抗生素合理應(yīng)用精華8.ppt

臨床標(biāo)本的正確采集 1 部位準(zhǔn)確 痰 清潔口腔 咳深部痰 2 時間恰當(dāng) 痰 尿 清晨 敗血癥 寒戰(zhàn)前 3 標(biāo)本足量 血培養(yǎng) 成人 10ml 嬰幼兒1 3ml 4 即采即送 如果不能 血培養(yǎng)標(biāo)本放于室溫 痰 其他體液標(biāo)本放于4 冰箱 5 應(yīng)急方法 涂片G Gram 染色 染色蘭色 紅色G 抗酸染色 紅色檢出結(jié)核桿菌及分支桿菌 如懷疑隱球菌感染應(yīng)行墨汁染色 關(guān)于咳痰標(biāo)本 在抗生素應(yīng)用前采集痰標(biāo)本 標(biāo)本采集后1 2h內(nèi)必須立即進(jìn)行實驗室處理 咳痰標(biāo)本應(yīng)用最早且廣泛 但也是最受爭議的標(biāo)本 取標(biāo)本前應(yīng)摘去牙托 清潔口腔如刷牙和漱口 深咳 采集標(biāo)本過程中要有專業(yè)的醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo) 無痰可用3 5 NaCl5ml霧吸約5min導(dǎo)痰 也可用物理療法 體位引流 鼻導(dǎo)管抽吸等法取痰 對于細(xì)菌性肺炎 痰標(biāo)本送檢每天1次 連續(xù)2 3天 不建議24h內(nèi)多次采集 除非痰液外觀性狀出現(xiàn)改變 懷疑分枝桿菌感染者 應(yīng)連續(xù)收集3天清晨痰液送檢 1 確認(rèn)合格標(biāo)本 痰 標(biāo)本直接涂片鏡檢 若每低倍視野鱗狀上皮細(xì)胞25個為合格 即受污染較少的標(biāo)本 可信度高 2 排除正常寄生在人體各部位的細(xì)菌3 培養(yǎng)結(jié)果細(xì)菌數(shù) 107 ml 病原菌成立 105 ml 但重復(fù)性好 亦視為致病菌 正確判斷結(jié)果 真菌生長報警時間 177株 1993 2000年 報警時間48h90 72h99 天 株數(shù) 曲菌需要延長培養(yǎng)時間 二 對抗菌藥物的了解 1 藥動學(xué) 藥效學(xué)理論在抗菌藥物臨床治療中的應(yīng)用2 臨床常用抗菌藥物及評價 藥動學(xué) Pharmacokinetic PK 與藥效學(xué) Pharmacodynamic PD 是藥理學(xué)與臨床藥理學(xué)中兩個重要組成部分 PK PD結(jié)合模型是抗生素新藥開發(fā)與臨床藥理學(xué)制訂最佳治療方案備受關(guān)注的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一 藥動學(xué) 藥效學(xué) PK PD 理論 抗菌藥物的藥動學(xué)與藥效學(xué) 藥代動力學(xué) Pharmacokinetic PK 經(jīng)典定義 是機(jī)體對藥物的作用 Whatthebodydoestothedrug 即藥物體內(nèi)過程 A D M E Distribution OralIngestion Absorption Blood Excretion Metabolism IV 藥動學(xué)基本參數(shù) 吸收參數(shù) 生物利用度 F 吸收率 蛋白結(jié)合率 血藥濃度 分布參數(shù) 表觀分布容積 Vd 組織分布 組織藥物濃度 清除參數(shù) 清除途徑 清除半衰期 T1 2 藥效動力學(xué) Pharmacodynamic PD 定義 是藥物對機(jī)體的作用 Whatthedrugdoestothebody 著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系 即藥物對機(jī)體的生理 生化及病理生理等功能影響 主要參數(shù) MIC MBC PAE PALE MPC等 藥效動力學(xué)參數(shù) 最小抑菌濃度 minimuminhibitoryconcentration MIC 是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度 最小殺菌濃度 minimumbactericidalconcentration MBC 指能使活細(xì)菌減少到起始數(shù)量的0 1 的藥物最低濃度 常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)MIC和MBC參數(shù)的不足 反應(yīng)體外抗菌活性 不能真實反應(yīng)體內(nèi)的時間過程 血藥濃度與療效及毒性關(guān)系 抗生素后效應(yīng) Postantibioticeffect PAE 