ICHGCP(E6)R2--1.doc

.編者語：ICH于2016年11月9日發(fā)布了新版GCP E6(R2)，該指導(dǎo)原則是自1996年5月制定以來的首次修訂，修訂目的是為了鼓勵(lì)在臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、記錄和報(bào)告中采用更加先進(jìn)和高效的方法，如計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理體系和中心化監(jiān)查等，以保證受試者的權(quán)益和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量。新版ICH-GCP未對(duì)原版進(jìn)行結(jié)構(gòu)和文字的修改，而是采用了補(bǔ)充條款的形式，共增加條款26條，涉及總則、名詞解釋、GCP原則、研究者的職責(zé)、申辦者的職責(zé)和臨床試驗(yàn)保存文件等8個(gè)章節(jié)。這其中的第一部分術(shù)語，一共65個(gè)，相較于96版新增了3個(gè)，分別是Certified Copy(核證副本)、Monitoring Plan(監(jiān)查計(jì)劃)、Validation of Computerized Systems(計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證)，這三個(gè)新增的術(shù)語也是直接反映出臨床試驗(yàn)新的要求。那么這新增的條款具體有哪些內(nèi)容？新增的術(shù)語如何定義？新版GCP具體有什么要求？本期課程非常榮幸邀請(qǐng)到臨床試驗(yàn)資深人士-希米科（北京）醫(yī)藥科技公司董事總經(jīng)理李賓老師帶領(lǐng)大家一起對(duì)新版ICH-GCP做深入解讀。以下內(nèi)容為本次課程精華匯總，歡迎閱讀?。ū酒P記根據(jù)錄音整理而成，未經(jīng)研師審閱，完整視頻可以前往金玉良研服務(wù)號(hào)觀看）大家好！今天借金玉良研這個(gè)平臺(tái)向大家介紹一下新版ICH-GCP E6。很多人都知道臨床試驗(yàn)操作要遵守GCP，但是如果違反GCP了，具體違反了哪一條，可能說不清楚，所以，了解GCP的基本知識(shí)是非常重要的。今天主要和大家回顧一下ICH-GCP E6(R2)前兩個(gè)部分：Introduction和Glossary。Introduction是對(duì)GCP定義的介紹，GCP是一個(gè)國(guó)際性的倫理和科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、執(zhí)行、記錄和報(bào)告起到指導(dǎo)的作用。ICH是由三方組成，分別是美國(guó)、歐盟和日本。ICH-GCP R1從1996年到現(xiàn)在已經(jīng)有20年，在這20年中基本沒什么變化。但是隨著科技的發(fā)展，一些新技術(shù)的應(yīng)用，比如EDC，推動(dòng)了GCP的發(fā)展。這次GCP的更新，主要是在兩個(gè)方面，一個(gè)是把風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容增加進(jìn)去了，這部分內(nèi)容實(shí)際與ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是相對(duì)應(yīng)的；另一個(gè)方面是增加了中心化監(jiān)查的內(nèi)容，也稱為遠(yuǎn)程監(jiān)查，這部分內(nèi)容與美國(guó)FDA2013年1月頒布的Risk-based Approach Clinical Trial Monitoring指導(dǎo)原則相對(duì)應(yīng)。ICH-GCP應(yīng)該和其它的指導(dǎo)原則一起參考閱讀，比如E2A(臨床安全數(shù)據(jù)管理)，E3(臨床研究總結(jié)報(bào)告)等。對(duì)于CRA來說，ICH E2關(guān)于嚴(yán)重不良事件報(bào)告的內(nèi)容也是必讀的。下面我們重點(diǎn)介紹一下Glossary部分，也就是名詞解釋。96版的ICH-GCP一共有62個(gè)名詞解釋，新版的GCP增加了3個(gè)，一共有65個(gè)名詞解釋。在學(xué)習(xí)GCP的時(shí)候，希望大家記住一些數(shù)字，這樣對(duì)GCP才有完整的概念。