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醫(yī)學論文-熱療聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌研究進展【關(guān)鍵詞】 化療;熱療;非小細胞肺癌 晚期非小細胞肺癌（NSCLC）自然中位生存期不足8個月，其治療以化療為主，新藥和鉑類聯(lián)合形成的第3代化療方案，其生存受益仍然有限1，總體療效不盡人意。因此尋找有效的治療方式，成為目前治療的重點。 追溯至1866年，Busch 2首先報道了1例經(jīng)組織學證實的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高熱后腫瘤消失的病例后，熱療逐漸引起人們的注意。隨著熱療技術(shù)的不斷創(chuàng)新和成熟，熱療在淺表腫瘤、骨肉瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤等的治療中均取得了令人矚目的療效36。但熱療在非小細胞肺癌的臨床應(yīng)用，在國內(nèi)外研究甚少。那么，是否可以采用熱、化療聯(lián)合來提高晚期非小細胞肺癌的療效呢？本文就此進行了綜述。 1 熱療的主要作用機制 正常組織和腫瘤組織對高熱的敏感性存在差異，正常組織細胞對溫度的安全界值是45，局部可以長時間耐受4243高熱，而腫瘤細胞在42以上很快被滅活，其機制如下： 11 高熱的直接殺瘤作用 （1） 高熱可抑制腫瘤細胞DNA、RNA 和蛋白質(zhì)的合成，導致癌細胞死亡。（2） 高熱可引起細胞膜通透性改變，酶及細胞膜的功能障礙(能量轉(zhuǎn)換、物質(zhì)轉(zhuǎn)運、信息傳遞等)。超微結(jié)構(gòu)證實，癌細胞線粒體膜、溶酶體膜7和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜在熱療后均發(fā)生破壞，且由于溶酶體酸性水解酶的大量釋放，導致胞膜破裂，胞漿外溢，癌細胞死亡。（3）高熱使細胞骨架散亂，細胞功能受損，導致細胞死亡。 12 加熱對腫瘤細胞凋亡的誘導作用 熱療能促進bax蛋白表達，bcl2bax減少，誘導細胞凋亡；熱療可以抑制腫瘤細胞的DNA多聚酶、連接酶活性，導致DNA、RNA合成障礙，并以p53依賴和非依賴方式引起細胞凋亡。Rong及Mack8報道Dunn骨肉瘤細胞在435持續(xù)1h加溫后即可產(chǎn)生凋亡細胞。6h后凋亡細胞的百分數(shù)最多。加溫亦可誘導腫瘤壞死因子(TNF)表達增加，促進凋亡。 13 熱療對機體免疫功能影響 早在1965年，Strauss就發(fā)現(xiàn)了腫瘤熱療的異位效應(yīng)，即用熱療治療腫瘤原發(fā)灶時，可使轉(zhuǎn)移灶消退；反之治療轉(zhuǎn)移灶可使原發(fā)灶消退。由此發(fā)現(xiàn)了熱療與腫瘤免疫之間可能存在密切關(guān)系。谷永成9等研究微波固化保肢術(shù)對骨肉瘤患者免疫功能的影響發(fā)現(xiàn)：術(shù)后30天截肢組及保肢組CD3+、CD4+ T細胞數(shù)量及CD4+/CD8+比值均升高，保肢組上升幅度明顯高于截肢組?；颊逿h1Th2漂移逆轉(zhuǎn)，免疫功能較術(shù)前改善。 熱療則能增強機體免疫系統(tǒng)功能，提高機體抗腫瘤能力，其機制如下：與腫瘤免疫有關(guān)的抗原主要存在于細胞表面，熱療可改變腫瘤細胞膜脂質(zhì)雙分子層的流動性，激活抗腫瘤的細胞免疫反應(yīng)；熱療可破壞、解除腫瘤細胞分泌的封閉因子、巨噬細胞移動抑制因子等對免疫系統(tǒng)的抑制，使機體恢復(fù)對腫瘤的免疫應(yīng)答反應(yīng)10。近年來免疫研究進展主要包括：(1) 可溶性細胞間粘附分子1(sICAM1)11：ICAM1即CD54,是一種存在于多種細胞膜表面的單鏈糖蛋白，它作為一種免疫抑制因子與NSCLC的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。有效治療后NSCLC患者體液中sICAM1的濃度可顯著下降。熱化療通過減輕腫瘤負荷，使腫瘤細胞來源的sICAM1減少；熱化療能提高相關(guān)細胞因子水平，進而誘導腫瘤細胞的膜ICAM1的表達，同時增強免疫細胞活性，主要通過ICAM1LFA1途徑殺滅腫瘤細胞。