慢性腎臟病患者心血管鈣化評估和防治的研究進展.docVIP

慢性腎臟病患者心血管鈣化評估和防治的研究進展原創(chuàng) 白建梅 張凌CKDMBD論壇慢性腎臟病患者由于長期礦物質(zhì)和骨代謝異常易引起骨外轉(zhuǎn)移性鈣化，心血管鈣化是異位鈣化中最嚴重的并發(fā)癥，可致患者全因死亡和心血管死亡明顯增加。慢性腎臟病患者除了傳統(tǒng)的心血管鈣化危險因素(如高齡、高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、微炎癥、吸煙等)，還包括鈣、磷、甲狀旁腺激素代謝紊亂等透析相關(guān)因素。因此，提高對慢性腎臟病患者心血管鈣化的認識十分重要。血管鈣化是一種全身性疾病，通常指動脈鈣化。心血管鈣化主要指主動脈鈣化、中小動脈鈣化、心瓣膜鈣化和冠狀動脈鈣化。檢查發(fā)現(xiàn)一處血管鈣化往往提示全身多處血管鈣化。慢性腎臟病患者心血管疾病顯著高發(fā)，其原因主要是血管和心瓣膜的鈣。有血管/瓣膜鈣化的慢性腎臟病35期患者具有最高的心血管風(fēng)險；隨著腎功能的下降，慢性腎臟病患者心血管鈣化的發(fā)生率逐漸增高。一、慢性腎臟病患者心血管鈣化的評估（一）主動脈弓鈣化通過胸部正位X線片可將主動脈弓鈣化化分為4個等級：0級無可見鈣化，1級見小斑點狀鈣化或一小塊薄的鈣化區(qū)域，2級見1個及1個以上厚度鈣化區(qū)域，3級為環(huán)形鈣化。Iijima和Hashimoto通過對239例無心血管疾病的患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)主動脈弓鈣化是心血管事件的獨立預(yù)測因子，主動脈弓鈣化有望成為心血管事件的簡易監(jiān)測指標(biāo)。（二）血管通路鈣化Schlieper等對212例血液透析患者行動靜脈內(nèi)瘺X線片檢查發(fā)現(xiàn)，49例患者存在血管通路鈣化，存在血管通路鈣化的患者累計生存時間為946 d，而無血管通路鈣化的患者累計生存時間為1089 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。Logistic回歸分析顯示，男性、糖尿病、長期透析是血管通路鈣化的獨立預(yù)測因素；K-M分析表明，血管通路鈣化可增加血液透析患者全因死亡風(fēng)險(HR=2.14，95CL為1.11-4.12，P=0.023)，同時增加其心血管疾病死亡風(fēng)險(HR=1.79，95CL為0.81-3.97，P=0.14)；Cox回歸分析證實，血管通路鈣化是血液透析患者死亡率增高的獨立預(yù)后因素。（三）簡易血管鈣化評分患者行骨盆平片+雙手正位X線片檢查，將骨盆平片(水平線位于股骨頭切面，垂直線位于脊柱位置)、雙手正位X線片各分為4部分(先以各雙手作為一部分，再以掌骨上方做水平線進行分隔)，每個部位有/無血管線性鈣化為1或0分，鈣化總積分為08分，上述評分分別由2位有經(jīng)驗的放射科醫(yī)師進行盲法閱片和評分。研究表明，血管鈣化積分3的患者心血管死亡風(fēng)險是其他人群的3.9倍(P=0.03)，心血管住院率是其他人群的2.8倍(P=0.02)，致死性或非致死性心血管事件發(fā)生風(fēng)險是其他人群的2.3倍(P=0.04)。Adragao等在此研究基礎(chǔ)上加用了腰椎側(cè)位片評價，以L2，L3腰椎間隙分界，將腹主動脈分為上、下部分，每個部位有無線性鈣化為1或0分，10個部分鈣化總積分為010分。（四）腹主動脈鈣化患者行腰椎側(cè)位片檢查，由兩名放射科醫(yī)生分別對患者第1至第4腰椎對應(yīng)的腹主動脈前壁、后壁鈣化情況進行盲法評分，依據(jù)kauppila半定量積分法計算腹主動脈鈣化積分，根據(jù)腹主動脈前壁/后壁鈣化斑塊長度分別給予03分：0分無鈣化，1分少量鈣化(鈣化范圍小于1/3動脈壁長度)，2分中等鈣化(鈣化范圍累及1/32/3動脈壁)，3分重度鈣化(鈣化范圍大于2/3動脈壁長度)，患者總腹主動脈鈣化積分024分。參考CORD研究方法，根據(jù)腹主動脈鈣化積分將患者分為無或輕度鈣化組(腹主動脈鈣化4分)、中等鈣化組(5分腹主動脈鈣化15分)和重度鈣化組(腹主動脈鈣化16分)。據(jù)Wilson等報道，腹主動脈鈣化與充血性心力衰竭、冠心病、心血管事件顯著相關(guān)，即使在校正了傳統(tǒng)的心血管危險因素(糖尿病、高血壓、肥胖等)之后，相關(guān)性依然存在。