肝功能異常及護(hù)肝藥物臨床應(yīng)用

肝功能異常及護(hù)肝藥物的臨床應(yīng)用,主要內(nèi)容,肝功能異常的實驗室檢查,肝功能異常的主要因素,肝功能異常的臨床表現(xiàn),肝功能異常的藥物治療,1,2,3,4,肝功能異常的主要因素,正常,異常,解毒分泌合成與分 解代謝清除能力,疾病因素：病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、感染性疾病（血吸蟲等寄生蟲）、膽道阻塞性疾?。ńY(jié)石、蛔蟲等）藥物因素,感染： 我國最常見，排第一病種病毒：最常見，我國是病毒性肝炎大國，包括各型肝炎病毒，甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒；CMV病毒細(xì)菌感染：大腸桿菌、金葡菌、結(jié)核桿菌等寄生蟲：血吸蟲、肝吸蟲、瘧疾等其他病原體：阿米巴、真菌,肝功能異常的主要因素,藥物性肝損傷,近幾年越來越受到重視使用的藥物品種越來越多，醫(yī)生和病人對藥物的依賴也越來越重，尤其是濫用藥物的問題越趨嚴(yán)重在這種背景下，藥物性肝損害的比例不斷上升,治 病,致 病,藥毒物物,P450,活性中間體,穩(wěn)定代謝物,第一相：氧化還原,腎、胃腸、皮膚、乳汁、體液,第二相：結(jié)合,脂質(zhì)過氧化,蛋白質(zhì),核酸,獲得抗原,膜功能受損,酶功能損害,變態(tài)反應(yīng)損害,致癌、致畸,葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等,線粒體、微粒體,體外,LC,藥物性肝損害的發(fā)生機(jī)制,目前已知可導(dǎo)致肝損害的藥物種類,(1) 抗感染類藥物:大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和咪唑類抗真菌藥有肝毒性。近年來頭孢菌素、青霉素類、喹諾酮類抗菌藥物引起肝損害的病例也有報道。有細(xì)胞性損害和淤膽性損害藥物，如氨芐西林，交沙霉素，頭孢他啶，紅霉素，復(fù)方新諾明，酮康唑。(2)抗腫瘤藥物：抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝腎代謝，因此肝臟毒副作用較為常見，幾乎各類抗腫瘤藥物均可引起肝臟損害。,目前已知可導(dǎo)致肝損害的藥物種類,(3) 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物:對乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林等。(4) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物:氯丙嗪、苯巴比妥、丙戊酸鈉、苯妥英鈉等。(5) 降糖藥物:以第一代磺酰脲類降糖藥導(dǎo)致肝損害多見，其他類型口服降糖藥如雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮衍生物類較少引起肝臟損害。如：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特等。,目前已知可導(dǎo)致肝損害的藥物種類,(6) 抗甲狀腺類藥物:丙基硫氧嘧啶等。(7) 維生素及酶類藥物:維生素A、煙酸、天門冬酰胺酶等。(8) 性激素類:甲基睪丸酮、甲孕酮等。(9) 心血管類:鈣拮抗劑、心律平等。,目前已知可導(dǎo)致肝損害的藥物種類,(10) 中草藥: 單味中藥：有雷公藤、何首烏、斑蝥、蒼耳子、白果、大黃、 澤瀉、烏頭堿、雞血藤等。 中成藥：中壯骨關(guān)節(jié)丸、逍遙丸、消銀片、消癬寧、消石丹、天麻丸、首烏片、消咳喘、華佗再造丸、大活絡(luò)丹、小柴胡湯、補(bǔ)腎益壽膠囊、復(fù)方青黛丸、百消丹等。(11) 肝病治療藥物：干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑，部分保肝藥物、降酶藥物同樣可以引起藥物性肝炎。 （12）反復(fù)使用化學(xué)染發(fā)劑、減肥及美容類藥品也可引發(fā)藥物性肝炎。