(2) 熱休克蛋白(HSPs)： HSPs對抗原提呈細胞(APC)的成熟具有細胞因子樣刺激作用，這種作用包括提高單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)對腫瘤壞死因子(TNF)、IL18、IL6和IL12的分泌，促進DC表面黏附分子B7和主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的表達，刺激DC的成熟和向淋巴結(jié)遷移的能力等，在機體免疫調(diào)節(jié)中起重要作用12。HSP70多肽復(fù)合物激發(fā)體內(nèi)細胞毒性T淋巴細胞免疫反應(yīng)，是HSP70參與腫瘤免疫的重要機制13。熱療后HSPs合成增加，對細胞殺傷具有決定性作用。發(fā)熱樣全身熱療(FRWBH)：即指將人體中心溫度升高至39540 持續(xù)6h以上的全身加溫方式。FRWBH發(fā)揮抗腫瘤作用主要與以下幾方面有關(guān)：全身熱療擴張腫瘤組織的血管，加速血液循環(huán)，增加腫瘤組織內(nèi)部化療藥物的濃度；對放療具有增強和互補作用；直接誘導腫瘤細胞凋亡；抑制腫瘤細胞血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)基因的表達和VEGF的產(chǎn)量，從而抑制腫瘤血管的生成14；通過抑制瘤細胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移15。 14 腫瘤的血管與血流 腫瘤血管扭曲雜亂，神經(jīng)感受器不健全，毛細血管具有大量竇狀隙，血管對溫度感受性差。因此，熱療時雖然腫瘤和周圍正常組織溫度均有升高，但是正常組織充分散熱，溫度升高不顯著；而腫瘤組織由于血流緩慢，散熱困難，熱量積聚，溫度升高明顯，可高于鄰近正常組織51016。此溫度使腫瘤處于殺傷溫度時，正常組織不致受損。 2 熱療與化療聯(lián)合的作用機制 （1）加溫使某些化療藥物細胞毒性增強，從而提高療效。Engelhardt、Dahl及Hahn在各自的實驗中發(fā)現(xiàn)，加熱可以增強環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、順鉑、卡氮芥、博來霉素等抗腫瘤藥物的細胞毒作用。而近年來運用于非小細胞肺癌治療的吉西他濱、多西紫杉醇、草酸鉑等三代新藥也被證實在加熱條件下能提高治療效果17。（2)加溫使腫瘤局部血流量增多，從而使瘤體內(nèi)的藥物攝取增加。而且加溫與化療同時進行要比加溫后使用化療，瘤體內(nèi)藥物濃度高。還可以改變腫瘤細胞膜內(nèi)脂質(zhì)及蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，細胞膜通透性增加，藥物在瘤體內(nèi)含量增加。（3)加溫抑制了DNA多聚酶介導的DNA損傷修復(fù)作用，以及使某些蛋白質(zhì)變性，故加溫可能會逆轉(zhuǎn)某些化療藥物的多藥耐藥18，恢復(fù)并增強藥物的敏感性。（4）高溫可以改變藥物在體內(nèi)的代謝，從而延長其作用時間。（5）腫瘤周邊部位血供較多，化療藥物容易到達，對周邊部位化療具有優(yōu)勢；而腫瘤中心血供較差，多為乏氧細胞，不易散熱，對高熱敏感，因此，熱療與化療聯(lián)合可覆蓋腫瘤病灶的全部。（6)熱化療能降低腫瘤VEGF合成與分泌，破壞與減少腫瘤血管再生14。 3 肺癌熱療方法16 31 全身熱療 方法有三種：（1）注射生物或化學制劑使體溫升高。（2）采用物理手段經(jīng)皮膚加熱。（3）經(jīng)體外循環(huán)血液加熱。由于副作用太大，目前已淘汰。 32 體外區(qū)域透熱 方法有三種：（1）電容式加溫方法。（2）射頻多電極陣列加熱方法。（3）微波經(jīng)體表輻射法。 33 組織間熱療 方法有三種:（1）經(jīng)氣管鏡或術(shù)中將微波天線刺入腫瘤組織中加溫。（2）術(shù)中將成排針狀電極植于腫瘤之中，術(shù)后配合體表另一電極，連于射頻治療機上加溫。（3）鐵籽技術(shù)。 34 測溫方法 目前常用的測溫計有：（1）高阻導線熱敏電阻；（2）熱電耦；（3）光纖傳感器。全身熱療時體溫的監(jiān)控非常重要，至少需要兩個測溫點，嚴格保證加熱后的體溫控制在41.341.819這個既安全又有效的范圍內(nèi)，否則會發(fā)生危險。 35 時間選擇 臨床上的熱療與全身化療的順序復(fù)雜，熱療應(yīng)當在腫瘤組織中藥物濃度達到最高時進行，對快速靜脈給藥而言，應(yīng)在給藥完畢后立即進行熱療；對緩慢靜脈給藥而言，腫瘤中藥物濃度高峰在注射時的中間或后13段時出現(xiàn)，此時熱療最好，且化療劑量可以適當降低。