常用口服降糖藥物

1,常用降糖藥物,2,內 容,血糖達標的意義常用口服降糖藥物新型降糖藥物簡介,3,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,UKPDS 35 HbA1c每降低1%的收益 ,4,血糖達標的共識,血糖達標對防治糖尿病血管并發(fā)癥至關重要DCCT Kumamoto，UKPDSUKPDS結束后的5年隨訪，EDIC目前的血糖控制狀態(tài)與ADA、IDF所設定的治療目標差距甚大,5,國外醫(yī)學，內分泌學分冊, May 2005, Vol 25,(3): 174-8,中國糖尿病患者血糖控制現(xiàn)狀不容樂觀,HbA1c分布情況,6.5-7.5%,(49.9%),7.5% (38.6%),6.5% (11.5%),6,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Individuals achievingtreatment goals (%),HbA1c 6.5%,Total cholesterol 175 mg/dL,Triglycerides 150 mg/dL,Systolic BP 130 mmHg,Diastolic BP 80 mmHg,15%,72%,46%,72%,58%,相對于血脂、血壓、血糖控制更不理想,Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393.,the Steno-2 study,7,血糖升高的原因及對策,胰島素分泌不足刺激胰島素分泌胰島素分泌遲緩延緩胃腸道糖吸收周圍胰島素抵抗抑制胰島素抵抗肝糖輸出過多減少肝糖輸出,8,常用口服降糖藥物的種類,磺脲類非磺脲類促泌劑(格列奈類) 雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類(格列酮類),9,各類口服降糖藥物作用機理,GLP = glucagon-like peptideAdapted from Cheng and Fantus. CMAJ. 2005;172:213226,格列奈類促進胰島細胞分泌胰島素,10,經典的磺脲類,作用機制：通過與-細胞膜結合開始一系列生化反應，最后導致胰島素釋放。使患者已經減少的-細胞增加胰島素的分泌量。效果依賴于殘存的-細胞活性 。,胰島素,K-ATP-通道,Ca2+-鈣通道,去極化,ATP/ADP,Ca2+i,磺脲類藥物和胰島B細胞上磺脲受體特異性結合,11,磺脲藥適用對象,2型糖尿病，有胰島素分泌者血糖，尤其是空腹血糖較高者體重較輕或正常者,12,副作用,低血糖癥：最常見也最危險體重增加：未及時調整飲食和運動者消化道反應：偶有，中毒性肝炎少見皮膚過敏反應：不常見，較輕血細胞減少：偶見神經系統(tǒng)反應：頭暈、視力模糊、共濟失調等，也不常見,13,磺脲類的發(fā)展過程,第一代-甲磺丁脲（D860)-氯磺丙脲（Diabenase)第二代-格列苯脲（優(yōu)降糖）2.5mg/tab,最大劑量15mg/d-格列吡嗪（瑞易寧，美吡噠，康貝克，迪沙片）5mg/tab、2.5mg/tab,最大劑量30mg/d-格列齊特（達美康）80mg/tab，最大劑量320mg/d-格列喹酮（糖適平）30mg/tab,最大劑量180mg/d第三代-格列美脲（亞莫利,萬蘇平）1mg/tab,2mg/tab,最大劑量8mg/d,14,格列奈類,苯甲酸或苯丙氨酸衍生物，非磺脲類胰島素刺激物與磺脲藥受體相同，但作用位點不同作用機制及副作用同磺脲藥，作用較快，刺激胰島素快速分泌相，抑制肝糖輸出,15,格列奈類適用對象,2型糖尿病，有胰島素分泌血糖，尤其是餐后血糖較高者體重較輕或正常者,16,格列奈類,那格列奈 nateglinide 唐力 120mg/tab,推薦劑量120mg tid,最大劑量540mg/d瑞格列奈 Repaglinide 諾和龍 0.5mg/tab,1mg/tab,2mg/tab,每次最大劑量4mg,日最大劑量16mg 孚來迪 0.5mg/tab,17,那格列奈快速恢復胰島素分泌的第一時相,Dunning BE. Diabetes 1999;48(Suppl 1):446.,60300306090120150180210,80604020020,時間(分鐘),給藥,對照,那格列奈,瑞格列奈,61,胰島素的變化(U/ml),18,雙胍類,二甲雙胍 metformin（降糖片、格華止、迪化糖錠、美迪康），250mg/tab 