口服固體制劑車(chē)間生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證方案.doc

類(lèi)型： 安裝確認(rèn) 運(yùn)行確認(rèn) 性能確認(rèn) 清潔驗(yàn)證部門(mén)：生產(chǎn)部/質(zhì)量部標(biāo)題： 口服固體制劑車(chē)間生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證驗(yàn)證目的: 開(kāi)展對(duì)本車(chē)間設(shè)備的清潔驗(yàn)證，通過(guò)驗(yàn)證過(guò)程中的檢測(cè)項(xiàng)目的各類(lèi)數(shù)據(jù)，綜合分析，從而確定該車(chē)間設(shè)備按照各設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程能否達(dá)到預(yù)期的清潔效果，滿(mǎn)足藥物生產(chǎn)的實(shí)際要求。驗(yàn)證周期：2008年5月-6月驗(yàn)證完成要求：該車(chē)間設(shè)備按清潔規(guī)程進(jìn)行清潔后驗(yàn)證，符合預(yù)定要求，證明其按清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程清潔后化學(xué)藥物殘留及微生物污染水平均能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，滿(mǎn)足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。驗(yàn)證小組成員： 驗(yàn)證方案封面/審批表驗(yàn)證方案起草起 草 部 門(mén)姓 名日 期生 產(chǎn) 部年 月 日質(zhì) 量 部年 月 日驗(yàn)證方案審批部 門(mén)姓 名日 期生 產(chǎn) 部質(zhì) 量 部文件名稱(chēng)口服固體制劑車(chē)間生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證方案文 件 編 號(hào)VF-PR-14-01分發(fā)部門(mén)資料室/驗(yàn)證委員會(huì)/生產(chǎn)部/質(zhì)量部分發(fā)號(hào)一、驗(yàn)證概述：本公司口服固體制劑車(chē)間生產(chǎn)設(shè)備用于多個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)，為了防止交叉污染，須對(duì)設(shè)備的清潔進(jìn)行驗(yàn)證，確保清潔的完全和徹底。本驗(yàn)證以*生產(chǎn)后，按各設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清洗，用擦拭法取樣，檢測(cè)設(shè)備中主要活性成分的殘留物和設(shè)備表面殘留的細(xì)菌數(shù)，共做三批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后的設(shè)備清潔驗(yàn)證，驗(yàn)證其結(jié)果在規(guī)定的許可范圍之內(nèi)，不會(huì)對(duì)下一品種的質(zhì)量造成影響，從而保證連續(xù)穩(wěn)定、符合要求藥品大生產(chǎn)的實(shí)際要求。二、 驗(yàn)證目的：開(kāi)展對(duì)本設(shè)備的清潔驗(yàn)證，通過(guò)驗(yàn)證過(guò)程中的檢測(cè)項(xiàng)目的各類(lèi)數(shù)據(jù)，綜合分析，從而確定該設(shè)備按照編寫(xiě)的設(shè)備清潔規(guī)程能否達(dá)到預(yù)期的清潔效果，滿(mǎn)足藥物生產(chǎn)的實(shí)際要求。三、 驗(yàn)證范圍：本方案適用于口服固體制劑車(chē)間生產(chǎn)設(shè)備清潔效果的評(píng)價(jià)。 四、驗(yàn)證小組成員及部門(mén)職責(zé)：驗(yàn)證小組成員名單： 1、驗(yàn)證委員會(huì)1.1負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審核。1.2負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗(yàn)證方案規(guī)定項(xiàng)目的順利實(shí)施。1.3負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核1.4負(fù)責(zé)再驗(yàn)證周期的確定2、質(zhì)量部2.1負(fù)責(zé)取樣。2.2負(fù)責(zé)樣品檢驗(yàn)及檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的填寫(xiě)。2.3負(fù)責(zé)驗(yàn)證過(guò)程審核。2.4負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、操作記錄及數(shù)據(jù)。3、生產(chǎn)車(chē)間3.1負(fù)責(zé)提供各設(shè)備的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程文件。3.2負(fù)責(zé)對(duì)各設(shè)備的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程文件實(shí)施。