解讀左右結直腸癌生存期差異很大.doc

解讀左右結直腸癌生存期差異很大 結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，占胃腸道腫瘤的第三位。好發(fā)于左側結腸，最多見于直腸及直腸與乙狀結腸交界處，亦有發(fā)生于右側結腸者。二者的治療方案、治療敏感性不完全相同。 2016年6月5日的ASCO口頭報告加利福尼亞大學Alan P. Venook教授等人進行的CALGB80405研究的回顧性研究結果，關于不同解剖部位與轉(zhuǎn)移性結腸癌生存率的結果。數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)病灶的解剖部位不僅與藥物治療效果有關，亦與預后有聯(lián)系，原發(fā)于右側結腸(盲腸和升結腸)者預后較原發(fā)于左側結腸(脾曲、降結腸、乙狀結腸和直腸)者差。腫瘤原發(fā)部位在左半結腸的 mCRC 比原發(fā)在右半結腸患者生存期顯著延長。原發(fā)于左半結腸者西妥昔單抗比貝伐珠單抗更優(yōu)生存獲益(36 個月 比 31.4 個月)，原發(fā)于右半結腸者，貝伐珠單抗優(yōu)于西妥昔單抗(24.2 個月 比 16.7 個月)。 大量臨床、基礎研究表明近端和遠端的結直腸癌致癌的信號通路不同。原發(fā)于右側結腸者更傾向于膨脹性生長，有高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、CpG甲基化和BRAF突變；相比之下，原發(fā)于左側結腸者則更傾向于浸潤生長，存在染色體不穩(wěn)定和非整倍體現(xiàn)象。 除手術切除外，化療藥物聯(lián)合應用靶向藥也是結直腸癌治療的重要組成部分。CALGB/SWOG 80405 (Alliance)關于KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結直腸癌藥物研究結果在2014年的ASCO年會上就已報道過，使用貝伐單抗或西妥昔單抗聯(lián)合化療，即FOLFOX(甲酰四氫葉酸/氟尿嘧啶/奧沙利鉑)或FOLFIRI(甲酰四氫葉酸/氟尿嘧啶/伊立替康)，疾病整體生存率和無進展生存率都沒有顯著差異。但是，研究者在一個小的系列研究中發(fā)現(xiàn)，當結直腸癌原發(fā)病灶在右半結腸時，西妥昔單抗不能發(fā)揮治療作用。 CALGB/SWOG80405 III期臨床研究數(shù)據(jù)，納入了293例右半結腸癌患者、732例左半結腸癌患者，上述患者KRAS基因均為野生型。研究結果顯示，原發(fā)于左半結腸癌中，西妥昔單抗治療對比貝伐珠單抗獲得了更長的生存獲益(36月 vs. 31.4月)，而原發(fā)于右半結腸癌中，貝伐珠單抗較西妥昔單抗顯示出了更好的生存獲益(24.2月 vs. 16.7月)，該研究首次在兩種分子靶向治療的頭對頭研究中發(fā)現(xiàn)這種重要臨床現(xiàn)象，即KRAS野生型左、右半結腸癌患者選擇西妥昔單抗或貝伐珠單抗存在預后差異。 于是，研究者對數(shù)據(jù)重新分析，結果顯示對于原發(fā)于左半結腸的轉(zhuǎn)移性大腸癌生存時間較長、西妥昔單抗治療有效率較高;而對于原發(fā)于右半結腸的轉(zhuǎn)移性大腸癌生存時間較短、貝伐單抗治療有效率較高。 但是上述現(xiàn)象僅發(fā)生于KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結直腸癌，對于KRAS突變型轉(zhuǎn)移性結直腸癌，解剖位置則與生存率、藥物治療有效率無關。 Dana-Farber癌癥研究所的Deborah Schrag對結直腸癌患者做了前瞻性隊列研究，138,059原發(fā)于右側結腸，97,311例原發(fā)于左側結腸，分析結果顯示原發(fā)于右側結腸的腫瘤預后更差，死亡可能性較左側高25%，再次印證了解剖部位與結直腸癌預后相關。 對KRAS野生型結腸癌是否真的應該根據(jù)左右半結腸的解剖學分類進行分子靶向藥物治療的選擇呢?首先，眾所周知，貝伐珠單抗作用于腫瘤周圍環(huán)境而非腫瘤增殖信號傳導通路，而左右半結腸的差異在本質(zhì)上還是表現(xiàn)為分子水平的差異，因此，理論上貝伐珠單抗的治療受到左右半結腸因素影響較小。 