癌痛藥物的合理使用周于祿

藥劑科臨床藥學室 周于祿,癌痛藥物的合理應用,參考文獻,癌痛控制現(xiàn)狀,藥物治療進展,癌痛藥物合理應用,阿片類藥物的滴定,2016版指南更新,目錄,我國首次發(fā)布癌癥患病數(shù)據(jù),我國5年癌癥患病人數(shù)估計為749萬男性患者368萬女性患者381萬,全國腫瘤防治研究辦公室開展的一項我國癌癥患病率的研究，結果發(fā)表在歐洲Cancer Letters雜志,Zheng R, et al. CancerLett.2015 Oct 13. pii: S0304-3835(15)00620-5.,疼痛是癌癥患者最常見的癥狀,疼痛嚴重影響癌癥患者的生活質(zhì)量,中華人民共和國衛(wèi)生部.臨床腫瘤學雜志.2012;17(2):153-8.,癌癥進入中晚期，70%以上的患者會有疼痛，其中近30%的癌癥患者渴望自殺,JCO 2011年刊出： 一項全國性調(diào)查:醫(yī)療腫瘤學家在癌癥疼痛管理的態(tài)度和實踐,結果：發(fā)至腫瘤學家的2000份調(diào)查問卷，回收率只有32%，使用0到10的數(shù)值評定量表評定量表，自我評價有較高的癌痛管理能力（中位數(shù) 7分），與同行評價（中位數(shù) 3分）差異較大。疼痛管理質(zhì)量培訓在醫(yī)學院及住院醫(yī)生評分分別是3、5分。疼痛管理評估最大的障礙是病人不愿意接受阿片類藥物及患者忍痛不告知、醫(yī)生不愿意開具阿片類處方、過度管制。上述原因在臨床病案中的分別有60% 、87%，疼痛專家認為不可接受支持治療，常見的轉(zhuǎn)介到疼痛或姑息治療的專家報告了只有14%和16%,癌痛控制不充分的流行病學,1.Cohen E, et al. Cancer Nurs 31:E1-E8, 20082.van den Beuken-van, et al. Ann Oncol 18:1437-1449, 20073.Deandrea S, et al. Ann Oncol 19:1985-1991, 2008,33%,48%,42%,癌痛控制現(xiàn)狀,藥物治療進展,癌痛藥物合理應用,阿片類藥物的滴定,2016版指南更新,目錄,輕度鎮(zhèn)痛藥：非甾體類藥物為主消炎痛控釋片（意施丁）對乙酰氨基酚（泰諾、必理通 ）芬必得 (布洛芬)雙氯芬酸（扶他林 、凱扶蘭）尼美舒利（美舒寧 ）塞來昔布 (西樂葆)靜脈制劑：丙帕他莫,中度鎮(zhèn)痛藥：弱阿片類藥物為主鹽酸曲馬多緩釋片（奇曼丁 ）路蓋克 ( 可待因+對乙酰氨基酚 )泰諾因 ( 可待因+對乙酰氨基酚 )氨酚待因 (可待因+對乙酰氨基酚 ),重度鎮(zhèn)痛藥：強阿片類藥物氨酚羥考酮(對乙酰氨基酚 +鹽酸羥考酮）美施康定 ( 硫酸嗎啡控釋片 )奧施康定 （鹽酸羥考酮控釋片）鹽酸嗎啡片、針芬太尼貼劑、針劑舒芬太尼針劑鹽酸羥考酮針劑鹽酸氫嗎啡酮針劑,輔助藥：抗抑郁藥：阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗驚厥藥：加巴噴丁、普瑞巴林鎮(zhèn)靜抗焦慮藥：安定片 特殊藥物：天冬氨酸受體阻滯藥（氯胺酮），鈉通道阻滯藥（利多卡因）,12,解熱鎮(zhèn)痛藥,協(xié)同作用,（）,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,PG合成增加,非特異性致炎物質(zhì)和抗原,擴張血管、毛細血管通透性增加 致痛,擴張血管、毛細血管通透性增加 痛覺增敏,炎癥 （紅斑、水腫、疼痛 ）,非甾類藥物有封頂效應即: 有日限量,再增加劑量,不會增加療效反而增加副反應所以如果疼痛繼續(xù)加重, 需要換用或加用阿片類藥物,劑量依賴的毒性不能耐受, 消化不良胃腸出血潰瘍，出血 / 穿孔,上消化道,腎,液體潴留,浮腫，高血壓腎功能不全 / 衰竭 急性 / 慢性心衰,抗血小板作用,血管性水腫,支氣管痙攣,促使血液丟失,高致敏性,NSAIDs 關注安全性,對于有腎臟、消化道、心臟毒性、血小板減少或出凝血紊亂高危因素的患者，應當慎用NSAIDs藥物同時使用NSAIDs類藥物可能增加化療藥物(特別是抗血管生成藥物)的潛在風險，例如血液學、腎臟、肝臟及心血管等多種毒性對于某些患者來說，使用阿片類藥物替代NSAIDs安全有效,阿片類鎮(zhèn)痛藥物,18,弱阿片類止痛藥,常見三種強阿片類藥物的比較,阿片藥物耐受病人：根據(jù)FDA的定義指連續(xù)一周或一周以上時間使用口服嗎啡30mg/bid或口服羥考酮15mg/bid以上劑量的病人；NCCN建議貼劑為二線選擇。