指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸 當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或清除后 細(xì)菌的生長仍然受到持續(xù)的抑制效應(yīng) 即細(xì)菌暴露于抗菌藥物后 洗去抗菌藥物后 數(shù)量增加十倍 1log10單位 所需的時間與對照組的差值 反應(yīng)抗菌藥物對細(xì)菌的持續(xù)作用 故而又稱持續(xù)效應(yīng) persistenteffect 對G 菌 所有抗生素都有PAE 對G 菌 干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE 故 內(nèi)酰胺類對該類菌無PAE或很短 但碳?xì)涿赶╊悓G膿桿菌的PAE較長 抗菌素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng) Postantibioticleukocyteenhancement PALE 在一些抗菌藥物的作用后 白細(xì)胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強(qiáng) 可看作另外一種形式的PAE 表現(xiàn)為PAE延長 體內(nèi)和體外 有較長PAE的抗菌藥傾向于顯示最較的PALE 如阿奇霉素 這是其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物不具備的 氨基糖甙類和喹諾酮類?？墒筆AE延長一倍 對G 菌 防突變濃度 MPC 與耐藥問題 Drlica在1999年提出抗菌藥物的防突變濃度 mutantpreventionconcentration MPC 的概念 即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長的最低藥物濃度 MPC 即在接種菌量1010CFU ml瓊脂平板上作藥敏試驗 不出現(xiàn)菌落生長的最低抗菌藥物濃度 MIC與MPC之間的濃度范圍稱為抗菌藥物的突變選擇窗 mutantselectionwindow MSW 耐藥菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出現(xiàn) 既然敏感菌 能被某濃度 MIC 抑制 而該濃度低于抑制耐藥菌 所必需的濃度 那么我們是否能定義一個既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度 MPC 防突變濃度 既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度能防止突變發(fā)生的濃度耐藥菌的MIC Baquero67 27 33Cant netal InterJAntimicrobChemother2006 inpress 防突變濃度 MPC 18 24h培養(yǎng) 3x108UFC ml 藥物的防突變濃度 selectionindex SI SI 即MPC MIC 值越大 說明抗菌藥物防突變能力越低 反之 越小 說明抗菌藥物防突變能力越強(qiáng) 根據(jù)MPC和MSW理論 通過選擇SI值小的藥物 調(diào)整劑量方案 聯(lián)合用藥等可以縮小乃至關(guān)閉MSW 從而減少耐藥菌的產(chǎn)生 抗菌藥的PK PD參數(shù) AUC0 24 MICCmax MICT MIC 藥物濃度高于MIC時間占給藥間隙的百分比 藥動學(xué) 藥效學(xué)相關(guān)性模式圖 mg L 時間 h 過去十多年通過動物 人體的試驗與體外抗菌作用相結(jié)合的試驗已證明只有游離的抗菌藥物才有作用 其殺菌作用有兩種模式 1 時間 依賴性 Time dependent 如 內(nèi)酰胺類 紅霉素 克林霉素 TMP SMZ等2 濃度 依賴性 Concentration dependent 如氟喹諾酮類 氨基糖苷類 甲硝唑等 抗生素PK PD結(jié)合模型與臨床應(yīng)用研究 依據(jù)PK PD抗菌藥物分類 時間依賴性 與時間有關(guān) 但抗菌活性持續(xù)時間較長 對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度 抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān) 時間依賴且PAE或T1 2較長 氨基糖苷類 氟喹諾酮類 酮內(nèi)酯類 兩性霉素B daptomycin 甲硝唑 多數(shù) 內(nèi)酰胺類 林可霉素類惡唑烷酮類 氟胞嘧啶 鏈陽霉素 四環(huán)素 碳青霉烯類 糖肽類 