中藥注射劑安全性評價

中藥注射劑安全性評價,濉溪縣醫(yī)院藥劑科張貴鋒二零一七年九月,CONTENTS,中藥注射劑不良反應發(fā)生的原因,中藥注射劑臨床使用基本原則,中藥注射劑的定義：,注射劑系指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體內的溶液、乳狀液及供及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑 。 中國藥典 中藥藥劑劑 的定義是“以中醫(yī)藥理論為指導，采用現(xiàn)代科學技術和方法，從中藥或復方中藥中提取有效物質制成的注射劑稱為中藥注射劑” 中藥注射劑學 的定義是“中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導，采用現(xiàn)代科學技術和方法，從中藥或天然藥物的單方或復方中提取的有效物質制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶體的滅菌粉末供注入體內的制劑,中藥注射劑的發(fā)展歷史：,1940 年，八路軍一二九師衛(wèi)生隊在十分艱苦的條件下，研制成功了我國也是世界上第一個中藥注射劑 柴胡注射液 1954 年 12 月，武漢制藥廠對柴胡注射液進行了重新論證并批量生產，成為新中國大批量生產的第一個中藥注射劑品種 50 年代中期到 60 年代初，我國陸續(xù)研制成功了茵梔黃注射液、板藍根注射液等 20 余個品種，為中藥注射劑的進一步發(fā)展開辟了道路 70 年代， 中國藥典 收載的就有 23 個品種。此外，各地衛(wèi)生部門制訂的“中草藥制劑規(guī)范”中也收載了大量的中藥注射劑據(jù)統(tǒng)計，達 700 余種，多為醫(yī)院自制制劑,80年代中期至90 年代，中藥注射劑迎來又一輪開發(fā)熱潮， 1 985 年到 1998 年，共有 11 個中藥注射劑作為中藥新藥批準上市如香菇多糖注射液、雙黃連粉針、康萊特注射液、參芪扶正注射液等。國家藥品標準中收載的中藥注射劑達 100 余種。這尚不包括以化學藥品獲得批準文號的品種，如葛根素注射劑、穿琥寧注射劑、莪樹油注射劑和川穹嗪注射劑等 2010 版藥典收載 5 個品種（雙黃連、清開靈、止喘靈、燈盞細辛、燈盞花素）,清熱解毒類,活血化瘀類,祛風濕類,補益類,抗腫瘤類,其他類有十來個品種,功能主治分布,( 1 ）藥效迅速，作用可靠 注射劑中的藥物以液體狀態(tài)注入人體組織，血管或器官內，吸收快，藥物快速分布于靶組織或受體，作用迅速，尤其是靜脈注射，藥液直接進入血循環(huán)系統(tǒng)，避免吸收過程，更適于危重病癥搶救之用。由于注射劑不經(jīng)胃道給藥，避免了肝臟的首過作用，具有吸收過程的注射劑生物利用高，而靜脈注射劑則具有 100 的絕對生物利用度，因此劑量準確、作用可靠。如丹參常用量口服治療心絞痛等效果不明顯，制成注射劑靜脈注射，則有明顯效果,中藥注射劑的特點優(yōu)勢,( 2 ）適用于不宜口服給藥的藥物 某些藥物由于本身的性質，有的不易被胃腸道所吸收；有的具有刺激性；有的則易在消化道失活。如制成注射劑則可解決這些問題。如某些動物藥提取的有效部位為多膚，如口服存在胃腸道失活或難以通過生物膜吸收，制成注射劑靜脈注射則具有可靠藥效,中藥注射劑的特點優(yōu)勢,( 3 ）可使某些藥物發(fā)揮定向或定位給藥 由于脂質體、毫微衰藥物制劑等“微?！膘o脈注射后，通過內吞作用，被體內網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)（如淋巴、肝、肺、脾等）的巨噬細胞吞噬，在上述器官組織系統(tǒng)藥物富集，具有定向作用。消痔靈注射液等可用于痔核注射，具有定位作用( 4 ）可以穴位注射發(fā)生特有的療效 如當歸注射液等,中藥注射劑的特點優(yōu)勢,( 5 ）能夠較好地控制所用藥物的質量 由于中藥注射液必須達到安全、有效、可控和穩(wěn)定的要求，所以其生產工藝具有嚴格的技術控制條件和質量控制標準，臨床用藥能得到較好的保證 ( 6 ）適用于不宜口服給藥的患者 在臨床上常遇到神昏，抽搐、痙厥等狀態(tài)的病人，或消化系統(tǒng)障礙的患者均不能口服給藥，采用注射劑則是有效的給藥途徑。如清開靈注射劑用于流行性乙型腦炎，重癥肺炎引起的高熱，昏迷等，均有較好的療效,中藥注射劑的特點優(yōu)勢, 過敏反應，表現(xiàn)為突發(fā)的心慌、胸悶、呼吸困難、喉頭水腫，皮膚過敏反應均表現(xiàn)為皮疹及皮膚瘙癢 發(fā)熱，以中度及高熱為主，伴有或不伴有寒戰(zhàn) 消化道反應：主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黃疸、轉氨酶升高等 血液系統(tǒng)損害：表現(xiàn)為出血、溶血性貧血、白細胞減少、血小板減少、過敏性紫癜等,中藥注射劑的不良反應的主要表現(xiàn), 心血管系統(tǒng)損害：以心律失常多見，亦見有心絞痛、心肌損傷、血壓驟升或驟降等 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應：以頭痛、頭暈、眩暈、興奮、煩躁等為主 