傳統(tǒng)中藥新藥制備工藝與質量研究的要求PPT課件.ppt

傳統(tǒng)中藥新藥制備工藝與質量研究的要求 北京中醫(yī)藥大學中藥學院制藥系教育部中藥制藥與新藥開發(fā)工程研究中心北京市中藥新藥與基礎研究重點實驗室倪健 1 制藥領域事例 透過現(xiàn)象看本質 2 藥品注冊核查 2006 6 進一步加強藥品注冊現(xiàn)場核查工作的通知 265號文 2006 11 關于印發(fā) 藥品注冊現(xiàn)場核查工作方案 的通知 566號文 3 原則 公平公正 分級負責 保持工作連續(xù)性品種范圍 05 1 1 06 8 31受理的新藥和仿制品種 06 1 1 8 31批準的品種 不包括補充申請和生物制品 內(nèi)容 申報資料的真實性方法 分批推進 分類展開 分級負責 4 要點 處方工藝研究及試制 質量 穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 藥理毒理研究 臨床試驗 其它 委托研究 各項研制時間 判定標準 設定否決項 嚴重缺陷項 一般缺陷項 退回或注銷批準文號 否決項1 嚴重3 缺陷累計7 5 注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查 6 基本原則 1 必要 科學 合理 2 安全 有效及質量可控 7 工藝變更情況劃分 1 生產(chǎn)設備變更 分為 類變更2 生產(chǎn)工藝變更 類變更3 制劑處方變更 分為 類變更 類變更 簡單改變 重大改變 8 處理原則 1 企業(yè)按原注冊申報的工藝和處方生產(chǎn) 能夠保障產(chǎn)品質量的 可以繼續(xù)生產(chǎn)2 企業(yè)經(jīng)充分研究和驗證后改變工藝和處方 能夠保證產(chǎn)品質量的 必須按要求限時進行申報 視情況可以同意繼續(xù)生產(chǎn)3 企業(yè)未充分研究和驗證 擅自改變工藝和處方 并存在質量隱患的 必須責令其停止生產(chǎn) 9 對工藝不成熟 處方和劑型不合理 質量不穩(wěn)定品種的生產(chǎn) 視情況采取相應處理措施 對工藝 處方與質量標準不相適應的 責令限期建立完善相應內(nèi)控標準 并申報修訂國家藥品標準 10 兩個事件的啟示 要求 深入性 嚴謹性 科學性規(guī)范性 真實性 重復性 藥品研究和生產(chǎn)是有要求的 11 中藥復方制劑 12 6 未在國內(nèi)上市銷售的中藥 天然藥物復方制劑 包括 6 1中藥復方制劑 6 2天然藥物復方制劑 6 3中藥 天然藥物和化學藥品組成的復方制劑 13 對于 注冊分類6 未在國內(nèi)上市銷售的中藥 天然藥物復方制劑按照不同類別的要求應提供資料為 中藥復方制劑 根據(jù)處方來源和組成 功能主治 制備工藝等可減免部分試驗資料 具體要求另行規(guī)定 天然藥物復方制劑應當提供多組份藥效 毒理相互影響的試驗資料及文獻資料 14 處方中如果含有無法定標準的藥用物質 還應當參照相應注冊分類中的要求提供相關的申報資料 中藥 天然藥物和化學藥品組成的復方制劑中的藥用物質必需具有法定標準 申報臨床時應當提供中藥 天然藥物和化學藥品間藥效 毒理相互影響 增效 減毒或互補作用 的比較性研究試驗資料及文獻資料 以及中藥 天然藥物對化學藥品生物利用度影響的試驗資料 申報生產(chǎn)時應當通過臨床試驗證明其組方的必要性 并提供中藥 天然藥物對化學藥品人體生物利用度影響的試驗資料 處方中含有的化學藥品 單方或復方 必須被國家藥品標準收載 15 中藥復方制劑類型 一 來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑二 主治為證候的中藥復方制劑三 主治為病證結合的中藥復方制劑 16 一 來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑處方來源于經(jīng)典名方 并應當同時具備以下條件 1 有長期廣泛的人用史或有文獻可查 至今仍為臨床醫(yī)師所習用 2 工藝與臨床長期沿用的傳統(tǒng)工藝基本一致 給藥途徑與日用生藥量與古代醫(yī)籍所載一致 3 臨床應用確有療效 有明顯的優(yōu)勢與特色 4 功能主治應當與古代醫(yī)籍記載一致 5 功能主治適應癥范圍不屬于急重癥 