,藥物性肝損傷類型,急性藥物性肝損傷(90%)肝細(xì)胞性損傷膽汁淤積性肝損傷混合性肝損傷慢性藥物性肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝內(nèi)膽汁淤積肝血管病變肝臟良性腫瘤和惡性腫瘤,癥狀（1）與原發(fā)病相關(guān)的癥狀：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹痛消化功能障礙食欲減退、厭油、惡心、嘔吐、腹瀉膽紅素代謝異常黃疸、瘙癢、大便或尿液顏色改變熱量不足疲倦乏力、體重減輕,肝功能異常的臨床表現(xiàn),癥狀（2）白蛋白合成障礙浮腫、腹脹（腹水）、氣促（胸水）維生素類代謝障礙夜盲、皮膚出血凝血因子合成障礙牙齦出血、鼻衄、嘔血、黑便、月經(jīng)過多等出血傾向激素代謝異常性欲減退、月經(jīng)失調(diào)肝性腦病精神改變、性格異常,一、蛋白質(zhì)代謝功能檢查除球蛋白以外的大部分血漿蛋白，如白蛋白、糖蛋白、脂蛋白、多種凝血因子、抗凝因子、纖溶因子及各種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等均由肝臟合成，當(dāng)肝細(xì)胞受損時，這些血漿蛋白質(zhì)合成減少球蛋白系免疫球蛋白，由B淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞所產(chǎn)生，當(dāng)肝臟受損，尤其是慢性炎癥時，刺激單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，球蛋白生成增加,肝功能異常的實驗室檢查,1、血清總蛋白和白蛋白、球蛋白比值測定反映肝臟功能的重要指標(biāo) 血清總蛋白及白蛋白增高 主要由于血清水分減少，總蛋白濃度增加，而全身總蛋白量并未增加，如急性失水、腎上腺皮質(zhì)功能減退等,肝功能異常的實驗室檢查,總蛋白及白蛋白降低 肝細(xì)胞損害： 常見肝臟疾病：亞急性重癥肝炎，慢性中度以上持續(xù)性肝炎、肝硬化、肝癌等 白蛋白減少常伴有球蛋白增加，白蛋白含量與有功能的肝細(xì)胞數(shù)量呈正比，持續(xù)下降，提示肝細(xì)胞壞死進(jìn)行性加重，預(yù)后不良，治療后白蛋白上升，提示肝細(xì)胞再生，治療有效,肝功能異常的實驗室檢查,總蛋白及白蛋白降低 營養(yǎng)不良：攝入不足或消化吸收不良 蛋白丟失過多：如腎病綜合征，蛋白丟失性腸病、嚴(yán)重?zé)齻毙源笫а?消耗增加：結(jié)核、甲亢、惡性腫瘤等 血清水分增加：水鈉潴留或靜脈補(bǔ)充過多的晶體溶液；較少見有先天性低白蛋白血癥,肝功能異常的實驗室檢查,總蛋白及球蛋白增高總蛋白增高主要是球蛋白增高，其中又以球蛋白增高為主，常見原因： 慢性肝臟疾病：慢性肝炎、肝硬化等 M蛋白血癥：多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等 自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱 慢性炎癥與慢性感染：如結(jié)核病、瘧疾及慢性血吸蟲病等,肝功能異常的實驗室檢查,總蛋白及球蛋白蛋白降低：主要是合成減少 生理性減少：小于3歲的嬰幼兒 免疫功能抑制：長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素或免疫抑制劑 先天性低球蛋白血癥,肝功能異常的實驗室檢查,5.AG倒置可以是白蛋白降低或球蛋白增高，見于嚴(yán)重肝功能損傷及M蛋白血癥，如慢性肝炎、肝硬化、原發(fā)性肝癌、多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥等,肝功能異常的實驗室檢查,1.降低： 營養(yǎng)不良、慢性感染、晚期惡性腫瘤 肝膽系統(tǒng)疾病：肝炎、肝硬化、肝癌及膽汁淤積性黃疽 對早期肝炎、急性重癥肝炎有特殊診斷價值 2.增高：見于Hodgkin病,2、血清前白蛋白測定比白蛋白更能早期反映肝細(xì)胞損害它的血清濃度明顯受營養(yǎng)狀況及肝功能改變的影響,肝功能異常的實驗室檢查,二、脂代謝功能檢查血液中的膽固醇及磷脂主要來源于肝臟當(dāng)肝細(xì)胞損傷時，脂肪代謝發(fā)生異常，因此測定血漿脂蛋白及脂類成分，尤其是膽固醇及膽固醇脂的改變，是估計肝臟對脂類代謝功能的重要手段。