 HPS 和 PROVE IT 的結(jié)果亦為年齡較老的人受益于降 LDL 治療提供進一 步依據(jù) 下面簡述這兩組較年老者的經(jīng)驗給我們的啟示 有明確有明確 CVD 的較老齡人的較老齡人 HPS 詳述他汀治療較老齡者 65 80 歲 的危險降低 該組的絕對危險降低與 其他高危組相似 較老齡者耐受他汀類良好 雖然 PROSPER 研究 中老齡人患明確 CVD 者較少 治療時間短于 HPS 亦見到 CHD 減少的強趨向 HPS 和 PROSPER 的結(jié)果 與其他他汀臨床試驗的結(jié)果均提供有力根 據(jù) 反映有明確 CVD 較老齡者應給予強化的降 LDL 治療 無明確無明確 CVD 的高危較老齡者的高危較老齡者 由于冠脈粥樣硬化進行性積累 絕對危險隨年齡升高 婦女危險較低 但若有 多種危險因子 亦相對地高危 患糖尿病的較老齡者肯定屬高 危 遺憾的是較老齡者的危險評估不十分可靠 其他的測試用于無臨床 CVD 的較老齡者有助于提高危險評估水平 但量化危險評估中迄今未 納入新的測試或檢查 因此 較老齡人除了用弗明漢危險計分外 無 CVD 的 較老齡人 要決定何時開始強化的降 LDL 治療 需要臨床判斷 對 這一組病人 問題的關鍵并非僅單獨療效一項 應衡量這一年齡組的療效 安 全性 耐受性 病人對治療的選擇 PROSPER 和 ASCOT 兩項臨床 試驗均說明年齡較老 無明顯 CVD 的高危者受益于他汀治療 ASCOT LLA ALLHAT LLT 試驗對中度高危病人處理的啟示試驗對中度高危病人處理的啟示 ATPIII 識別出一個特異的危險組別 有 2 種以上危險因子 10 年危險在 10 20 之 間 稱之為中等度的高危 屬于這一組別的人 若 TLC 后 血 漿 LDL C 130mg dl 者應給予降 LDL 治療 治療目標 130mg dl 要求降 LDL 藥物的效果能達到 ATPIII 的建議 藥物的劑量應足以降低 LDL C 水 平 30 40 ATPIII 未建議血清 LDL C 130mg dl 的中等度高危病人給予降 低 LDL 治療 但 ASCOT 研究中有一部分病人按 ATPIII 標準屬中等度 高危 LDL C 130mg dl 服標準劑量的他汀 CVD 危險明顯降低 據(jù)此 ASCOT 結(jié)果贊同 10 年危險在 10 20 之間 基線或生活方式改變時 LDL C 水平在 100 129 之間 可以根據(jù)病人絕對危險的和降 LDL 藥物可能取得 的裨益 進行臨床判斷 定奪是否給予降 LDL 治療 使其 LDL C 水 平降至 100mg dl 同時建議開始 TLC 傾向于給病人服降 LDL 藥的因子計有 年齡較老 有 2 種以上的危險因子 危險因子的程度嚴重 如繼 續(xù)吸煙 早發(fā)性動脈粥樣硬化性 CVD 的強家族史 高甘油三酯 200mg dl 加非 HDL C 高 160mg dl 低 HDL C 3mg dl 或冠脈鈣化在病人年齡 性別的 75 th 百分位等因子 ALLHAT 選入了一組不均一的觀察對象 平均地看似屬中等度高危組 結(jié)果 通常治療組與他汀治療組的膽固醇水平相差小 它的結(jié)果使人失 望 但應指出 接受普拉固治療的非洲美國人的主要心血管事件危險明顯降低 ATPIII 建議 無需因不同人種而改變降 LDL 治療的目標 ALLHAT 的上