CALGB/SWOG80405研究中，貝伐珠單抗治療左右半結腸癌的OS為31.4月 vs 24.2月，其差異遠小于西妥昔單抗在左右半結腸癌的OS差異，其差異原因更像是左右半結腸癌自然預后的差值;而作為針對結腸癌信號傳導通路關鍵因子的單抗，西妥昔單抗在左右半結腸癌的明顯OS差異很顯然受到了左右半結腸不同分子表達特征的影響，因此，如果說左右半結腸癌治療中存在藥物選擇，那么選擇更多體現(xiàn)在在于西妥昔單抗，而似乎不是貝伐珠單抗。 西妥昔單抗對于左半結腸癌患者，在眾多臨床中OS一致性的超過了3年，獲益明顯，是左半結直腸癌患者的優(yōu)選的結論不難得出。而做出西妥昔單抗不適合用于治療右半結腸癌的結論還缺乏足夠證據(jù)。首先，CALGB/SWOG80405研究本次報道的人群均是KRAS野生型，而非全RAS野生型，這在相當程度上稀釋了西妥昔單抗在全RAS野生型的治療獲益;其次，包括RAS/RAF下游信號通路的激活如PI3K等均有可能會導致抗EGFR治療RAS野生型患者療效不佳，少數(shù)存在RAS擴增的RAS野生型患者同樣顯示抗EGFR單抗耐藥，因此，在突變事件發(fā)生更多的右半結腸，進行更深入的分子檢測，可能有助于篩選出右半結腸癌抗EGFR單抗真正治療獲益的患者人群。 左、右半結腸癌的界定 結腸可以分為“遠端(左半)結腸”和“近端(右半)結腸”，通常右半結腸是指盲腸、升結腸;左半結腸則包括脾曲、降結腸、乙狀結腸和直腸。早在1990年，美國密歇根大學Bufill等從分子遺傳學角度證實了左、右半結腸癌的差異，首次提出左右半結腸癌是兩種截然不同的腫瘤。事實上，左、右半結腸的胚胎來源和解剖結構均有所不同：右半結腸發(fā)生于胚胎的中原腸，左半結腸發(fā)生于胚胎后原腸;右半結腸由腸系膜上動脈供血，靜脈血經(jīng)腸系膜上靜脈主要回流入右半肝，左半結腸由腸系膜下動脈供血，靜脈血經(jīng)由腸系膜下靜脈進入脾靜脈，再經(jīng)門靜脈左支到左半肝。 左、右半結腸癌的流行病學及癥狀學差異 現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，左半結腸癌較右半結腸癌高發(fā)，然而前者發(fā)病率呈現(xiàn)下降趨勢而后者呈上升趨勢。美國醫(yī)療保險監(jiān)督、流行病學和最終結果(SEER)數(shù)據(jù)庫分析結果顯示：近30年右半結腸發(fā)病率總體上升25.26%。右半結腸癌多見于女性，并呈現(xiàn)出顯著的種族特異性;左半結腸癌則多見于男性，二者在癥狀上也存在差異(圖1)。此外，左半結腸癌更容易發(fā)生同時性肝轉(zhuǎn)移(7.1% vs 11.6%)，且往往轉(zhuǎn)移至左半肝，而右半結腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時易轉(zhuǎn)移至右半肝。 圖1 左、右半結腸癌的癥狀學差異 左、右半結腸癌的分子學特征 分子生物學的發(fā)展提示結腸癌變的基因通路主要是CIN(Chromosomal Instability)途徑與MSI途徑(Microsatellite Instability)。CIN途徑包括致癌基因的激活以及抑癌基因的失活。MSI途徑主要涉及錯配修復基因MLH1/MSH2的突變或啟動子甲基化、生長調(diào)節(jié)相關基因的突變。這兩種基因突變通路與結腸腫瘤發(fā)生的部位明顯相關。目前的研究結論顯示，左半結腸癌與抑癌基因(例如APC、P53、SMAD4)的失活，KRAS基因突變以及CpG島甲基化表型(CIMP+)相關;而右半結腸癌則與癌基因的激活、BRAF基因突變、MLH1基因的甲基化失活、MSI陽性表達相關(圖2)?；蚍肿油返牟煌瑥亩鴮е铝俗笥野虢Y直腸癌在癥狀，預后上的不同。 圖2 左、右半結腸癌的分子學特征 解剖部位為何會影響疾病預后? 原發(fā)病灶的解剖部位影響疾病的預后，原因可能是原發(fā)于右側結腸的大腸癌因為臨床癥狀不典型而易被忽略，所以確診、治療時間即“前置期”相對后延，從而導致預后更差。 胚胎時期，右側結腸源于中腸，而左側結腸源于后腸，原始發(fā)育的不同可能也會導致生后疾病預后的差異。 此外，前置期偏倚、環(huán)境因素、流行病學因素可能也與預后相關。例如，右側結腸的梭桿菌較多，可能是導致右側結腸癌預后差的原因之一。另外，RAS、BRAF突變都可能與結直腸癌預后相關。 左、右半結腸癌的預后 臨床醫(yī)生最關注的問題無疑是左、右半結腸癌在臨床特征和治療策略上有何不同。