國內外GMP應用.doc

制藥工程 2011-01-13GMP應用研究李超 1101709066 藥學院1. 前言GMP是英文Good Manufacturing Practice的縮寫，中文的意思是“良好操作規(guī)范”，或是“優(yōu)良制造標準”，是一種特別注重在生產(chǎn)過程中實施對產(chǎn)品質量與衛(wèi)生安全的自主性管理制度。它是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強制性標準，要求企業(yè)從原料、人員、設施設備、生產(chǎn)過程、包裝運輸、質量控制等方面按國家有關法規(guī)達到衛(wèi)生質量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境，及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題，加以改善。簡要的說，GMP要求食品生產(chǎn)企業(yè)應具備良好的生產(chǎn)設備，合理的生產(chǎn)過程，完善的質量管理和嚴格的檢測系統(tǒng)，確保最終產(chǎn)品的質量（包括食品安全衛(wèi)生）符合法規(guī)要求。GMP是藥品生產(chǎn)和質量管理的基本準則，適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質量的關鍵工序。大力推行藥品GMP，是為了最大限度地避免藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染，降低各種差錯的發(fā)生，是提高藥品質量的重要措施。國家藥品監(jiān)督管理局自1998年8月19日成立以來，十分重視藥品GMP的修訂工作，先后召開多次座談會，聽取各方面的意見，特別是藥品GMP的實施主體-藥品生產(chǎn)企業(yè)的意見，組織有關專家開展修訂工作。藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范(1998年修訂)已由國家藥品監(jiān)督管理局第9號局長令發(fā)布，并于1999年8月1日起施行。我國實施藥品GMP以來，經(jīng)歷了近30年的發(fā)展歷程。廣大藥品生產(chǎn)企業(yè)在發(fā)展過程中，經(jīng)歷了從藥品概念的引入，到藥品生產(chǎn)過程的具體實踐。時至今日，中國藥品生產(chǎn)發(fā)展到了一個關鍵時期1。早在80年代，根據(jù)中華人民共和國藥品管理法。國家衛(wèi)生部頒布了我國第一部藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范。1992年又進行了修訂。1998年，國家藥品監(jiān)督管理局組建后，加大了藥品GMP實施的進度和工作力度。1999年，國家藥品監(jiān)督管理局第9號令發(fā)布藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（1998年修訂）和附錄（國藥管安1999168號），采取了分階段、分步驟實施的規(guī)劃，組織對藥品生產(chǎn)企業(yè)進行了藥品GMP認證。目前，中國境內所生產(chǎn)的化學藥品、化學原料藥、藥品制劑全部符合GMP規(guī)定和要求。同時。也推進了中藥飲片和醫(yī)用氧氣的藥品生產(chǎn)GMP認證工作2。2. 我國GMP應用現(xiàn)狀目前我國通過GMP認證的藥品生產(chǎn)企業(yè)約4700多家，在實施藥品GMP認證的同時，國家食品藥品監(jiān)督管理局相關部門也加大了對藥品生產(chǎn)企業(yè)和生產(chǎn)過程的監(jiān)督檢查。如采取多種形式的跟蹤檢查、飛行檢查；對一些高風險產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)如血液制品、疫苗、中藥注射劑和重點監(jiān)管的生產(chǎn)企業(yè)，還創(chuàng)新了一些監(jiān)管方式；實施了派駐監(jiān)督員制度；開展了藥品質量授權人制度的推進和實施工作。