運動系統(tǒng)反應：包括腰背劇痛、肌肉震顫、關節(jié)腫脹疼痛等 其他：急性腎衰竭、急性肺水腫、靜脈炎等,中藥注射劑的不良反應的主要表現(xiàn),2014 年報告的藥品不良反應事件中，中藥注射劑累及系統(tǒng)前三位的為皮膚及其附件損害（占32.9%）、胃腸系統(tǒng)損害（占18.9%）、全身性損害（占14.6%)，中藥注射劑的不良反應表現(xiàn)多為皮疹、瘙癢、胸悶、惡心、心悸、寒戰(zhàn)、過敏反應、頭暈、嘔吐、呼吸困難等，嚴重報告主要涉及全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害等，包括過敏樣反應、過敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難、胸悶、心悸、瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等表現(xiàn),中藥注射劑的不良反應的主要表現(xiàn),不良反應報告數(shù)量排名前十名的藥品分別是： 清開靈注射劑 舒血寧注射劑 參麥注射劑 雙黃連注射劑 血塞通注射劑 血栓通注射劑 丹參注射劑 香丹注射劑 生脈注射劑 痰熱清注射劑,中藥注射劑的不良反應的主要表現(xiàn),( 1 ）多發(fā)性和普遍性 1997 年至 2001 年全國中藥藥品不良反應報告中，注射劑在品種上雖只占 32.18 % ，但在例數(shù)上卻占到了 68 .71 % ，說明中藥注射劑在中藥不良反應中的多發(fā)性和普遍性,中藥注射劑的不良反應的特點,中藥注射劑的不良反應的特點,( 2 ）臨床表現(xiàn)多樣性 從2014 年國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告中可以看出中藥注射劑不良反應常涉及多系統(tǒng)、多器官，主要為皮膚及其附件損害（占32.9% ）、胃腸系統(tǒng)損害（占18.9% ）和全身性損害（占14.6% ) 雖然大部分中藥注射劑 ADR 僅是輕微的過敏反應，但嚴重不良反應亦占到相當?shù)牟糠帧?014年收到中藥注射劑報告 12.7萬例次，其中嚴重的就有8509例次，故對中藥注射劑的不良反應應給予充分的重視 中藥注射劑的 ADR 主要是速發(fā)型,中藥注射劑的不良反應的特點,( 3 ）不可預知性 由于中藥成分中過敏反應物質的不確定性及過敏種類眾多無法通過預試驗減少，因而中藥注射劑的不良反應存在不可預知性,中藥注射劑的不良反應的特點,( 4 ）中藥注射劑批與批之間不良反應的差異性 由于藥材質量和工藝技術條件、制劑質量標準控制水平的制約，不同廠家、不同批次甚至同廠家的不同批次的中藥注射液發(fā)生不良反應的類型可能不同，無法做出確切的結論 有些報道的中藥注射劑的不良反應就與生產的批次有關,中藥注射劑的不良反應的特點,( 5 ）發(fā)生時間在用藥后 60 分鐘之內 374 例 ADR 的發(fā)生時間，在用藥后數(shù)秒鐘至 60 分鐘之內的有 256 例，占 70 % 提示中藥注射劑在用藥的 1 小時內要密切觀察，若患者出現(xiàn)皮膚疹癢、胸悶惡心等不適癥狀，應立即停藥并及時給予治療,中藥注射劑的不良反應發(fā)生的原因,一、藥物因素：原、輔料生產工藝質控存在的問題,中藥注射劑的不良反應發(fā)生的原因,二、患者的因素：個體差異特殊人群疾病狀況,三、臨床使用的問題：中藥西用，缺乏辯證 中醫(yī)治病講究辨證施治，采用現(xiàn)代制劑方法研制的中藥注射劑仍保留了傳統(tǒng)中藥的特點，因此臨床應用時亦應遵循辨證論治的原則 辨證施治？辨病施治？ 清開靈本應用于熱證發(fā)熱卻被誤用于寒證發(fā)熱，這種違背中醫(yī)辨證原則的用藥增加了不良反應發(fā)生的可能性使用劑量過大、藥物濃度過高、加大療程,中藥注射劑的不良反應發(fā)生的原因,中藥注射劑的不良反應發(fā)生的原因,四、配伍用藥的問題：混合用藥溶媒的使用聯(lián)合用藥,中藥注射劑的不良反應發(fā)生的原因,溶媒的使用：常用溶媒pH值的變化不溶性微粒增加和操作過程帶進異物熱源疊加有效成分含量下降,中藥注射劑的不良反應發(fā)生的原因,pH對穩(wěn)定性的影響： pH對注射液穩(wěn)定性的影響表現(xiàn)為： 影響藥物溶解度； 導致藥物降解； 導致氧化還原反應； 影響藥液吸收； 影響給藥途徑。每一種注射劑都在一定的pH值范圍內比較穩(wěn)定。一般有效成分是堿性的（如生物堿），藥液宜調至偏酸性（ pH45 ) ；有效成分是酸性的（如有機酸）或弱酸性的（如蒽醌類），藥液宜調至偏堿性（ pH7.58.5 ) 如：燈盞細辛注射液（ 10ml ）在酸性條件下，其酚酸類成分可能游離析出，故必須用 0.9氧化鈉注射液，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液,中藥注射劑的不良反應發(fā)生的原因,聯(lián)合用藥不當： 一般來說藥物配伍品種越多，配伍禁忌發(fā)生的概率越高， ADR 發(fā)生的概率就越大 中藥注射劑與西藥的配伍