Okuno等對515例血液透析患者平均隨訪51個月后發(fā)現(xiàn)，腹主動脈鈣化與全因死亡率和心血管病死亡率顯著相關(guān)。Eero等對6個歐洲國家的47個中心進行橫斷面研究后發(fā)現(xiàn)，伴有心血管疾病的患者腹主動脈鈣化高于其他人群(13.90.4 vs 7.90.4；P1 mm。盡管心瓣膜鈣化的發(fā)生率低于血管鈣化，但心瓣膜鈣化在正常成年人中210的比例仍不容忽視。Angela等對192例維持性血液透析患者進行心臟彩超檢查后發(fā)現(xiàn)，62例患者存在心瓣膜鈣化，對其平均隨訪17.9個月后46例患者死亡，其中50死于心血管疾病。伴有心瓣膜鈣化的患者心血管疾病死亡率為22，而無心瓣膜鈣化的患者心血管疾病死亡率為3(P400分的患者3年不良心血管事件的發(fā)生率為33.8，而冠狀動脈鈣化積分為0分的患者3年不良心血管事件的發(fā)生率僅為2.1。以冠狀動脈鈣化積分=0為參照，冠狀動脈鈣化積分介于101400之間的患者與冠狀動脈鈣化積分400分的患者不良心血管事件的風(fēng)險分別為9.21(95CL為6.50-13.05)與22.22(95CL為16.08-30.71)。因此，冠狀動脈鈣化是導(dǎo)致心血管事件的重要危險因素，可作為慢性腎臟病患者預(yù)后評價的敏感指標(biāo)。二、慢性腎臟病患者心血管鈣化的防治心血管鈣化不同于骨關(guān)節(jié)及軟組織的轉(zhuǎn)移性鈣化，一旦形成則難以逆轉(zhuǎn)，因此，心血管鈣化的預(yù)防尤為重要。目前，臨床上防治心血管鈣化的方式除了預(yù)防傳統(tǒng)的危險因素外，還要重視限制高磷飲食和充分透析。目前，有助于逆轉(zhuǎn)心血管鈣化的方式有以下幾種：（一）不含鈣的磷結(jié)合劑伴有高磷血癥的慢性腎臟病患者心血管鈣化明顯增加，因此須積極降磷。而含鈣的磷結(jié)合劑會增加異位鈣化風(fēng)險，同時高鈣血癥本身就是一個重要的心血管危險因素，因此推薦使用不含鈣的磷結(jié)合劑。思維拉姆能通過改善血磷、全段甲狀旁腺素、C反應(yīng)蛋白、血脂、骨密度和骨結(jié)構(gòu)重塑等預(yù)防冠狀動脈鈣化進展，降低患者心血管死亡率。研究表明，與含鈣磷結(jié)合劑相比，思維拉姆能夠有效地預(yù)防冠狀動脈鈣化進展，降低患者死亡率。Di Lullo等選擇了170例二尖瓣或主動脈瓣鈣化的慢性腎臟病34期門診患者進行前瞻性觀察研究，發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)過1年思維拉姆(1600mg，qd)治療后心瓣膜鈣化進展減慢。與其他磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭結(jié)合磷的能力最強，降磷效果最好。Ohtake和Kobayashi選擇了52例血液透析患者行冠狀動脈鈣化評分，其中42例患者經(jīng)碳酸鈣降磷治療6個月后再次行冠狀動脈鈣化評分，遂將這42例患者隨機分成2組，分別接受碳酸鈣/碳酸鑭治療，6個月后評估患者冠狀動脈鈣化積分。結(jié)果顯示，42例血液透析患者經(jīng)過首次6個月碳酸鈣治療后冠狀動脈鈣化積分顯著增加，之后6個月降磷治療中碳酸鑭組患者冠狀動脈鈣化程度低于碳酸鈣組(-288.91176.4 vs 107.1559.6，P=0.036)，且這兩組患者冠狀動脈鈣化的比例也存在差異(-6.4 vs 41.2，P=0.024)，說明碳酸鑭能夠延緩血管鈣化進展。（二）鈣敏感受體激動劑西那卡塞可以活化甲狀旁腺、腎臟和骨骼等組織中的細胞內(nèi)鈣敏感受體激動劑，增強對血鈣水平變化的敏感性并產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)。高鈣血癥時可以通過活化鈣敏感受體直接抑制甲狀旁腺激素的分泌以及1，25(OH)2D3的合成，還可通過減少甲狀旁腺激素的分泌間接減少1，25(OH)2D3的合成并刺激降鈣素的分泌，減少破骨細胞的形成和骨質(zhì)吸收反應(yīng)，使血鈣離子向骨內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低血鈣、血磷以及鈣磷乘積。