目前。各地藥品生產(chǎn)企業(yè)正在積極地進行。在監(jiān)督檢查工作過程中，依法對違規(guī)企業(yè)采取一系列警告、限期改正、停產(chǎn)整頓等處罰措施，對一些嚴重違反藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范的企業(yè)還進行了召回產(chǎn)品、吊銷許可證及收回藥品GMP證書等處罰4。自1988年我國第一部藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范發(fā)布實施以來 我國藥品行業(yè)的GMP經(jīng)歷了17年的發(fā)展，在17年的時間里，通過GMP認證的企業(yè)近4000家，占全部制藥企業(yè)的76%，占國內藥品市場份額的近95%，涵蓋了所有臨床用藥的常用品種；國內原來60多家血液制品企業(yè)，通過認證36家 對沒有通過認證的吊銷了其生產(chǎn)許可證。通過GMP在我國的實施，提高了企業(yè)的質量意識，促進了制藥企業(yè)的結構調整和產(chǎn)業(yè)升級，在一定程度上抑制了低水平重復； 各企業(yè)不僅建立了質量管理機構 而且專業(yè)技術人員的比例也由原來的不足5%提升到15-20%，為保證藥品質量穩(wěn)定奠定了堅實的基礎， 生產(chǎn)環(huán)境也得到了不同程度的改善，生產(chǎn)設備得到了更新?lián)Q代，科技含量明顯提高，自動化水平和生產(chǎn)效率成倍增加，增強了企業(yè)的國際競爭力3。我國在藥品生產(chǎn)企業(yè)在GMP管理中，不僅強調GMP的認證驗收，同時加強GMP的監(jiān)督管理規(guī)定省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局負責對本行政區(qū)域內取得藥品GMP證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)進行日常監(jiān)督管理及追蹤檢查。在藥品GMP證書有效期內，應每年追蹤檢查一次；國家食品藥品監(jiān)督管理局組織對經(jīng)其認證通過的藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品GMP追蹤檢查，并對經(jīng)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局認證通過的藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP實施及認證情況隨時進行監(jiān)督抽查。國家明確了藥品GMP認證檢查員的資質和必須具備的條件，建立了檢查員庫，并對檢查員進行年審，解聘不合格者3。幾十年藥品GMP管理實踐的經(jīng)驗和體會，反映出現(xiàn)行的藥品質量管理規(guī)范。無論是在規(guī)范的結構和內容上，還是在標準水平上，不管是生產(chǎn)企業(yè)的實施行為，還是監(jiān)管部門的監(jiān)督檢查行為，都存在一些不足和需要完善的地方。例如與WHO和其他先進國家GMP相比，在標準水平上存在一定差距；規(guī)范條款內容過于籠統(tǒng)和原則，指導性和可操作性不強；特別是在軟件管理方面具體要求不夠全面、具體；規(guī)范的核心內容上缺乏完整的質量管理體系要求，如對質量風險管理、變更控制、偏差處理、糾正和預防措施、超標結果檢查、供應商審計和批準缺乏具體要求；對產(chǎn)品質量回顧分析、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃缺乏明確要求等1。 在實施過程中，無論是生產(chǎn)企業(yè)，還是監(jiān)管部門監(jiān)督認證檢查員，大部分精力都放在硬件上，重視廠房、人流、物流等。對軟件管理、實施和檢查重視不夠。近年來發(fā)生的藥害事件和質量事件包括一些不良反應情況，與我們對軟件重視程度不夠密切相關。在監(jiān)管方面。