,阿片類藥物,阿片類藥物引起便秘的機理,Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9,便秘的預防,1.養(yǎng)成定時排便的習慣；戒煙酒；避免濫用藥。2.提倡均衡飲食、適量增加膳食纖維、多飲水。3.供給足量B族維生素及葉酸4.增加易產(chǎn)氣食物5.增加脂肪供給6.適當參加鍛煉如：醫(yī)療體操為主， 可配合步行、慢跑和腹部的自 我按摩。,刺激性瀉劑,糞便軟化劑,惡性嘔吐的預防與治療,偏酸性水果、硬糖、蜜餞可緩解癥狀出現(xiàn)。,過度鎮(zhèn)靜,表現(xiàn)：瞌睡，嗜睡辨別：長期的疼痛導致失眠，疼痛理想控制后的表現(xiàn)若癥狀持續(xù)加重，警惕藥物過量預防： 初次用量不宜過高，規(guī)范地進行劑量調(diào)整。治療： 減少阿片類藥用藥劑量，或減低分次劑量，增加給藥次數(shù)，或換用其他止痛藥給予興奮劑：激素、哌甲酯 5-10 mg，po，tid認真評估：鎮(zhèn)靜評分，早期發(fā)現(xiàn)處理。,癌痛控制現(xiàn)狀,藥物治療進展,癌痛藥物合理應用,阿片類藥物的滴定,2016版指南更新,目錄,三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則,非阿片類藥物輔助藥物,弱阿片類藥物非阿片類鎮(zhèn)痛藥輔助藥物,強阿片類藥物非阿片類鎮(zhèn)痛藥輔助藥物,疼痛消失,輕度,疼痛,中度,重度,基本原則：1、按階梯給藥2、口服給藥3、按時給藥4、個體化5、注意具體細節(jié),輕度,二階梯是否必要？是否應從第一階梯的NSAIDs治療直接進入強效阿片類藥物的治療？,Eisenberg E. et al. Pain Clinical Updates Vol XIII No 5, 2005,在第二階梯治療中可選用低劑量強阿片類藥物(如嗎啡或羥考酮),Lancet Oncol. 2012;13:e58-68,2012 年EAPC阿片類藥物鎮(zhèn)痛指南,2012年ESMO臨床實踐指南,WHO第二階梯鎮(zhèn)痛藥物的使用尚存爭議 缺乏確鑿證據(jù)證明弱阿片類藥物有效性現(xiàn)有研究未顯示第二階梯藥物與第一階梯藥物間在療效上的明確差異 第二階梯藥物療效僅持續(xù)30-40天，患者將因鎮(zhèn)痛不佳而轉(zhuǎn)換為第三階梯藥物弱阿片類藥物存在“天花板效應”建議取消WHO第二階梯鎮(zhèn)痛,Ripamonti CI, et al. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl 7):vii139-vii154.,對于輕中度疼痛，可考慮以低劑量強阿片類藥物替代弱阿片類藥物與非阿片類藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛,推薦,曲馬多為弱阿片受體激動劑，有一些去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用，用于輕中度疼痛。每日最大劑量400mg只推薦肝腎功能正常的成年患者，老年患者（75歲）或者伴有肝腎功能障礙的患者，為避免癲癇的發(fā)生，推薦降低每日最大用藥劑量。即使是最大劑量，曲馬多的鎮(zhèn)痛效果依然不如嗎啡。,可待因本身無鎮(zhèn)痛作用，除非代謝為嗎啡或嗎啡-6-葡糖苷酸；因此，在10-30%的無效代謝個體中，可待因無鎮(zhèn)痛作用并且應該避免使用。,2016年 NCCN成人癌痛指南,World Health Organzation: Cancer Pain Relief With a Guide to Opioid Availability. Geneva, Switzerland 1996,WHO 3-step ladder,WHO 3-step ladder,1,2,3,無癌痛,強阿片類藥物 非阿片輔助用藥,低劑量強阿片類藥物非阿片 輔助用藥,非阿片 輔助用藥,疼痛持續(xù)或疼痛增加,口服首選按時給藥3. 按階梯給藥4. 個體化5. 