對(duì)于CRA來說，GCP中每一個(gè)字每一個(gè)內(nèi)容都要讀到，這是將來個(gè)人提升的基礎(chǔ)。比如GCP中有65個(gè)名詞，8個(gè)章節(jié)，13條基本原則，8個(gè)章節(jié)各是什么，都要很清楚。ADR（藥物不良反應(yīng)）和AE是有區(qū)別的。AE是臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的不良醫(yī)學(xué)事件，不一定和研究用藥有關(guān)。ADR是和研究藥物有關(guān)的，這種相關(guān)性不能被排除。如果相關(guān)性不能完全被排除，就是相關(guān)的。不同方案中，對(duì)于ADR和研究藥物相關(guān)性有不同的判定方法，有五分法（相關(guān)，可能相關(guān)，可疑相關(guān)，可能無關(guān)，無關(guān)），有四分法（相關(guān)，可能相關(guān)，可能無關(guān)，無關(guān)），還有二分法（相關(guān)，無關(guān)）。ADR分上市前和上市后。上市前ADR，是指在任何劑量下發(fā)生的與研究藥物相關(guān)的不良事件，比如III期試驗(yàn)，規(guī)定劑量10mg，但是受試者服用了50mg，出現(xiàn)腹痛，就是ADR。如果是上市后藥物，規(guī)定劑量10mg，病人服用了50mg出現(xiàn)腹痛，認(rèn)定為服藥過量，而不是ADR。所以上市后藥物，ADR是指在正常劑量下出現(xiàn)的不良反應(yīng)。上市前臨床研究，重點(diǎn)報(bào)的是AE，根據(jù)相關(guān)性判斷來區(qū)分是不是ADR。如果是和研究藥物無關(guān)的AE，對(duì)藥物的安全性是沒有影響的。上市后臨床研究主要收集ADR。AE主要是指上市前臨床研究中發(fā)生的任何不良醫(yī)學(xué)事件，無論是否和研究藥物相關(guān)，都要報(bào)告，避免漏報(bào)。Audit有兩個(gè)特點(diǎn)，一個(gè)是系統(tǒng)的檢查；第二個(gè)特點(diǎn)是獨(dú)立的，意思是稽查團(tuán)隊(duì)要獨(dú)立于項(xiàng)目執(zhí)行團(tuán)隊(duì)之外。所以稽查人員不應(yīng)該由項(xiàng)目總監(jiān)或項(xiàng)目經(jīng)理領(lǐng)導(dǎo)，可以是由項(xiàng)目總監(jiān)或項(xiàng)目經(jīng)理領(lǐng)導(dǎo)的QC人員。在臨床試驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)性的東西有四個(gè)：Protocol，Sop，GCP以及法規(guī)，所以稽查也是根據(jù)這四個(gè)方面去查。Audit Trail，指的是稽查軌跡，注意不是audit trial，沒有audit trial這個(gè)概念?；檐壽E，是重現(xiàn)一個(gè)事件的過程。紙質(zhì)文件，如果有修改，要簽名簽日期，這也是稽查軌跡。EDC中自動(dòng)會(huì)顯示稽查軌跡。盲法，有的叫做blinding有的叫masking，二者是意思相同，沒有區(qū)別。但是有的項(xiàng)目是眼科的項(xiàng)目，為避免文字歧義，用masking。Clinical Trial和Clinical Study意思是相同的，沒有區(qū)別，只是叫法不同而已。臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告，在臨床試驗(yàn)過程中，用Clinical Study Report（CSR）比較多。臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容和框架在ICH E3中有詳細(xì)的說明。Compliance，依從性，是指對(duì)方案、SOP，GCP以及法律法規(guī)的依從。Confidentiality，保密性，包括兩個(gè)方面，一個(gè)是申辦者對(duì)研究者的隱私保密，另一個(gè)是受試者隱私的保密。對(duì)于多中心臨床研究，需要協(xié)調(diào)委員會(huì)（Coordinating Committee）來協(xié)調(diào)。協(xié)調(diào)委員會(huì)在不同的研究里面有不同的定義，有的稱之為臨床試驗(yàn)指導(dǎo)委員會(huì)，在臨床試驗(yàn)中起指導(dǎo)作用。