藥品GMP認證工作和藥品注冊審評審批工作、藥品不良反應監(jiān)測以及藥品領域的稽查工作沒有完全形成一個整體，沒有形成應有的監(jiān)管合力。針對目前實施藥品GMP的不足和需要改進的方面，國家食品藥品監(jiān)督管理局從2005年開始，啟動了對現(xiàn)行藥品GMP管理規(guī)范的修訂工作，組織開展了國內外藥品GMP對比調研。2006年組織12位專家正式啟動GMP修訂工作，20062009年，組織了國內外企業(yè)、科研、教學、設計等單位的專家一百多人，先后共召開了十幾次大型專家咨詢會，歷時3年時間，通過學術研討、座談交流、實地考察等，于2009年上半年形成了一個專家修訂稿。國內相關協(xié)會和團體對專家修訂稿進行了技術評估，總體認為修訂稿體現(xiàn)了藥品生產(chǎn)質量管理的發(fā)展需要。體現(xiàn)了中國藥品GMP發(fā)展方向。從結構、內容和標準水平上與國際先進的藥品生產(chǎn)質量管理標準基本相當。此修訂稿在技術評估的基礎上，于2009年9月在全國范圍內公開征求意見。3. 發(fā)達國家GMP的發(fā)展歷史及應用現(xiàn)狀1906年美國頒布了純凈食品和化妝品法，標志著第一部食品加工方面的聯(lián)邦消費者保護法律的誕生。1906年頒布的此法律主要是禁止冒用商標和摻假食品的洲際和國外貿易。在第一次世界大戰(zhàn)期間美國新聞界披露美國食品工業(yè)的不良狀況和藥品生產(chǎn)的欺騙行徑之后，促使美國誕生了食品、藥品和化妝品法取代了純凈食品和化妝品法，開始以法律形式來保證食品、藥品的質量，由此還建立了世界上第一個國家級的食品藥品管理機構美國食品藥品管理局(FDA)。食品、藥品和化妝品法提供了食品GMP的法律基礎。第二次世界大戰(zhàn)后，科學技術的發(fā)展使人們認識到以成品抽樣分析檢驗結果為依據(jù)的質量控制方法有一定的缺陷，從而產(chǎn)生了全面質量控制和質量保證的概念。20世紀60年代中期，美國開始制定GMP法規(guī)的草案。最初，首先開始實行的是食品的GMP標準：1969年美國FDA制定了食品良好操作規(guī)范，最初是作為聯(lián)邦法規(guī)法典(CFR)第2l部分Partl28公布的。1977年21CFR Part128進行了重新的編撰，并公布為21CFR Part110。1986年，美國FDA對GMP進行了最終修訂。從2002年底開始，食品安全與應用營養(yǎng)中心組成了CGMP現(xiàn)代化工作組。該工作組的目標為審核21 CFR 110部分食品CGMP法規(guī)(此后簡稱CGMP法規(guī))并確定是否需要將該法規(guī)現(xiàn)代化。在FDA的贊助下，東方研究小組有限公司(ERG)進行了理論的研究、專家的建議，并于2004年提交了研究報告，報告中對食品安全問題和相應的控制措施進行了研究，并與其他產(chǎn)品的GMP進行了對比研究。美國CGMP法規(guī)的修訂，不僅將對美國內部的食品生產(chǎn)、流通產(chǎn)生重要影響，也將對第三國向美國出口動植物及相關產(chǎn)品產(chǎn)生不同程度影響。美國是中國重要的農產(chǎn)品出口目標市場，有必要對此進行全面、深入研究，做好預警分析和提出前瞻性應對措施。對許多中國企業(yè)來說，此舉意味著企業(yè)必須重視每一個生產(chǎn)環(huán)節(jié)的過程，而不是僅僅使終端產(chǎn)品符合標準。美國對CGMP法規(guī)的修訂無疑給大部分中國食品出口企業(yè)帶來了新的更大的挑戰(zhàn)。面對挑戰(zhàn)，中國食品出口企業(yè)唯一能做的便是選擇積極關注美國對CGMP法規(guī)的修訂動態(tài)，一旦新法規(guī)出臺應盡快了解和熟悉法規(guī)的具體內容和有關要求，盡早采取措施應對這一新的變化。4. 國內外GMP實踐的差距雖然GMP已經(jīng)在全世界廣泛實行，但對于不同的國家和地區(qū)由于具體國情的差異，在GMP的實踐過程中存在不小的差距。我國從1998年開始在制藥企業(yè)實行GMP規(guī)范，當時的條款是有世界衛(wèi)生組織制定的。