熱療一般為每周12次，間隔不少于72h，因有熱耐受現(xiàn)象的存在。升溫速度以每分鐘升高1為宜，達到42以上后，維持（6010）min。810次為一個療程。 4 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀 由于熱療對設(shè)備和技術(shù)的要求較高，臨床應(yīng)用不夠廣泛，文獻報道較少。王巖靜20等將40例晚期NSCLC患者隨機分為兩組，觀察組（20例）應(yīng)用NP方案化療聯(lián)合射頻熱療，對照組（20例）僅予常規(guī)NP方案化療，28天為一周期，至少完成兩周期。結(jié)果，觀察組PR 9例，有效率45%，對照組PR 7例，有效率35%。兩組生活質(zhì)量改善情況：顯著改善55%，30%；改善30%，15%；兩組差異有統(tǒng)計學意義（P0.05)；熱化療組臨床受益率為68.2%，而單純化療組為34.5%(P0.05)。兩組患者治療前后KPS評分的變化無統(tǒng)計學意義。王立波22等的報道中，47例中晚期NSCLC患者隨機分為兩組。A組（化療熱療組）23例，B組（單純化療組）24例，熱療化療組采用局部熱療聯(lián)合NP方案化療，單純化療組單純采用NP方案化療，結(jié)果，A組總有效率52.2%，B組總有效率45.8%。兩組有顯著性的差異(P0.05)。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異。王仲23等發(fā)現(xiàn)熱療可以促進骨髓粒細胞的動員，有效地糾正化療藥物的骨髓抑制作用。綜上所述，局部熱療聯(lián)合全身化療可提高單純化療治療中晚期NSCLC的療效，副作用增加不明顯，但其遠期療效有待進一步觀察。 5 熱療合并化療的主要副作用 熱療合并化療除了化療所引起的毒副作用外，治療中組織過熱引起的疼痛是最常見的副作用。一般組織溫度在45以上就會出現(xiàn)疼痛，皮膚燙傷，皮下脂肪壞死形成硬結(jié)，其解決方法是體表局部降溫，保護特殊部位，及時清除汗液等。熱療還可以引起舒張壓下降、心率加快，呼吸急促、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，肺功能較差者可有呼吸困難。治療中應(yīng)定時監(jiān)測，出現(xiàn)緊急情況立即中斷治療。肺癌熱療后亦有引起肺炎、肺膿腫的報告，雖較少見，也應(yīng)引起重視。全身熱療還應(yīng)注意頭頸部散熱降溫，有條件者可以戴冰帽，以保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)不受高熱的損傷。 6 問題及展望 熱療與化療聯(lián)合治療腫瘤的機制十分復(fù)雜，仍有許多問題等待解決。如何完善無創(chuàng)性腫瘤內(nèi)測溫技術(shù)；如何解決深部腫瘤加熱的受限性；如何根據(jù)肺癌患者的病理類型，腫瘤位置和分期等因素，確定最佳的熱療方案；熱療時的最佳溫度及最佳藥物配伍是什么，熱療與其他方法聯(lián)用時，最佳排序及劑量調(diào)整原則等。但這絲毫不會影響其作為腫瘤治療的一種極具前途的治療方式。熱療已經(jīng)成為繼化療、放療、手術(shù)和免疫治療后又一種新的綜合治療手段。相信隨著熱療工程學及熱療生物學的不斷發(fā)展完善，熱療在腫瘤綜合治療中的作用將進一步增強，使更多的肺癌患者從中受益?！緟⒖嘉墨I】 1 Scagliotti GV,De arinis F,Rinaldi M,et al.Phase randomized trial comparing three platinum based doublets in advanced nonsmall cell lung cancerJ.J Clin Oncol,2002,20(21):42854291.2 Sticca RP，Dach BW Rationale for hyperthermia with intraoperative intraperltoneal chemotherapy agentsJSurg Oncol Clin NAm，2003，12(3)：689701.3 Schraffordt Koops H ，Eggermont AM ， 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