不屬于孕婦 兒童等特殊人群用藥 6 處方中不含毒性藥材或配伍禁忌 不含有瀕危野生動植物 7 處方中藥材均應有法定標準 且用量不超過法定標準的推薦量 17 此類中藥復方制劑的注冊申請 可不提供非臨床藥效學試驗資料及臨床試驗資料 但需提供非臨床安全性研究資料 并直接申報生產(chǎn) 此類中藥復方制劑 需組織本學科中醫(yī)專家針對處方來源 組方合理性 臨床應用情況 功能主治 用法用量等進行審查 藥品使用說明書中需注明 功能主治來自古代經(jīng)典名方 經(jīng)長期臨床實踐應用 未經(jīng)過系統(tǒng)的現(xiàn)代藥理學研究和臨床試驗驗證 18 二 主治為證候的中藥復方制劑 1 處方組成應當符合傳統(tǒng)醫(yī)藥理論 并具有臨床應用經(jīng)驗 2 臨床試驗可采用 以證統(tǒng)病 的評價方法 確證療效的臨床試驗應當進行至少2個以上系統(tǒng) 3種西醫(yī)疾病的觀察 其試驗組不得少于100例 具體例數(shù)待討論 3 與傳統(tǒng)工藝和用量基本一致的 臨床前可不提供非臨床藥效學試驗資料 但應提供非臨床安全性試驗資料 臨床可不進行 期臨床試驗 直接進行 期臨床試驗 19 4 與傳統(tǒng)工藝和用量不一致的 藥效學可僅進行與功能主治密切相關的并與傳統(tǒng)工藝進行對比的1 2項試驗 鑒于中醫(yī) 證 的動物模型尚不夠成熟 一般情況下可不要求對 證 的動物模型的觀察 但應通過動物觀察藥物的 功能 藥理作用 如所擬定的 功能 也無合適的動物模型 可不進行非臨床藥效學試驗 臨床應當進行 期試驗 5 用于證候的中藥復方制劑的藥品說明書 功能主治需以傳統(tǒng)中醫(yī)功能主治適應癥表述 在說明書 臨床試驗 部分重點描述對中醫(yī)證候的療效 并說明對相關疾病的影響 20 三 主治為病證結合的中藥復方制劑1 處方組成需符合傳統(tǒng)醫(yī)藥理論 并具有一定的臨床應用經(jīng)驗 2 病 在此指現(xiàn)代醫(yī)學疾病 證 指中醫(yī)證候 即功能以中醫(yī)專業(yè)術語表述 主治以 病證結合 西醫(yī)疾病與中醫(yī)證候 方式表述 21 3 與傳統(tǒng)工藝基本一致的 可不進行非臨床藥效學試驗 但應提供非臨床安全性研究資料 并進行 期臨床試驗 4 與傳統(tǒng)工藝不一致的 應當根據(jù)擬定的功能主治 適應癥 進行與傳統(tǒng)工藝進行對比的主要藥效學試驗 藥效學試驗一般應盡可能采用合適的疾病模型 如無合適的動物疾病模型 應通過動物試驗觀察藥物的 功能 藥理作用 如所擬定的 功能 藥理作用 也無合適的動物模型 可不進行非臨床藥效學試驗 臨床進行 期臨床試驗 22 與傳統(tǒng)工藝比較 對于與傳統(tǒng)工藝相差較大的新的中藥 天然藥物復方制劑 非臨床有效性及安全性試驗除采用常規(guī)的空白對照 陰性 模型 對照 陽性對照外 尚應與傳統(tǒng)工藝進行對照 改劑型 改工藝 改給藥途徑的制劑 非臨床有效性及安全性試驗應與原劑型 原工藝或原給藥途徑進行對照 23 藥品研究工藝部分 劑型 藥材前處理及鑒別 提取工藝選擇依據(jù) 提取條件 成型工藝條件 中試數(shù)據(jù) 生產(chǎn)數(shù)據(jù) 24 藥材前處理及鑒別 處理方法鑒別 25 提取工藝選擇依據(jù) 文獻實驗 26 提取條件 流程工藝參數(shù)影響因素參數(shù)優(yōu)選 27 提取工藝中優(yōu)選條件舉例 單味或復方 特點 多成分作用指標選擇應考慮 有效成分 傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗 組方理論 注意 不能盲目純化 又要盡力改善制劑狀況 28 劑型與成型條件 劑型選擇依據(jù)文獻 試驗劑型對藥物成分 作用的影響 29 一 制劑處方設計 考慮方面 半成品性質 劑型 給藥途徑 臨床要求目的 為制劑成型而確立輔料種類 用量考察 輔料選擇的依據(jù)二 制劑成型工藝 藥物 輔料 劑型成型方法 設備 技術參數(shù) 藥品內(nèi)包裝 30 中試研究 質量標準 穩(wěn)定性 藥理 毒理 臨床研究用樣品應是中試研究成熟工藝制備的產(chǎn)品 制劑處方量的10倍以上 中試至少三批 臨床研究提