大環(huán)內(nèi)酯類 唑類抗真菌藥 主要參數(shù)AUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC 主要參數(shù)T MICAUC MIC 主要參數(shù)T MIC PAET1 2AUC MIC 濃度依賴性 這類抗生素的PD參數(shù)為T MIC 其超越MIC或MBC的時程 本類抗生素到達(dá)臨界濃度后 抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng) 多無PAE 濃度降至MIC時間至少是給藥間隙的40 50 或60 70 最好是85 以上 可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈 故應(yīng)一日多次給藥 一般3 4個半衰期給一次藥 頭孢曲松例外 半衰期較長8 5小時 故12 24小時給藥一次即可 而不降低療效 碳?xì)涿赶╊愔械膩啺放嗄?美羅培南等對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性 又顯示較長的PAE 因此臨床可適當(dāng)延長給藥時間間隔 采取1 2次 日的給藥方案 內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案 大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案 基本屬時間依賴性 但差異較大 難用一類參數(shù)描述 紅霉素為抑菌劑 對鏈球菌具有殺菌作用 在小鼠股部感染模型證明與 內(nèi)酰胺類相似符合T MIC T MIC 期望值為40 50 應(yīng)多次給藥 克拉霉素 阿齊霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用 它們能積蓄于巨噬細(xì)胞 而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn) 藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用 其作用持久 PD模型為AUC24 MIC 期望值應(yīng)大于30 只需一次 日給藥 氨基糖苷類的PD特性與給藥方案 氨基糖苷類為濃度 依賴性的抗生素 它們的濃度越高殺菌作用越強(qiáng) 持續(xù)長久的藥效及PAE及PALEPK PD評價參數(shù)為Cmax MIC 對常見細(xì)菌的期望值應(yīng)在8 10以上 PAE也具有濃度依賴性建議一日單次足量給藥 耳 腎細(xì)胞對該類藥物的攝取具有飽和性 增加藥物濃度不會再增加攝取量 一日多次或持續(xù)靜滴時 盡管Cmax相對低 但維持時間長 有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取 易造成蓄積中毒 氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案 濃度依賴性抗生素 PAE較長 PK PD評價參數(shù)為AUC0 24 MIC和Cmax MIC AUC0 24 MIC期望值必須 100 125 Cmax MIC一般要求 8毒性作用呈濃度依賴性 日劑量單次應(yīng)用爭議較大 FDA通過左氧 莫西 加替 環(huán)丙沙星申請 表4濃度 依賴性抗生素的PD特性 三 對機(jī)體病理生理免疫狀態(tài)的了解 老年患者孕婦哺乳期婦女新生兒 腎功能減退肝功能減退免疫缺陷患者考慮生理屏障的作用 1 老年人的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn) 1 老年人的生理特點(diǎn) 脂肪增多 水份減少 血漿白蛋白水平降低 肝血流量減少 腎臟萎縮 腎功能減退 2 老年人應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn) 選用殺菌劑 內(nèi)酰胺類 磷霉素 劑量宜偏小 氨基糖苷類易致耳聾大劑量青霉素易致青霉素腦病 B類C類D類X類青霉素類克拉霉素鏈霉素利巴韋林頭孢菌素類復(fù)方新諾明妥布霉素大環(huán)內(nèi)酯類慶大霉素四環(huán)素類林可霉素類氟喹諾酮類萬古霉素異煙肼利福平 2 妊娠期婦女用藥注意點(diǎn) 3 哺乳期婦女抗菌藥物的應(yīng)用 1 哺乳期不應(yīng)服用或服用后宜停止哺乳的藥物 磺胺藥 異煙肼 在乳汁中濃度與母血中相等 氯霉素 四環(huán)素 紅霉素 乳汁中濃度約為母血濃度的1 2 2 哺乳期可應(yīng)用的抗菌藥物 青霉素 頭孢菌素類 乳汁中濃度較低 氨基糖苷類 在乳汁中有一定濃度 但乳兒腸道基本不吸收 