,肝功能異常的實驗室檢查,1.肝細(xì)胞受損：總膽固醇降低 2.膽汁淤積: 總膽固醇增加，其中以游離膽固醇增加為主 3.營養(yǎng)不良及甲狀腺功能亢進(jìn)癥：總膽固醇減少,血清膽固醇和膽固醇酯,肝功能異常的實驗室檢查,三、膽紅素代謝功能檢查總膽紅素（TBIL）、結(jié)合（DBIL）及非結(jié)合膽紅素（IBIL）升高程度判斷黃疸類型,肝功能異常的實驗室檢查,1.溶血性黃疸：TBIL、IBIL明顯升高 2.膽汁淤積性黃疸: TBIL、DBIL明顯升高 3.肝細(xì)胞性黃疸：TBIL、IBIL、DBIL均升高,三、血清酶及同工酶檢查1、血清氨基轉(zhuǎn)移酶及其同工酶,肝功能異常的實驗室檢查,血清氨基轉(zhuǎn)移酶 ：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST),1、血清氨基轉(zhuǎn)移酶及其同工酶,肝功能異常的實驗室檢查,(1)急性病毒性肝炎：ALT與AST均顯著升高，可達(dá)正常的2050倍，甚至100倍，ALT升高更明顯，ALTAST1， 急性重癥肝炎：初期以AST升高明顯，癥狀惡化時，酶活性反而降低，即出現(xiàn)“膽酶分離”，提示肝細(xì)胞嚴(yán)重壞死，預(yù)后不佳。,肝功能異常的實驗室檢查,(2)慢性病毒性肝炎：轉(zhuǎn)氨酶輕度上升(100200u)或正常，ALTAST1 (3)酒精性肝病、藥物性肝炎等非病毒性肝病：轉(zhuǎn)氨酶輕度升高或正常，且ALTAST1,肝功能異常的實驗室檢查,(4)肝硬化：轉(zhuǎn)氨酶恬性取決于肝細(xì)胞壞死程度，終末期肝硬化轉(zhuǎn)氨酶正?；蚪档?(5)膽汁淤積：轉(zhuǎn)氨酶正?；蜉p度上升 (6)急性心肌梗塞后68小時，AST增高，1824小時達(dá)高峰，45天后恢復(fù) (7)其他疾?。喝绶嗡ㄈ?、胰腺炎、休克等，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(50200u),2、血清堿性磷酸酶（ALP）及其同工酶,肝功能異常的實驗室檢查,(1)肝膽系統(tǒng)疾?。焊鞣N肝內(nèi)、外膽管阻塞，ALP明顯升高，且與血清膽紅素升高相平行；累及肝實質(zhì)細(xì)胞的肝膽疾病(如肝炎、肝硬化)，ALP僅輕度升高,肝功能異常的實驗室檢查,(2)黃疸的鑒別診斷： 膽汁淤積性黃疸：ALP明顯升高 肝細(xì)胞性黃疸：ALP正?；蛏愿?肝內(nèi)局限性膽道阻塞：ALP明顯增高，ALT無明顯增高,3、乳酸脫氫酶LDH測定,肝功能異常的實驗室檢查,LDH常見升高原因： 1.心血管疾?。盒墓！⑿募⊙?、休克 2.溶血性疾病：任何原因引起的溶血 3.肝?。焊窝?、肝硬化 、阻塞性黃疸 4.腎臟疾?。耗I盂腎炎、腎小管壞死 5.惡性腫瘤：肝腫瘤、淋巴瘤、白血病,4、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶及同工酶測定,肝功能異常的實驗室檢查,(1)膽道阻塞性疾?。篏GT明顯升高，可達(dá)參考值上限的10倍以上. 此時GGT、ALP、及血清膽紅素呈平行增加 (2)急、慢性病毒性肝炎、肝硬化：急性肝炎時，GGT呈中等度升高，慢性肝炎、肝硬化非活動期，酶活性正常，若GGT持續(xù)升高，提示病變活動或病情惡化,肝功能異常的實驗室檢查,(3)急、慢性酒精性肝炎、藥物性肝炎：GGT可呈明顯或中度以上升高(300-1000UL)，ALT和AST僅輕度增高，甚至正常。 (4)其他：脂肪肝、胰腺炎、前列腺腫瘤等GGT亦可輕度增加。,5、腺苷脫氨酶ADA測定,肝功能異常的實驗室檢查,肺結(jié)核病及肝病患者血清ADA顯著升高,6、膽堿脂酶測定,肝功能異常的實驗室檢查,有機(jī)磷中毒,7、膽堿脂酶測定,肝功能異常的實驗室檢查,有機(jī)磷中毒,肝臟病檢查項目選擇原則如下： 1.健康檢查: ALT、肝炎病毒標(biāo)志物、血清蛋白電泳及AG比值測定 前兩者可發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎，后兩者可發(fā)現(xiàn)慢性肝病 2.懷疑為無黃疸性肝炎時: 急性:ALT，前白蛋白、膽汁酸、尿內(nèi)尿膽原及肝炎病毒標(biāo)志物 慢性:加查AST、ALP、GGT、血清蛋白總量、AG比值及血清蛋白電泳,3.