動物實驗已證明西那卡塞可以抑制血管鈣化，臨床研究顯示西那卡塞可以延緩終末期腎臟病患者心血管鈣化進展。Nakayama等通過對23例長期接受西那卡塞治療(25mg，qd)的腎性繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進癥患者進行為期4年的隨訪研究，通過多排螺旋CT檢查主動脈瓣鈣化面積指數(shù)，在西那卡塞治療前12個月、治療開始時、治療后12個月、治療后24個月以及治療后36個月行主動脈瓣鈣化面積指數(shù)測定，治療前后患者甲狀旁腺激素、血鈣、血磷水平顯著降低，鈣磷乘積治療前后變化為(67.47.9)mg2dL2vs(52.07.7)mg2dL2。盡管在隨訪期沒有看到主動脈瓣鈣化面積指數(shù)下降，但是患者在治療后2436個月期間主動脈瓣鈣化面積指數(shù)的增長顯著減慢，證明西那卡塞可以減緩血管鈣化進展。（三）選擇性維生素D受體激動劑非選擇性維生素D受體激動劑顯著增加腸道鈣磷吸收及骨鈣動員，進而增加患者血管和軟組織的鈣化風(fēng)險。而選擇性維生素D受體激動劑帕立骨化醇則能夠抑制血管鈣化，其機制可能通過抑制血管中成骨細胞基因的表達，從而減少高鈣高磷血癥。有研究表明，骨化三醇與帕立骨化醇都能與動脈血管壁的維生素D受體結(jié)合，骨化三醇通過提高骨形態(tài)發(fā)生蛋白2及細胞核結(jié)合因子l水平而加重血管鈣化，而帕立骨化醇通過減少鈣化部位的轉(zhuǎn)化生長因子B而抑制血管鈣化。Ogawa等通過胸部X線片對65例血液透析患者進行主動脈弓鈣化評估，然后囑患者接受2年選擇性維生素D受體激動劑治療后再次評估主動脈弓鈣化，發(fā)現(xiàn)主動脈弓鈣化進展緩慢的患者較主動脈弓鈣化進展迅速的患者接受選擇性維生素D受體激動劑的量較多(125.5109.1)vs(84.881.1g)(P=0.0371)，證明選擇性維生素D受體激動劑能改善患者的血管鈣化。（四）甲狀旁腺切除術(shù)甲狀旁腺切除術(shù)能夠有效地糾正甲狀旁腺機能亢進，改善鈣、磷代謝紊亂，延緩終末期腎臟病患者血管鈣化進展。Daniel等對2001至2008年接受甲狀旁腺切除術(shù)的慢性腎臟病5期患者行術(shù)前、術(shù)后冠狀動脈鈣化積分測量，平均隨訪5.1年后發(fā)現(xiàn)，19例行冠狀動脈鈣化積分檢查的患者中有6例(32)冠狀動脈鈣化積分降低(每年降低10)，8例(42)術(shù)后冠狀動脈鈣化積分沒有變化(每年1)，余5例冠狀動脈鈣化積分增加。冠狀動脈鈣化積分穩(wěn)定的患者與冠狀動脈鈣化積分增加的患者相比，術(shù)后平均全段甲狀旁腺素比值為251 vs 516pg/ml (P=0.02)，說明成功的甲狀旁腺切除術(shù)能夠有效地改善冠狀動脈鈣化積分。（五）硫代硫酸鈉臨床研究顯示，硫代硫酸鈉治療轉(zhuǎn)移性鈣化和尿毒癥鈣化小動脈病有較好的療效，其作用機制是硫代硫酸鈉與體內(nèi)游離鈣形成可溶性硫代硫酸鈣，減少鈣鹽沉積，硫代硫酸鈉的抗氧化、消炎、鎮(zhèn)痛作用具有重要作用。Adirekkiat和Sumethkul對87例血液透析患者行冠狀動脈鈣化積分篩查，冠狀動脈鈣化積分300分的患者予以一周兩次靜脈注射硫代硫酸鈉，治療4個月后硫代硫酸鈉組動脈鈣化進展人數(shù)占25，而對照組占63，排除干擾因素后，硫代硫酸鈉能夠延緩冠狀動脈鈣化積分進展。但硫代硫酸鈉長期應(yīng)用可致骨質(zhì)疏松，其臨床意義有必要進一步觀察研究。（六）雙磷酸鹽近年來，有人提出，雙磷酸鹽可以預(yù)防血管鈣化。雙磷酸鹽不僅能夠阻止骨吸收，同時能夠限制鈣、磷在血管中的沉積，或影響血管平滑肌細胞中鈉/磷共同轉(zhuǎn)運子活性。還有人認為，雙磷酸鹽可能像焦磷酸鹽一樣直接作用于血管壁，抑制結(jié)晶形成。然而，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論，有待今后進一步研究。（七）維生素K維生素K是骨鈣蛋白羥化的輔助因子，一項小規(guī)模試驗證明，維生素K能顯著提高骨鈣蛋白和MGP水平。嚙齒類動物研究顯示，維生素K2能減少血管鈣化，但目前尚缺乏臨床研究證據(jù)。慢性腎臟病患者心血管鈣化發(fā)生率高，是影響患者預(yù)后的一個重要因素，因此須在長期的病程中動態(tài)監(jiān)測慢性腎臟病患者心血管鈣化的進展。臨床上有多種方法(X線片或CT掃描)可以評估心血管鈣化(如