近年來，隨著中國加入世界貿易組織，藥品出口增加，逐漸發(fā)現(xiàn)在具體實行過程中，我們與發(fā)達國家間還有較大差距：首先，不同國家GMP條款內容有一定差別，側重點不同。我國 GMP對中藥的相關生產(chǎn)有詳細的規(guī)定，而在具體一些細節(jié)問題上歐盟乃至美國FDA的要求則更為詳細。不過，在總的原則方面，各國間并無明顯區(qū)別。其次，在實踐過程中，存在較大差異。在人員、設備、工藝的確定和檢驗，或是產(chǎn)品質量管理和清潔方面，發(fā)達國家的要求更為嚴格。在GMP認證的過程上，國內外也有不同。國內的認證一般比較簡單，對一些不確定問題沒有太多深究，而國外認證在內容上更為全面，過程上更加嚴格，要求非常高。5. GMP發(fā)展建議提高我國藥品GMP實施水平是一項復雜的系統(tǒng)工程，它不但涉及標準的提高，而且需要從管理體系、檢查制度等方面加以完善，需要一定的監(jiān)管資金和一支高素質的檢查員隊伍來提供必要的保障。在與國際盡快接軌的同時，還需要結合我國國情，在堅持我國實施藥品GMP特點的基礎上持續(xù)改進。要樹立先進的管理理念，明確實施藥品GMP認證制度的目的是促進科技進步，促進制藥工業(yè)發(fā)展和走向世界，促進管理和技術的創(chuàng)新，提高藥品質量。5.1 完善藥品GMP檢查質量保證體系應參照WHO和PICS組織推薦的藥品GMP現(xiàn)場檢查質量保證體系，來完善我國的藥品GMP現(xiàn)場檢查質量保證體系，以進一步規(guī)范認證工作，保證現(xiàn)場檢查的質量。在完善的質量體系保障下，一項現(xiàn)場檢查任務無論由哪個檢查員來實施，都能確保采用相同的標準和相似的檢查程序，并產(chǎn)生基本相同的檢查結果，為實現(xiàn)我國藥品GMP與國際接軌以及和其他國家達成互認奠定基礎。5.2 理順藥品GMP檢查的相關關系藥品注冊(上市)批準前的現(xiàn)場檢查是保證藥品質量的重要環(huán)節(jié)，藥品注冊(上市)批準應與藥品GMP現(xiàn)場檢查相關聯(lián)。新藥注冊、仿制藥注冊和進口藥品注冊生產(chǎn)場地的現(xiàn)場檢查，應嚴格按藥品GMP要求進行。我國生產(chǎn)的藥品和原料藥產(chǎn)品如果要進入歐美等國家和地區(qū)的市場，不但要向進口國藥品管理當局提交注冊資料，而且還必須通過該國所認可的藥品G腳檢查方可準予進口。目前，進口藥品或進口分包裝藥品已占據(jù)了國內醫(yī)藥市場較大的份額。但是，對于進口藥品注冊，我國尚沒有開展對境外藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP認證檢查，管理上尚屬空白。wH0對我國藥品監(jiān)督管理所作出的評估，也曾明確指出過這一缺陷。藥品注冊(上市)批準前現(xiàn)場檢查(Pre-Approval Inspection)，是通過對藥品注冊申請人的生產(chǎn)現(xiàn)場考察，了解申請人是否具備生產(chǎn)該品種的條件，包括是否具備與該產(chǎn)品生產(chǎn)相適應的生產(chǎn)場地和設備、生產(chǎn)工藝和分析方法是否經(jīng)過驗證、工藝路線和質量標準是否與申報資料相同、是否具備與生產(chǎn)相適應的人員和質量管理文件體系等，以確保未來批準上市的藥品質量。5.3 建立企業(yè)受權人管理制度在藥品生產(chǎn)企業(yè)中推行受權人(Authorized Person)管理制度是強化藥品質量管理責權的重大舉措，國際上成功的經(jīng)驗值得我們借鑒。 受權人制度來自歐盟有關QP(Qualified Person)的管理制度，歐盟要求每個成員國都應制訂QP的管理制度，在PICS和wH0組織的GMP中將QP改稱為受權人。受權人是藥品生產(chǎn)企業(yè)授權的對藥品質量負有最終責任的關鍵人員，所有產(chǎn)品的放行必須由受權人批準，因而受權人要對進入市場的藥品承擔質量責任，如果出現(xiàn)質量問題受權人將有可能受到起訴。