Coordinating和coordinator，是不同的，coordinating級(jí)別相對(duì)很高，一般指協(xié)調(diào)委員會(huì)中的PI，對(duì)所有參與臨床研究的研究者有管理和協(xié)調(diào)的作用；Coordinator指的是一線執(zhí)行人員。直接路徑，要允許監(jiān)查員檢查，分析，驗(yàn)證和再產(chǎn)生記錄和報(bào)告。在臨床試驗(yàn)過程中，比如做中心篩選訪視時(shí)，要和研究者簽署原始資料的同意書，里面包含direct access的內(nèi)容。監(jiān)查員、稽查員或官方檢查人員，能直接看到研究者的原始記錄。如果研究者不同意這一點(diǎn)，就不能篩選這家中心。但是，要注意一點(diǎn)，能直接看原始記錄的前提是要保護(hù)受試者的隱私權(quán)。對(duì)于受試者的隱私，有些CRA可能會(huì)有誤解，認(rèn)為受試者簽署了ICF，就可以隨意看受試者的醫(yī)療信息，這是不對(duì)的。尤其是其他患者的隱私權(quán)也要保護(hù)。Documentation指的是記錄，“沒有記錄就沒有發(fā)生”。監(jiān)查也好，稽查也好，過程是沒法去檢查，只有通過documentation來發(fā)現(xiàn)一些問題。在美國(guó)做臨床研究的時(shí)候，監(jiān)查時(shí)發(fā)現(xiàn)文件缺失，與研究者溝通后，研究者進(jìn)行記錄說明，那就可以被認(rèn)為這就是真實(shí)情況。如果過了一段時(shí)間才去發(fā)現(xiàn)這個(gè)問題再去補(bǔ)充，真實(shí)性就會(huì)被大打折扣。必要文件，會(huì)在第八章節(jié)詳細(xì)講到。必要文件組成：兩個(gè)文件夾，一個(gè)是臨床試驗(yàn)總文件夾，另外一個(gè)各site的文件夾。哪些文件是必要文件呢？個(gè)人建議，臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的文件都要先保留，避免遺漏或丟失文件。GCP概念中兩大塊內(nèi)容：數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和受試者權(quán)益、隱私的保護(hù)。其中最重要的就是受試者權(quán)益、隱私的保護(hù)，這也是GCP的核心內(nèi)容。所以，臨床試驗(yàn)中如果出現(xiàn)與受試者保護(hù)相關(guān)的問題，都是嚴(yán)重問題。IDMC，獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)。IDMC在中國(guó)可能很少有提到。IDMC有個(gè)特點(diǎn)，就是由研究之外的人員組成。IDMC在中心進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，包括數(shù)據(jù)安全性、關(guān)鍵性指標(biāo)等，向申辦方建議是否繼續(xù)、修改或終止一項(xiàng)研究。很多CRA對(duì)于法定代表人和獨(dú)立見證人的區(qū)別不清楚。法定代表人是可以代表受試者簽署知情同意書，獨(dú)立見證人是在受試者或受試者法定代表人不識(shí)字的情況下來見證整個(gè)知情同意的過程。哪些情況要用到見證人？醫(yī)院的工作人員是否可以作為見證人？見證人是指獨(dú)立于研究之外的，沒有說獨(dú)立于醫(yī)院或科室之外，但是要不受研究人員影響。比如同一個(gè)醫(yī)院的護(hù)士，只要獨(dú)立于試驗(yàn)之外，不受研究者影響，是可以作為見證人。獨(dú)立倫理委員會(huì)，有兩個(gè)特點(diǎn)。第一個(gè)是相對(duì)獨(dú)立性，完全獨(dú)立的是沒有的，比如美國(guó)的倫理委員會(huì)應(yīng)該向FDA及健康管理部門備案；第二個(gè)，具有民間機(jī)構(gòu)的特點(diǎn)，有權(quán)批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)，不會(huì)被追究法律責(zé)任。Inspection，是指藥監(jiān)當(dāng)局組織的檢查，在我國(guó)，比如“722”風(fēng)暴，就是inspection。