厲小梅.從ATTENTION研究看非甾體類(lèi)抗炎藥的安全性

從ATTENTION研究看非甾體類(lèi)抗炎藥的安全性,安徽省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科厲小梅2015年07月18日,NSAID的百年發(fā)展,非甾體抗炎藥（NSAIDs）的發(fā)展簡(jiǎn)史,1860年,Rev.Edmond Stone觀察到柳樹(shù)皮有明顯止痛效果,水楊酸合成,1863年,1899年,1960年,阿司匹林上市,上百種的NSAIDs逐步發(fā)展和上市,1971年,1991-1995年,2002年,環(huán)氧化酶兩種異構(gòu)體COX-1和COX-2的發(fā)現(xiàn)和COX概念形成,發(fā)現(xiàn)COX-3,John Vane 提出NSAIDs作用機(jī)理：抑制前列腺素合成酶的學(xué)說(shuō),抗風(fēng)濕,NSAID,鎮(zhèn)痛,退熱,抗血小板聚集,老年癡呆病,抑制腫瘤,NSAID的適應(yīng)證,NSAIDs類(lèi)藥物抗炎鎮(zhèn)痛 臨床應(yīng)用廣泛,1.楊世杰. 藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2001.,1,鎮(zhèn)痛但無(wú)抗炎作用,鎮(zhèn)痛但無(wú)抗炎作用,抗炎 + 鎮(zhèn)痛,NSAIDs(除對(duì)乙酰氨基酚),對(duì)乙酰氨基酚,麻醉性鎮(zhèn)痛劑,強(qiáng)阿片類(lèi),弱阿片類(lèi),NSAIDs類(lèi)藥物的療效已被全球認(rèn)可,NSAIDs世界范圍使用最廣泛的一類(lèi)處方藥美國(guó)：1700萬(wàn)人日常用藥；7300萬(wàn)張?zhí)幏?年英國(guó)：2300萬(wàn)張?zhí)幏?年, 1200萬(wàn)張用于60歲者英國(guó)、澳大利亞：20%的住院病人用NSAIDs 3000萬(wàn)人/天，60歲占 40% 5億/年,非選擇性NSAIDs消化道損害特點(diǎn)：1早 2高 3危害,3,1.Simon LS,et al. Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602. 2.Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8,2,上消化道損害，短期服用即可發(fā)生,下消化道損害，不但發(fā)生早，而且更具有普遍性,非選擇性NSAIDs消化道損害特點(diǎn)：1早 2高 3危害,1 . Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl. 1998;51:8-16. 2. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. 3. Singh G,et al. The Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24,1. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182.,服用2月以上非選擇性NSAIDs即會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果,胃腸道損傷是伴隨非選擇性NSAIDs的百年難題,1.Neal M. Davies,et al. J Pharm Pharmaceut Sci. 2000;3(1):137-155.2.Thomas J. Schnitzer,et al. Journal of Pain and Symptom Management. 2002;23(4s):S24-S30.3.Angel Lanas,et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:1453-1458.,2010年LOGICA研究簡(jiǎn)介,LOGICA研究對(duì)3293名需要使用NSAIDs治療的骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行胃腸道風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將NSAIDs相關(guān)的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)分為3級(jí),胃腸道風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)：有胃腸道出血史、使用抗凝劑或存在3種右表中的危險(xiǎn)因素中等風(fēng)險(xiǎn)：具備右表中任何1項(xiàng)危險(xiǎn)因素低風(fēng)險(xiǎn)：不具備右表中任何危險(xiǎn)因素,Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.,*高劑量NSAID：NSAID用于治療關(guān)節(jié)炎患者疼痛的最大推薦劑量，如雙氯芬酸150 mg/d，醋氯芬酸100 mg/d；美洛昔康15 mg/d； 奈普生1000 mg/d；吡羅昔康20 mg/d；布洛芬1800 mg/d *使用2種NSAIDs ：可包括低劑量阿司匹林 抗凝劑：華法林或雙香豆素,2010年LOGICA研究結(jié)果,N=3293,需要使用NSAIDs治療的患者中，超過(guò)86%的患者是胃腸道高危風(fēng)險(xiǎn)人群,Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.,86.6%,國(guó)內(nèi)首個(gè)關(guān)于RA/OA患者GI高危因素全國(guó)多中心橫斷面非干預(yù)調(diào)研,調(diào)研背景及目的,調(diào)研背景NSAIDs是關(guān)節(jié)炎患者最常應(yīng)用的一類(lèi)藥物關(guān)節(jié)炎合并胃腸道(GI)高危因素的患者，GI風(fēng)險(xiǎn)最高可達(dá)正常人群的13.5倍目前中國(guó)關(guān)節(jié)炎患者合并GI高危因素的調(diào)查尚少調(diào)研目的調(diào)查國(guó)內(nèi)處方NSAIDs關(guān)節(jié)炎患者GI危險(xiǎn)因素發(fā)生情況調(diào)查國(guó)內(nèi)關(guān)節(jié)炎患者對(duì)于服用NSAIDs的GI危險(xiǎn)因素認(rèn)知調(diào)查國(guó)內(nèi)處方NSAIDs的關(guān)節(jié)炎患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)情況,調(diào)研概況,ATTENTION項(xiàng)目是由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)起全國(guó)多中心橫斷面非干預(yù)現(xiàn)場(chǎng)問(wèn)卷調(diào)查研究,全國(guó)25家醫(yī)院風(fēng)濕免疫科醫(yī)生參與,通過(guò)調(diào)研4400例RA/OA患者年齡大于18歲確診為OA或RA的患者有至少6個(gè)月的OA或RA病史有使用NSAIDs藥物的指征患者本人同意參加問(wèn)卷調(diào)查,常見(jiàn)胃腸道及心血管不良事件危險(xiǎn)因素,* 包括急性心肌梗死、心絞痛、急發(fā)癥狀,疾病分布,關(guān)節(jié)炎患者胃腸道危險(xiǎn)因素分布情況,N=4165,患者比例(%),不同疾病患者胃腸道危險(xiǎn)因素分布情況,N=4165,注：因?yàn)镺A合并RA患者130人，所以總數(shù)大于4165,患者比例(%),服用NSAIDs、高齡、吸煙、使用低劑量阿司匹林是OA、RA患者共有的高危因素,國(guó)內(nèi)近一半的關(guān)節(jié)炎患者不知曉胃腸道高危險(xiǎn)因素的存在和危害,N=4165,患者比例(%),最常見(jiàn)的五大胃腸高危因素患者認(rèn)知率較低,患者比例(%),N=4165,關(guān)節(jié)炎患者CV風(fēng)險(xiǎn)分布情況,N=4165,患者比例(%),總 結(jié),88.5%的關(guān)節(jié)炎患者合并有1個(gè)以上的危險(xiǎn)因素11.55%的患者沒(méi)有危險(xiǎn)因素24.54% 的患者有1個(gè)危險(xiǎn)因素28.52% 的患者有2個(gè)危險(xiǎn)因素35.39% 的患者有3個(gè)以上的危險(xiǎn)因素關(guān)節(jié)炎患者合并最多的GI危險(xiǎn)因素NSAIDs用藥史(63.29%)吸煙 (40.43%)高齡(31.14.%)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(28.26%)使用低劑量阿司匹林(14.57%),ATTENTION研究顯示：,關(guān)節(jié)炎患者胃腸道危險(xiǎn)因素認(rèn)知情況(不知曉率%)抗凝藥(83.70%)糖皮質(zhì)激素(74.34%)吸煙 (74.26%)使用低劑量阿司匹林(69.88%)NSAIDs用藥史(63.45%)幽門(mén)螺旋桿菌感染(58.91%)消化道出血穿孔史(57.83%)高齡(56.55%)消化道潰瘍史(49.81%)酗酒(40.53%),研究表明：具有胃腸道危險(xiǎn)因素人群發(fā)生胃腸道風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)正常人群的13.5倍！,Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):769-72.,Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):769-72. 2. 耿貫一等，流行病學(xué)第四版，1997:56.3. Rodrguez LAG, et al. Arthritis Res 2001;3(2): 98-101. 4. Bardou M, et al. Joint Bone Spine 2010;77(1):6-12.,使用NSAIDs前應(yīng)先評(píng)估胃腸道風(fēng)險(xiǎn),GI：gastrointestinal，胃腸道 *使用NSAIDs：150天內(nèi)單次或多次使用NSAIDs *使用低劑量阿司匹林：30天內(nèi)使用，劑量為75mg/d,胃腸道危險(xiǎn)因素高齡,高齡 (年齡60歲) 是發(fā)生NSAIDs相關(guān)上胃腸道出血及穿孔事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素1一項(xiàng)在英國(guó)進(jìn)行的對(duì)1475例上消化道出血、穿孔的病人的研究顯示，與60歲人群相比，高齡增加患者服用非選擇性NSAIDs的上胃腸道出血、穿孔風(fēng)險(xiǎn)，可達(dá)13.2倍1。