2008年一項來自SEER數(shù)據(jù)庫的大樣本回顧性生存分析研究結果發(fā)現(xiàn)：右半結腸癌比左半結腸癌平均生存時間更短( 78 vs 89個月，p 2010年來自德國的一項研究顯示：左半結腸癌術后5年生存率高于右半結腸癌(71% vs 67%，p 總體而言，與右半結腸癌相比，左半結腸癌(尤其是晚期)生存期長、預后更好。因此，臨床上左半的患者應該給予積極的治療，而右半患者預后較差，治療時需謹慎。 腫瘤部位對治療療效的影響 基于左右半結直腸癌的不同，越來越多的研究開始深入觀察治療，尤其是靶向治療在不同原發(fā)腫瘤部位的療效的差異，以求能夠給臨床一些啟示。 2014年發(fā)表于J Cancer Res Clin Oncol的AIO KRK-0104試驗比較了應用西妥昔單抗、卡培他濱和伊立替康方案或西妥昔單抗、卡培他濱和奧沙利鉑方案一線治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌的療效。該試驗分析了原發(fā)腫瘤部位對患者預后的影響。結果顯示原發(fā)腫瘤位于左側的患者總生存期(OS)(p=0.016， HR=0.63)和無進展生存期(PFS)(p=0.02，HR=0.67)明顯比右側長。研究人員指出：原發(fā)腫瘤部位和KRAS密碼子12/13突變狀態(tài)與應用西妥昔單抗一線化療方案的轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的預后有關聯(lián)。原發(fā)腫瘤位于左側可能是對西妥昔單抗治療非常敏感的一種預測因子，在CO.17等其他研究中也觀察到了類似的現(xiàn)象。 而另外一個靶向藥物貝伐珠單抗也存在類似現(xiàn)象，AVF2107研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗在右半結腸癌的OS顯著要比左半結腸癌的患者差(15.9 vs. 24.2個月 p 和CALGB80405研究的結果類似，F(xiàn)IRE-3研究是首個“頭對頭”比較西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案一線治療KRAS野生型mCRC患者療效的隨機對照期臨床研究，其主要研究結果顯示，與貝伐珠單抗+FOLFIRI相比，西妥昔單抗+FOLFIRI可使中位OS期延長8.1個月，使死亡風險下降。 后續(xù)FIRE-3試驗亞組分析結果顯示：RAS野生型的mCRC接受一線FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗對比貝伐珠單抗治療，西妥昔單抗組無論在PFS還是OS，左半結腸癌均較右半結腸癌明顯延長，左半結腸癌的OS更是高達38.7個月，比貝伐珠單抗延長10.7個月，獲益顯著。 2016年最新發(fā)表的一項在亞洲人群中開展的研究供納入121例(2007年-2013年)KRAS野生型mCRC患者，以標準化療方案聯(lián)合靶向藥物西妥昔單抗或貝伐珠單抗作為一線治療方案。研究結果顯示，與右半結腸癌患者相比，西妥昔單抗治療組中左半結腸癌患者的ORR(70.1% vs 33.3%, P = 0.024)、PFS(15.0 vs 5.3個月, P 圖3 西妥昔單抗治療組中左半結腸癌患者的PFS和OS 顯著延長 腫瘤部位是否改變臨床治療決策? 眾所周知，目前指南推薦根據(jù)不同的治療目標，基于分子分型狀態(tài)(RAS基因)來，分子分型(RAS基因)狀態(tài)制定患者的治療策略。為了實現(xiàn)更精準的治療及最大化患者的生存期，面對新的臨床證據(jù)，我們需要開始思考腫瘤的原發(fā)部位是否成為影響臨床決策的重要因素之一。 以上眾多研究結果都提示我們，化療聯(lián)合EGFR靶向藥物西妥昔單抗能夠使RAS野生型轉(zhuǎn)移性左半結腸癌患者的OS超過3年，明顯優(yōu)于單純化療和貝伐珠單抗，相當于在聯(lián)同RAS基因，在不同的維度下篩選了病人，使得接受西妥昔單抗治療的病人更加的精準，獲益也更加明顯，符合精準治療的理念。 而對于右半結腸，由于其內(nèi)在分子突變事件較多，且粘液腺癌，BRAF突變比例較高，似乎接受靶向治療的療效均不如左半，需要更多的研究來指導我們?nèi)绾尉珳实膶@些患者進行篩選和分層，以最大化患者的獲益。 左右半結直腸癌無論分子層面，臨床表現(xiàn)，預后及對靶向藥物的敏感程度都有顯著差別，將成為