、500mg/tab、850mg/tab,最佳降糖劑量1.5-2.0g/d苯乙雙胍(降糖靈),25mg/tab,最大劑量150mg/d服用方法：餐中或餐后服用,19,作用機制,抑制食欲及腸壁對葡萄糖的吸收，餐前服用為佳加強外周組織攝取葡萄糖和無氧酵解，抑制組織呼吸，生成乳酸抑制肝和腎的糖異生作用不刺激胰島素的分泌，但能增強胰島素與其受體的結合及作用，即一定的胰島素增敏作用,20,雙胍藥適用對象,各型糖尿病，食欲較為旺盛者體重較重者年齡不太大，無乳酸增高之虞者,21,副作用,乳酸性酸中毒：降糖靈劑量大，老年，或者有心、肺、肝、腎病變及缺氧者易發(fā)生消化道反應：食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等肝、腎損害：肝、腎功不全者,22,葡萄糖苷酶抑制劑,結構類似于葡萄糖，與葡萄糖苷酶結合活性強于葡萄糖，競爭性抑制該酶活性能阻止葡萄糖自多糖鏈或雙糖的斷裂，延緩糖類的吸收，主要降低餐后血糖在腸內吸收很少,23,葡萄糖苷酶抑制劑適用對象,各型糖尿病餐后血糖較高者IGT,24,副作用,阿卡波糖服用初期有腹脹、排氣多等消化道癥狀，堅持服用或減量可減輕患者發(fā)生低血糖時需要糾正時，應使用葡萄糖,25,糖苷酶抑制劑,阿卡波糖（拜糖蘋、卡博平），50mg/tab，最大劑量300mg/d伏格列波糖（倍欣），0.2mg/tab米格列醇（奧恬蘋），50mg/tab,26,噻唑烷二酮類藥物：TZD,羅格列酮（文迪雅、太羅），4mg/tab,最大劑量8mg/d.吡格列酮（艾汀、瑞彤、卡司平），15mg/tab,最大劑量45mg/d,27,作用機制,為PPAR激動劑。在多種水平降低機體胰島素抵抗，增強胰島素的敏感性增強組織攝取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪的合成，減少糖原分解和肝糖輸出，降低血糖和血漿游離脂肪酸，減輕對B細胞的“糖毒性”和“脂毒性”作用,28,噻唑烷二酮適用對象,各型糖尿病及糖尿病前期者胰島素抵抗較重者,29,副作用,轉氨酶升高體重增加水腫,30,不同OHA “劑量-最大效果”一覽表,Michael T.et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200,31,單一OHA作用方式、降糖優(yōu)勢局限,32,口服降糖藥使用參考,了解病史了解現(xiàn)狀了解藥性因人而異因時而異因藥而異,33,了解病史,診斷不明的一律不盲目用藥，以免低血糖癥有酮癥傾向及缺氧可能者不用雙胍藥，以防酮癥或乳酸性酸中毒,34,有心、肺、腦血管、肝、腎疾病者慎用強效磺脲藥或雙胍藥，以防低血糖或乳酸性酸中毒妊娠婦女不用口服降糖藥，這些藥物可通過胎盤，有引起胎兒畸形、胎兒乳酸性酸中毒及新生兒低血糖的可能性。但近年來國外有關于妊娠糖尿病口服降糖藥治療的研究,35,了解現(xiàn)狀,年齡：年長者血糖不太高時慎用強磺脲藥，不用降糖靈體重：肥胖者應主要控制飲食、減輕體重，首選使用雙胍藥，癥狀較顯著者方使用磺脲藥；消瘦或體重正常而且血糖偏高者宜用磺脲藥或格列奈類藥,36,血糖及飲食,未經飲食控制，血糖不太高者，可先單純飲食控制 2-4周觀察效果空腹血糖較高表明胰島素顯著不足，立即用口服降糖藥或應用胰島素血糖甚高說明空腹及餐后胰島素分泌均嚴重缺乏，應采用胰島素治療,37,急性應激,有感染、糖尿病酮癥酸中毒、擬行 較大手術或慢性病急性發(fā)作者，應 采用胰島素療法,38,慢性并發(fā)癥,糖尿病腎病IV期者（臨床腎?。挥秒p胍或長效、強效磺脲藥，建議使用胰島素眼底病變期者（軟性滲出，或背景性中期），宜采用胰島素治療,39,新型降糖藥物,腸促胰素的發(fā)現(xiàn)：腸促胰素效應是指口服或靜脈應用葡萄糖后，血漿葡萄糖升高的幅度相似，但口服葡萄糖后所致的胰島素分泌量比較大。腸促胰素效應導致胰腺B細胞在葡萄糖作用下的胰島素分泌量增加，估計進餐引起的胰島素分泌約60%是由于腸促胰素效應所致。腸促胰素包括K細胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）和L細胞分泌的胰高糖素樣肽-1（GLP-1）。,40,胰高糖素樣肽-1(GLP-1)作用,葡萄糖依賴性增加胰島素的合成和分泌抑制胰升糖素過度分泌，減少肝糖生成促進胰島D細胞分泌生長抑素，后者抑制胰升糖素的分泌刺激胰島細胞增殖和分化，抑制凋亡，增加胰島細胞數(shù)量，延緩功能下降抑制食欲及攝食,延緩胃內容物排空,41,二肽基肽酶（ DPP-IV）,GLP-1半衰期很短，且需要注射致力于研究GLP-1受體激動劑或長效GLP-1類似物二肽基肽酶-IV (dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）是一同源二聚體的跨膜絲氨酸蛋白酶，能迅速降解GLP-1及GIP，并對體內多種激素進行滅活,42,GLP-1相關藥物,艾塞那肽（百泌達）：美國禮來公司出品，是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體的一種激動劑,可模擬人體自身激素GLP-1的功能。利拉魯肽：丹麥諾和諾德公司出品，是人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)的類似物，與天然GLP-1分