Institution指的機(jī)構(gòu)，我國(guó)有藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，在國(guó)外，也有機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，還需經(jīng)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)國(guó)外機(jī)構(gòu)有一些不同，國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)要做培訓(xùn)和質(zhì)量控制，國(guó)外的機(jī)構(gòu)主要是對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行授權(quán)。IRB，倫理委員會(huì)。在美國(guó)，倫理委員會(huì)被稱為IRB，在加拿大和歐盟，叫IEC。要注意IRB和IEC的縮寫。研究用藥，常見縮寫是IP。上市前研究，藥品沒有上市，所以不能叫medicine或drug。研究者一般是由醫(yī)學(xué)背景的醫(yī)生來承擔(dān)，沒有醫(yī)學(xué)背景的可以做sub-investigator。Investigator和principal investigator其實(shí)是一個(gè)人，下一級(jí)的研究者就是sub-investigator。一個(gè)中心只能有一個(gè)principal investigator。但是一個(gè)principal investigator可以管兩個(gè)中心。研究者手冊(cè)，主要是針對(duì)上市前臨床試驗(yàn)的文件，涵蓋了藥品的相關(guān)信息。后面章節(jié)會(huì)詳細(xì)講到。法定代表人，是可以代替受試者簽署ICF的人。比如兒童、無行為能力的人，由法定代表人來代替簽署ICF。但是在一切可能情況下，都應(yīng)該由受試者本人來簽署。比如十幾歲的未成年，如果本人堅(jiān)決反對(duì)參加臨床試驗(yàn)，即使法定代表人簽署，也無效。還有昏迷的病人，在昏迷的時(shí)候，法定代表人簽署ICF，受試者清醒后，還需要征求他本人的意見，再次簽署ICF。多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可以減小中心間因研究團(tuán)隊(duì)執(zhí)行造成的數(shù)據(jù)偏移。方案增補(bǔ)，在國(guó)外新藥研究中，會(huì)經(jīng)常發(fā)生。方案一增補(bǔ)，知情同意書修正，ICF重新簽署，會(huì)產(chǎn)生很多的工作量。所有的方案增補(bǔ)都需要倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。QC，主要關(guān)注所有操作的具體過程，QA是整體質(zhì)量的把控。CRA的監(jiān)查就是QC的過程，但是也是QA的一部分。隨機(jī)和盲法是相輔相承的，如果沒有盲法，很難做到真正的隨機(jī)，因?yàn)殡S機(jī)的目的是讓受試者無選擇性的進(jìn)入其中一個(gè)治療組。但是如果沒有盲法，受試者已經(jīng)知道哪一組治療效果比較好，假如隨機(jī)到不好的一組，就很可能退出。但是上市后研究，隨機(jī)和盲法也不一定在一起同時(shí)設(shè)計(jì)。嚴(yán)重不良事件，在GCP中要滿足五個(gè)條件，在ICH E2中要滿足六個(gè)條件。GCP中五個(gè)條件是：導(dǎo)致死亡，危及生命，導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)，致殘，至畸。ICH E2中還有一點(diǎn)是嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)事件，這是以研究者的判斷為主。我國(guó)嚴(yán)重不良事件要求在獲知后的24小時(shí)報(bào)告給CFDA省局，倫理委員會(huì)，申辦方。國(guó)外的，要求SUSAR（可疑的非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)）進(jìn)行快速報(bào)告。一般的SUSAR要求15天內(nèi)報(bào)告，死亡或危及生命的要求在7天內(nèi)報(bào)告。SAE在全世界都有一個(gè)24小時(shí)報(bào)告的說法。在美國(guó)，一旦發(fā)現(xiàn)有SAE，要求在24小時(shí)候內(nèi)報(bào)告給CRO公司的藥物安全性部門，藥物安全性部門會(huì)對(duì)資料進(jìn)行審核，然后出query。