建議我國建立受權人管理制度，要求每個藥品生產(chǎn)企業(yè)必須指定一名質量受權人，受權人的姓名要顯示在企業(yè)的生產(chǎn)許可證上，如果企業(yè)變更受權人必須得到食品藥品監(jiān)督管理部門的批準。受權人在藥品生產(chǎn)企業(yè)中通常擔任質量總監(jiān)的職位，全面負責企業(yè)所有質量管理文件的批準、關鍵物料供應商的批準、工藝驗證和關鍵工藝參數(shù)的批準、關鍵生產(chǎn)設備和檢測方法的批準、產(chǎn)品質量標準的批準和所有產(chǎn)品的批放行。由于受權人肩負的責任重大，要求受權人必須要經(jīng)過資格考試，應具有醫(yī)藥相關的知識，并具有5年以上的制藥行業(yè)技術管理經(jīng)驗，通過資格考試的受權人可以在食品藥品監(jiān)督管理部門登記，藥品生產(chǎn)企業(yè)只能向已經(jīng)登記的有資格的人員授權，在企業(yè)和受權人之間要有合乎規(guī)范的聘用合同。合同中要允許受權人根據(jù)國家的規(guī)定獨立進行批放行的審查，其決定權不得受到企業(yè)法人或董事會的干擾。受權人在執(zhí)行其責任之前必須要經(jīng)過食品藥品監(jiān)督管理部門的專門培訓，培訓內容包括行業(yè)規(guī)范、GMP法規(guī)和職業(yè)道德等方面。應特別強調在處理藥品質量問題時要把公眾利益放在第一位，遇到壓力時應首先考慮向食品藥品監(jiān)督管理部門報告。一個企業(yè)可以有多名技術人員具有受權人資格，但被企業(yè)正式授權的只能有一人。當一名受權人出現(xiàn)工作變動時，企業(yè)可以改變受權人的人選，但任何變動都應得到食品藥品監(jiān)督管理部門的批準，并要求企業(yè)說明真實的原因。受權人管理制度的實施是與國際GMP標準接軌的一個重要方面，國際GMP標準中把所有與產(chǎn)品質量相關的責任全部賦予質量管理部門，之所以把質量部門負責人的責任放在最重要的位置，就是因為這個人是企業(yè)的受權人。而我國目前沒有受權人制度，因此即使表面上對GMP規(guī)范做了修訂，而且達到了與國際GMP相似的標準，但在執(zhí)行上由于企業(yè)沒有受權人對產(chǎn)品質量進行控制，仍然不能真正做到在管理理念上與國際GMP標準達成一致。因此受權人管理制度的建立和實施應當與藥品GMP規(guī)范的修訂配套進行。6. 總結探討我國與國際通行的藥品GMP之間的差距與不足，分析國際通行藥品GMP的科學先進性，目的是使我們明了：當發(fā)展成為硬道理、科學技術是第一生產(chǎn)力、實事求是為生命的時候，必須審慎的考慮好具體法規(guī)的制定和操作的運作，必須切實的體現(xiàn)對“生命”的珍惜！藥品GMP本身是外來的，我國推行藥品GMP認證制度就是與國際接軌的努力，國際一體化和市場國際化是必然趨勢，認可標準的趨同也是必然趨勢。我們要考慮的不是采不采用國際通行標準的問題，而是采用國際通行標準在一定時期內的程度問題、全部采用國際通行標準的速度問題、國際通行標準中應有中國的貢獻問題?？傊?，伴隨著中國的發(fā)展，藥品生產(chǎn)已經(jīng)有了在世界上占有重要地位的機會，藥品GMP要為此創(chuàng)造條件，通過采納和消化先進國家的先進管理理念，融合我國創(chuàng)造的先進管理理念，提高我國藥品GMP的國際地位。參考文獻1. 我國藥品GMP實施現(xiàn)狀及修訂進展. 政策與改革, 2009年, 第11期2. 張志敏. 實施GMP與目前的工作. 中國藥事, 2009, 第5期3. 周國安. 對我國GMP的幾點思考. 中國藥事, 2006, 第4期4. 陳一丹. 試論我國GMP的發(fā)展現(xiàn)狀. 科技信息, 2009, 第33期5. 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范(1992年修訂), 衛(wèi)生部令第27號，19926. 國家藥品監(jiān)督管理局. 關于全面監(jiān)督實施藥品GMP認證有關題的通告Z. 國食藥監(jiān)安L2003, 288號.7. 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