4 新生兒的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn) 1 新生兒的生理特點(diǎn) 體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏 血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力弱 細(xì)胞外液容積較大 腎功能發(fā)育不全 2 新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn) 首選 內(nèi)酰胺類抗生素 青霉素過敏者可選用大環(huán)內(nèi)酯類 慎用氨基糖苷類 氟喹諾酮類 不用氯霉素 磺胺藥 5 肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用 1 肝功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物氨基糖苷類 青霉素 頭孢唑啉 頭孢他啶 磷霉素 萬古霉素 2 肝功能減退時需減量應(yīng)用的藥物哌拉西林 頭孢哌酮 頭孢曲松 頭孢噻肟 3 肝功能減退時應(yīng)避免使用的藥物氯霉素 利福平 紅霉素酯化物 異煙肼 兩性霉素B 酮康唑 6 腎功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用 1 腎功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素等 氯霉素 異煙肼 利福平 強(qiáng)力霉素 2 腎功能減退時應(yīng)減少劑量或延長給藥間期的藥物兩性霉素B 甲硝唑 5 氟胞嘧啶 乙胺丁醇 內(nèi)酰胺類 萬古霉素 氨基糖苷類 林可霉素 3 腎功能減退時不宜使用 四環(huán)素 磺胺類 呋喃類 頭孢噻啶 7 免疫功能缺陷者抗菌藥物的應(yīng)用 1 盡早開始經(jīng)驗治療 2 盡快明確病原體 3 所選抗菌藥物的要求 殺菌劑 對致病菌有高度活性 在感染部位可達(dá)到有效治療濃度 對胞內(nèi)微生物有效 毒性低 可采用聯(lián)合療法 4 足量 連續(xù)靜脈給藥 5 積極糾正免疫缺陷 8 抗菌藥物在不同組織中濃度 1 骨克林 林可 磷 氧氟 依諾 環(huán)丙前列腺氟喹諾酮 紅 SMZ TMP 四環(huán)素膽汁大環(huán)內(nèi)酯 林可 利福 哌酮 曲松 慶大等 氨芐 哌拉漿膜腔大多藥物可入 除包裹積液或膿稠 抗菌藥在CSF中的濃度 腦膜無炎癥時腦膜炎時腦膜炎時CSF中濃度難測CSF濃度 MICCSF濃度 MICCSF濃度 MIC氯青鏈芐星青SD氨芐慶大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉拉氧頭孢他定苯阿奇吡嗪酰胺唑肟頭孢唑多粘INH噻肟阿莫西林伊曲康唑利福平呋新兩性B氟康唑西丁頭孢噻吩甲硝唑氨曲南氧氟沙星美羅培南阿昔洛韋環(huán)丙培氟阿米卡星萬古 8 抗菌藥物在不同組織中濃度 2 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 按抗菌藥的作用性質(zhì) 分四類 第一類為繁殖期殺菌劑 如青霉素類 頭孢菌素類 氟喹諾酮類 第二類 靜止期殺菌劑 如氨基苷類 多粘霉素類 第三類 快效抑菌劑 如大環(huán)內(nèi)酯類 四環(huán)素類 氯霉素類 第四類 慢效抑菌劑 如磺胺藥 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 第一類與第二類合用?？色@得協(xié)同作用第三類與第一類合用有導(dǎo)致后者活性減弱的可能第三類與第二類可獲得累加或協(xié)同作用第三與第四類可獲得累加作用藥物劑量和給藥順序也會影響結(jié)果 抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的適應(yīng)證 病因未查明的嚴(yán)重感染 多見于有基礎(chǔ)疾病和免疫缺陷者 單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染 見于感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染 單一藥物不能控制的需氧菌和厭氧菌混合感染 2種或2種以上的病原菌感染 常見于胃腸穿孔引起的腹膜炎及胸腹部嚴(yán)重創(chuàng)傷后并發(fā)的感染 長期用藥易產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌感染 主要見于結(jié)核病 慢性尿路感染 慢性骨髓炎 降低藥物毒性 如隱