研究者報(bào)告需要收集四個(gè)信息：受試者姓名，藥品名稱，事件名稱，報(bào)告人，24小時(shí)內(nèi)要把這些信息進(jìn)行報(bào)告，其它信息暫時(shí)可不報(bào)。藥物安全性部門后期會(huì)由研究者提供更多相信的信息，最后形成完整的報(bào)告。最后報(bào)告中SAE的名稱應(yīng)該是一個(gè)診斷，而不是癥狀。Memoranda也可以作為原始文件，類似于note to file，就是把發(fā)生的事情記錄下來，對(duì)過程做解釋說明。ICH-GCP強(qiáng)調(diào)的是，最初的記錄被稱為原始記錄。比如，研究者沒有將受試者的信息記錄在紙上，而是輸入到電腦中，電腦中的這個(gè)文件其實(shí)也算原始文件，但是這個(gè)在我們國(guó)家是不被認(rèn)可的。Sponsor-investigator，是指由研究者發(fā)起的臨床研究，比如醫(yī)院的研究者發(fā)起的。臨床試驗(yàn)中，對(duì)于參與臨床試驗(yàn)的病人，一般不叫患者，而是叫受試者。但是知情同意書中還是稱為病人或患者，因?yàn)镮CF是給病人或患者看的，其它文件中就是受試者。受試者鑒認(rèn)代碼表，是臨床試驗(yàn)中很重要的一個(gè)文件，只能放在研究中心，上面有受試者的身份信息以及唯一的識(shí)別碼。在國(guó)外，受試者鑒認(rèn)代碼表只需要受試者姓名即可，在我國(guó)，還需要收集受試者身份證號(hào)，有的還要求記錄受試者手機(jī)號(hào)。非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)，是指在研究者手冊(cè)中沒有提到的藥物不良反應(yīng)。有的非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)也是和SUSAR一樣需要快速報(bào)告。弱勢(shì)群體，比如研究者的學(xué)生，軍隊(duì)里面的軍人，或者是疫苗試驗(yàn)選用偏遠(yuǎn)地區(qū)人群等等。有的試驗(yàn)規(guī)定，參與臨床試驗(yàn)的研究人員家屬是不能參加試驗(yàn)的，可能會(huì)認(rèn)為家屬是弱勢(shì)群體。ICH-GCP E6(R2)中新增了三個(gè)術(shù)語：Certified Copy，Monitoring Plan，Validation of Computerized Systems。Certified Copy，認(rèn)證后的復(fù)印件，比如HIS系統(tǒng)中的電子病歷打印成紙質(zhì)的，研究者簽字，CRA做SDV按照紙質(zhì)病歷去做。還有心電圖打出來的報(bào)告是熱敏紙，復(fù)印后研究者簽字，也屬于certified copy。另外，中心實(shí)驗(yàn)室報(bào)告?zhèn)髡娴窖芯恐行?，研究者簽字保存，也是屬于certified copy。監(jiān)查計(jì)劃，后面有專門章節(jié)提到。現(xiàn)在監(jiān)查計(jì)劃在ICH-GCP中有要求，在稽查時(shí)如果發(fā)現(xiàn)監(jiān)查計(jì)劃有問題，那就可能是個(gè)finding。所以，監(jiān)查計(jì)劃，一定要按照ICH-GCP中的要求去寫。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證，對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證和記錄，以確保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能滿足臨床研究的要求，這種驗(yàn)證必須保證計(jì)算機(jī)系統(tǒng)性能的準(zhǔn)確、可靠、穩(wěn)定。這種驗(yàn)證包括自系統(tǒng)設(shè)計(jì)到系統(tǒng)停用，或系統(tǒng)轉(zhuǎn)換的整個(gè)過程的驗(yàn)證?；?dòng)答疑薈萃：Q1：CRA不小心打開了非項(xiàng)目組內(nèi)受試者的病歷，且有稽查軌跡，那么這種問題怎么處理呢，CRA寫聲明嗎？怎么保護(hù)隱私呢？怎么保證CRC或CRA只看了試驗(yàn)允許的病歷？A：在美國(guó)出現(xiàn)這種情況，CRA可能需要賠償。整個(gè)過程需要記錄，還要有預(yù)防改正措施，同時(shí)對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。Q2：I