,Garcia Rodriguez LA,et al. Lance t. 19 94;26(343):769-772.,胃腸道危險(xiǎn)因素長(zhǎng)期使用NSAIDs,NSAID可對(duì)胃黏膜造成損害，是唯一確定的消化性潰瘍致病因子1。美國(guó)的報(bào)道顯示，每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約107000人，其中死亡16000人2。研究顯示：150天內(nèi)單次或多次使用NSAIDs的患者發(fā)生胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較未使用者增加4.7倍3。NSAIDs導(dǎo)致的胃腸道并發(fā)癥具有發(fā)生早4、發(fā)生率高5、隱匿性強(qiáng)5、危害嚴(yán)重7的特點(diǎn)。,李國(guó)慶. 現(xiàn)代診斷與治療. 2005;16(6):378-379.蔣宗濱. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志. 2006;12(4):241-243.Garcia Rodriguez LA,et al. Lance t. 19 94;26(343):769-772. Baskin WN ,et a l . Ann Intern Med. 1976;85(3):299-303.L anze FL,et al. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13 (6):761-7.S in g h,et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.S in g h G ,et al. The Journal Rheumatology. 1999;26 (56):18-24.,胃腸道危險(xiǎn)因素使用糖皮質(zhì)激素,使用糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)生胃腸道風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的8.5倍。,Garcia Rodriguez LA,et al. Arthritis Res. 2001;3(2):98-101.,胃腸道危險(xiǎn)因素使用低劑量阿司匹林,美國(guó)有58%的老年人服用阿司匹林以預(yù)防心血管疾病，其應(yīng)用呈持續(xù)上升趨勢(shì)1-2。使用低劑量阿司匹林導(dǎo)致的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)是未使用者的2倍3。,1.吳小艷. . 藥物不良反應(yīng)雜志. 2010;12(2):149.2. Herlitz J,et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(2):125-141.3. Garcia Rodriguez LA,et al. Arthritis Res. 2001;3(2):98-101.,NSAIDs相關(guān)的上/下胃腸道損傷,圖片來(lái)自C-GIVE病例收集項(xiàng)目,服用阿司匹林16分鐘和30分鐘后的胃粘膜變化,圖示服用阿司匹林16分鐘和30分鐘后胃粘膜的變化，可以明顯看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之間出現(xiàn)了凹凸不平的蜂巢狀損傷，以及粘膜表面的空心狀改變,Baskin WN, et al. Annals of Internal Medicine , 1976;85:299-303.,正常胃粘膜掃描電鏡照片，400倍,服藥16分鐘時(shí)胃粘膜掃描電鏡照片，400倍,服藥30分鐘時(shí)胃粘膜掃描電鏡照片，2000倍,接受雙氯芬酸加奧美拉唑治療組患者上和下胃腸道不良事件發(fā)生率是接受塞來(lái)昔布治療組患者的4倍,意向分析人群,4倍,NSAID與上和下胃腸道不良事件風(fēng)險(xiǎn),ITT 人群,主要終點(diǎn),Chan FK, et al. Lancet.2010 Jul 17; 376(9736):173-9.,ATTENTION 調(diào)研引發(fā)的對(duì)非甾體類(lèi)抗炎藥心血管安全性思考,最新發(fā)表的網(wǎng)式薈萃分析,關(guān)于非甾體類(lèi)抗炎藥物心血管安全性的網(wǎng)式薈萃分析2011年1月11日在線發(fā)表于BMJ雜志2循證醫(yī)學(xué)等級(jí)為a級(jí),一種新型薈萃分析，可進(jìn)行數(shù)據(jù)間接比較，減少了直接進(jìn)行小樣本研究比較而產(chǎn)生的偏倚1,1.Thomas Lumley.Statist. Med.2002;21:23132324.2.Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086.,概述,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,大多數(shù)NSAID增加心血管源性死亡風(fēng)險(xiǎn),納入26項(xiàng)研究，312例事件，占總死亡的46%。與安慰劑對(duì)比，除了萘普生，其他藥物均增加心血管源性死亡風(fēng)險(xiǎn)。,有利于安慰劑,有利于NSAID,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,萘普生 220mg Bid(1332患者年),HR: 1.57 (95% CI: 0.87-2.81)P =0.13,塞來(lái)昔布 200mg Bid(1346患者年),安慰劑(1982患者年),1.11,1.26,1.73,每100人年APTC事件數(shù),HR: 1.14 (95% CI: 0.61-2.15)P =0.68,ADAPT Research Group. Public Libr Sci (PLoS) Clin Trials. 2006:e33:1-10,塞來(lái)昔布心血管事件發(fā)生率與安慰劑相似,但是，SCOX-2I的心血管風(fēng)險(xiǎn)尤其高！,BMJ 2011;342:c7086,NSAIDs對(duì)心梗的風(fēng)險(xiǎn),入選31項(xiàng)研究，受試者達(dá)到116429例患者，115000多例患者隨訪了數(shù)年,可能的作用機(jī)制,選擇性COX-2抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會(huì)導(dǎo)致凝血機(jī)制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象；由于減少了具有擴(kuò)張作用的PGI2的產(chǎn)生，COX-2選擇性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。,小 結(jié),國(guó)外LOGICA研究顯示超過(guò)86%的患者是胃腸道中、高危風(fēng)險(xiǎn)人群國(guó)內(nèi)ATTENTION調(diào)查顯示超過(guò)88%的患者是胃腸道中、高危風(fēng)險(xiǎn)人群國(guó)內(nèi)近一半的患者不知曉胃腸道高危因素的存在及其危害由國(guó)內(nèi)外調(diào)查研究引發(fā)深思：使用NSAIDs前應(yīng)先評(píng)估胃腸道風(fēng)險(xiǎn)高齡 / 使用NSAIDs / 糖皮質(zhì)激素 / 低劑量阿司匹林者應(yīng)慎重NSAIDs應(yīng)用塞來(lái)昔布治療其胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較低,對(duì)COX同工酶的再認(rèn)識(shí),Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):11341140Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982,COX分類(lèi)、功能及與NSAIDs的關(guān)系,COX,COX-1：分布廣泛維持機(jī)體重要生理功能NSAIDs類(lèi)抑制該酶引起一系列不良反應(yīng)，如胃腸道損傷等,COX-2：生理狀態(tài)下也少量存在炎癥過(guò)程中大量合成NSAIDs類(lèi)抑制該酶，發(fā)揮抗炎、止痛、解熱的藥理作用,COX-3：具體不明，可能與對(duì)乙酰氨基酚的獨(dú)特作用機(jī)制相關(guān),藉此而分類(lèi),COX-2抑制劑：特異性COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs：非選擇性COX-2抑制劑,NSAIDs類(lèi)藥物,1. MacDonald TM et al. Gut. 2003;52:1265-1270.,嚴(yán)重上消化道事件：胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)昔布類(lèi)藥物明顯低于非選擇性NSAIDs,胃腸道出血相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95% CI),P=0.043,美洛昔康,其他非選擇性NSAIDs,昔布類(lèi)藥物,RR = 0.84,RR = 0.36,RR = 1.0,P=0.303,95% CI: ( 0.60-1.17),95% CI: ( 0.14-0.97),7100患者-年,1600患者-年,628,000患者-年,64%,一項(xiàng)比較選擇性COX-2抑制劑和美洛昔康，相對(duì)其它非選擇性NSAIDs在需要住院治療的上消化道出血發(fā)生率的隊(duì)列研究。, 潰瘍并發(fā)癥：穿孔、潰瘍出血、梗阻。 癥狀性潰瘍是指內(nèi)窺鏡或鋇餐透視檢查確診的潰瘍，但不伴有消化道出血。,嚴(yán)重上消化道事件：潰瘍并發(fā)癥及癥狀性潰瘍昔布類(lèi)明顯低于非選擇性NSAIDsCCESS-