黃疸的診斷與鑒別診斷: TBIL、DBIL，尿內(nèi)尿膽原與膽紅素、ALP、GGT、膽汁酸4.懷疑為原發(fā)性肝癌: 除查一般肝功能(如ALT、AST、TBIL、DBIL)外，加查AFP、GGT、ALP、LDH 5.懷疑為肝臟纖維化或肝硬化時: ALT、AST、TBIL、AG、蛋白電泳、MAO,6.療效判斷及病情隨訪: 急性肝炎：ALT、AST、前白蛋白、ICG、 TBIL、DBIL，尿內(nèi)尿膽原及膽紅素慢性肝病：ALT、AST、 TBIL、DBIL、PT、血清總蛋白、AG比值及蛋白電泳等，必要時查MAO原發(fā)性肝癌：AFP、GGT、ALP及其同工酶等,肝功能異常的治療,綜合治療：一般治療：包括基礎(chǔ)、支持和心理治療病因治療：抗病毒治療，戒酒，停用有關(guān)藥物和可疑藥物 ，免疫調(diào)節(jié)護(hù)肝藥物的應(yīng)用人工肝并發(fā)癥的防治：感染、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征介入或外科治療：動脈栓塞、肝移植,護(hù)肝藥物的臨床應(yīng)用,降酶為主 退黃為主 解毒為主 肝細(xì)胞保護(hù),膜修復(fù)劑,降酶保肝,抗炎保肝,退黃,丹參、凱時,還原性谷胱甘肽、 N-乙酰半胱氨酸、硫普羅寧、Vit E,五味子制劑（聯(lián)苯雙酯、五酯片、百賽諾、護(hù)肝片等）,甘草甜素類（如美能、甘利欣、強(qiáng)力寧等）,易善復(fù)（多烯磷脂酰膽堿）,熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、門冬氨酸鉀鎂,利膽保肝,抗氧化劑,保肝治療,抗炎保肝藥物：激素：目前不主張使用激素，適用于慢肝伴明顯自身免疫表現(xiàn)者，淤膽型肝炎甘草酸： 包括：甘草甜素、復(fù)方甘草酸苷（美能）、甘草酸二銨（甘利欣）、強(qiáng)力寧 有激素樣的結(jié)構(gòu)，可阻礙固醇類滅活，發(fā)揮類固醇樣作用,甘草酸：不良反應(yīng)：水鈉潴留高醛固酮癥高血壓低血鉀高血糖腹水病人慎用,抗氧化、解毒藥物：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧：都含有巰基，有清除自由基、保護(hù)肝細(xì)胞膜、解除外源性有毒物質(zhì)的毒性等作用葡醛內(nèi)酯：肝泰樂乙酰半胱氨酸：為乙酰氨基酚過量中毒的針對性解藥,硫普羅寧：增強(qiáng)肝臟解毒功能，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和線粒體膜，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生；降低肝細(xì)胞線粒體中ATP酶活性，使ATP含量升高，電子傳遞功能恢復(fù)正常，改善肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。直接抑制膽固醇和甘油三酯在肝內(nèi)的堆積，防止脂肪肝的發(fā)生。,PS 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布第12期藥品不良反應(yīng)信息通報: 鑒于硫普羅寧注射劑可致過敏性休克，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡， 需嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，并嚴(yán)格按照說明書的特殊要求貯存和配制，還要加 強(qiáng) 臨床用藥的監(jiān)護(hù)。提示：對低血壓患者應(yīng)慎用，初用者注意觀察血壓變化。鑒于本制劑有輕微過敏反應(yīng)，對本品過敏患者應(yīng)禁用。,硫普羅寧不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)：偶有瘙癢、皮疹、皮膚發(fā)紅等情況，應(yīng)停藥。消化系統(tǒng)：食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等， 罕見味覺異常?？