注意細節(jié),疼痛持續(xù)或疼痛增加,WHO-3階梯: 新模式,癌痛規(guī)范化治療注意事項,注射劑不宜長期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等非甾體類抗炎藥不宜長期用于慢性癌痛兩個非甾體類抗炎藥物不宜聯(lián)合應用復方制劑不宜長期用于慢性癌痛,例如:氨酚羥考酮片等兩個長效阿片類藥物不宜聯(lián)合使用芬太尼貼僅適用于阿片耐受或不能口服患者阿片類藥物應盡早和足量使用阿片類藥物不良反應要盡早預防和積極處理,不推薦長期使用即釋嗎啡,NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標準”，應減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎用藥劑量,避免首選芬太尼貼劑,不是口服首選起效慢不易調(diào)整劑量貼劑的弊端安全性差只能用于阿片耐受患者,芬太尼貼劑的弊端出汗芬太尼貼劑脫落洗浴需要特別小心皮膚過敏紅、腫、癢貼片上需要標記時間才記住的煩惱,NCCN成人癌痛指南警示發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放，應盡量避免使用,貼劑所受影響因素較多，醫(yī)生不易掌控，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，使得劑量不易掌控，療效受到影響,為什么不提倡使用哌替啶？,長期使用對人危害嚴重不符合三階梯止痛原則管理嚴格，嚴防流弊,鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10半衰期長：體內(nèi)代謝半衰期1318小時作用時間短：2.53.5小時易產(chǎn)生依賴性鹽酸哌替啶代謝產(chǎn)物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增強了1倍，去甲哌替啶在體內(nèi)半衰期長，約13-18小時，其毒性反應為：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐、心率加快、體位性低血壓,不推薦使用哌替啶,癌痛控制現(xiàn)狀,藥物治療進展,癌痛藥物合理應用,阿片類藥物的滴定,2016版指南更新,目錄,時間,阿片劑量,疼痛完全緩解所需劑量,疼痛程度,副作用,滴定過程就是發(fā)現(xiàn)有效鎮(zhèn)痛劑量的過程！,阿片滴定的概念,最好的療效最小的劑量最快的速度最少的副作用,2016年NCCN：不同類型爆發(fā)痛治療,1. 第一天治療結束后，計算第二天藥物劑量：次日總固定量=前24小時總固定量+前日總滴定量。第二天治療時，將計算所得次日總固定量分6次口服，次日滴定量為前24小時總固定量的10-20%。依法逐日調(diào)整劑量，直到疼痛評分穩(wěn)定在0-3分。如果出現(xiàn)不可控制的不良反應，疼痛強度4，應該考慮將滴定劑量下調(diào)25，并重新評價病情。2. 在應用長效阿片類藥物期間，應當備用短效阿片類止痛藥。當患者因病情變化，長效止痛藥物劑量不足時，或發(fā)生爆發(fā)性疼痛時，立即給予短效阿片類藥物，用于解救治療及劑量滴定。解救劑量為前24小時用藥總量的10%-20。每日短效阿片解救用藥次數(shù)大于3次時，應當考慮將前24小時解救用藥換算成長效阿片類藥按時給藥。,短效阿片滴定方法 第一步：起始劑量,首次給藥后，注意動態(tài)評估 第二步：根據(jù)前24小時短效阿片劑量，切換至長效阿片類藥物并處方短效阿片類藥物進行進一步滴定或治療爆發(fā)性疼痛,II階梯阿片類藥物不能有效控制疼痛的成人高齡、重病或未用過阿片類藥物的患者非常高齡和體質(zhì)弱,5-10 mg 嗎啡每4小時一次2.5-5 mg 嗎啡每4小時一次2.5 嗎啡每4小時一次,可借鑒的滴定策略（ EAPC/ESMO /SIGN）,癌痛控制現(xiàn)狀,藥物治療進展,癌痛藥物合理應用,阿片類藥物的滴定,2016版指南更新,目錄,可待因,曲馬多,阿片類藥轉(zhuǎn)換,芬太尼透皮貼劑,芬太尼透皮貼劑劑量轉(zhuǎn)換,癌痛藥物用藥宣教,1. 嚴格按醫(yī)囑服藥2. 速效制劑應與控緩釋制劑分開放置以免混淆3. 出現(xiàn)爆發(fā)痛時請第一時間告訴我們，以便及時調(diào)整用量，不可自行服藥4. 控緩釋制劑的鎮(zhèn)痛藥不可掰開或碾碎服藥5. 請勿擅自增減或停用鎮(zhèn)痛藥6. 按時給病人服藥，以維持穩(wěn)定的血藥濃度，保證病人24h持續(xù)無痛7. 在病人疼痛發(fā)作前給藥，不要等到