蓽p量或暫時停服。長期、大量服用罕見蛋白尿或腎病綜合癥，應(yīng)減量或停用。其他：罕見胰島素性自體免疫綜合癥，疲勞感和肢體麻木 應(yīng)停服。藥物相互作用：不得與具有氧化作用的藥物合并使用。,降酶藥物：聯(lián)苯雙酯：對ALT有較好的降酶效果，80%病人服藥后可于1月內(nèi)降至正常；但停藥后易反跳，常需待ALT正常35月后才漸減藥 五酯片：有較好的降酶效果，停藥后易反跳水飛薊素：對細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及細(xì)胞代謝有穩(wěn)定作用，可抑制血清ALT、AST升高， 同時有促進(jìn)膽汁分泌、降低血清總膽固醇及肝臟脂質(zhì)的含量。,水飛薊素：具有抗過氧化活性。可限制某些肝毒性物質(zhì)穿透進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。對肝細(xì)胞膜有穩(wěn)定作用。但此藥不適用于治療急性中毒，對于出現(xiàn)黃疸的病例，應(yīng)咨詢醫(yī)師。老年人需慎用。,水飛薊素：具有抗過氧化活性。可限制某些肝毒性物質(zhì)穿透進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。對肝細(xì)胞膜有穩(wěn)定作用。但此藥不適用于治療急性中毒，對于出現(xiàn)黃疸的病例，應(yīng)咨詢醫(yī)師。老年人需慎用。副作用：腹瀉。,水飛薊,細(xì)胞膜修復(fù)劑：多烯磷脂酰膽堿易善復(fù)、易必生能促進(jìn)肝細(xì)胞膜的再生修復(fù)，防止肝細(xì)胞壞死，促使肝臟的脂肪代謝、蛋白質(zhì)合成及解毒功能恢復(fù)正常常用于脂肪肝，藥物或酒精引起的肝損害,GSH-R,易善復(fù),易善復(fù)治療非酒精性脂肪肝,易善復(fù)治療代謝綜合癥,治療酒精性肝損害的機(jī)制,酒 精,乙醛,免疫應(yīng)答,乙醛,氧化應(yīng)激,線粒體,纖維化,星形細(xì)胞,TGF-,KUPFFER 細(xì)胞激活,GSH降低,TNF- 敏感性,線粒體損傷,化學(xué)增活素(氧化亞氮),細(xì)胞因子(TNF-,others),類花生酸類物質(zhì)(血栓素),Schenker S, Hoyumpa AM: J. Lab. Clin. Med. 1999; 134: 433-436,TNF-: 腫瘤壞死因子 GSH: 谷胱甘肽 TGF-: 轉(zhuǎn)化生長因子,易善復(fù),GSH升高,修復(fù)肝細(xì)胞膜，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肝細(xì)胞再生,抑制星形細(xì)胞增殖,抑制KUPFFER 細(xì)胞,減少線粒體損傷,阻止肝纖維化進(jìn)程,高水溶性代謝物,第一相反應(yīng)（氧化）,第二相反應(yīng)（結(jié)合）,脂溶性藥物,水溶性代謝產(chǎn)物,P450細(xì)胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）,抑制P450含量及活性,增強(qiáng)谷胱甘肽還原酶活性,易善復(fù),治療藥物性肝損害的機(jī)制,特異體質(zhì)性肝毒素 結(jié)合肝細(xì)胞表面大分子物質(zhì)抗體新抗原 損傷肝細(xì)胞,增強(qiáng)細(xì)胞膜穩(wěn)定性降低抗原作用,刺激細(xì)胞膜的合成和再生保護(hù)及修復(fù)肝細(xì)胞,易善復(fù),治療藥物性肝損害的機(jī)制,退黃藥物（1）：熊去氧膽酸：為淤膽型肝炎首選，通過生理或理化作用減輕膽鹽毒性：抑制腸道吸收有毒內(nèi)源性膽鹽；抑制有毒內(nèi)源性膽鹽進(jìn)一步分泌膽汁；改變細(xì)胞代謝的關(guān)鍵途徑，減少膽鹽的毒性作用；利膽作用；穩(wěn)定肝細(xì)胞膜 腺苷蛋氨酸（思美泰）：有顯著的促膽汁排泄功能，利膽降黃效果較好，適用于伴有黃疸的各種肝損害門冬氨酸鉀鎂：參與肝臟的三羧酸循環(huán)和鳥苷酸循環(huán)，兼有降血氨作用,腺苷蛋氨酸,Na+/K+/ATP酶活性刺激了鈉泵的動力,胱硫醚,半胱氨酸,S-腺苷高胱氨酸,還原性谷胱甘肽,?；撬?硫酸鹽,腺苷