3.3負(fù)責(zé)對(duì)操作人員的安排,確保該項(xiàng)驗(yàn)證工作在動(dòng)態(tài)狀態(tài)下進(jìn)行。3.4負(fù)責(zé)各項(xiàng)驗(yàn)證、操作記錄及數(shù)據(jù)的填寫(xiě)。五、驗(yàn)證內(nèi)容：51參照產(chǎn)品與驗(yàn)證設(shè)備5.1.1參照產(chǎn)品5.1.1.1我們選擇使用清潔殘留物風(fēng)險(xiǎn)最大的產(chǎn)品來(lái)進(jìn)行設(shè)備的清潔驗(yàn)證，最難清洗的產(chǎn)品就是水中溶解度最小的產(chǎn)品，我公司常年所生產(chǎn)的化學(xué)藥品種如下表：表1： 產(chǎn)品相關(guān)信息品名活性成分水中溶解性能批量(kg)單位劑量(mg)平均片（包）重(mg)每次給藥數(shù)量每日給藥次數(shù)MTDLDSD主藥總重極微溶解1134591002553-43-49004080微溶30046250771.6-6180462幾乎不溶2030210019504-101-440078000易溶3004711001571-21-3100942略溶2503332503338-16120005328易溶503781075.51330226幾乎不溶752167521622300864易溶2304021002011-22-32001206幾乎不溶501151002302.5-1012502300表2： 產(chǎn)品生產(chǎn)流程及設(shè)備使用情況設(shè)備產(chǎn)品 粉碎機(jī)分篩機(jī)槽形混合機(jī)顆粒機(jī)熱循環(huán)烘箱粉碎整粒機(jī)二維混合機(jī)料勺/料桶壓片機(jī)包衣機(jī)充填機(jī)顆粒分裝機(jī)泡罩機(jī)數(shù)片機(jī)總面積(m2)設(shè)備面積（m2）1.210.752.030.548.81.266.987.343.12.943.41.230.871.0441.49*34.61*34.61*28.93*31.84*31.84*33.05*19.34*34.61*31.67注：*表示公用設(shè)備；表示非公用設(shè)備5.1.1.2選擇參照產(chǎn)品 最難清洗的產(chǎn)品就是水中溶解度最小的產(chǎn)品，從上表可知其中琥乙紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素均為幾乎不溶，但結(jié)合以下幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素分析:1)前一品種最小日劑量(殘留物的毒性影響);2)最大共享面積(殘留污染風(fēng)險(xiǎn)), 從表1、表2體現(xiàn)阿奇霉素MTD最小,與其他品種設(shè)備共享面積最大，所以參照產(chǎn)品定為阿奇霉素分散片中的阿奇霉素，在設(shè)備生產(chǎn)該產(chǎn)品結(jié)束后，進(jìn)行清洗驗(yàn)證。5.1.2 需監(jiān)測(cè)設(shè)備設(shè)施設(shè)備名稱(chēng)設(shè)備編號(hào)相關(guān)清潔SOP文件號(hào)設(shè)備名稱(chēng)設(shè)備編號(hào)相關(guān)清潔SOP文件號(hào)分篩機(jī)二維混合機(jī)槽形混合機(jī)料勺/料桶顆粒機(jī)壓片機(jī)熱循環(huán)烘箱泡罩包裝機(jī)粉碎整粒機(jī)5.2驗(yàn)證方法5.2.1物理外觀檢查參照產(chǎn)品(阿奇霉素)生產(chǎn)后，按規(guī)定的清潔程序清洗設(shè)備，目測(cè)設(shè)備表面應(yīng)潔凈，無(wú)肉眼可見(jiàn)殘留痕跡。5.2.2化學(xué)檢測(cè)5.2.2.1清潔接受標(biāo)準(zhǔn)的確定任何產(chǎn)品不能受到前一產(chǎn)品帶來(lái)超過(guò)其1/1000的最低日劑量的污染。對(duì)于本驗(yàn)證，參照藥品A已確定為阿奇霉素，從以下幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素分析:1)后續(xù)品種最大日劑量(安全性風(fēng)險(xiǎn));2)后續(xù)品種的最小批量(殘留污染風(fēng)險(xiǎn)); 從表1中可知LDSD/批量其比值大的為琥乙紅霉素，因此將琥乙紅霉素作為下一批產(chǎn)品B。許可殘留量的計(jì)算：1）計(jì)算A的每日最低有效劑量同時(shí)帶入B的每日最高給藥劑量時(shí),折算為每公斤B中含有A有百分之毫克數(shù),即稱(chēng)為DA/B,min的10-6數(shù)。 MTDA,min 1 250mg 1DA/B,min= - - = - - = 3205 LDSDB,max 10-6 78000mg 10-62)將DA/B,min乘以安全系數(shù)1/1000，即得允許A產(chǎn)品活性成分帶入B產(chǎn)品的最大濃度L（10-6） L=DA/B,min0.001=32500.001=3.253) 計(jì)算單位面積上允許殘留的A 藥品活性成分的限度R：R=（L*B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S =(3.25302)/31.67 m2 =0.0031mg/cm2 注：因B產(chǎn)品為顆粒劑，故與A產(chǎn)品共用面積為：26.49 m2為降低殘留污染風(fēng)險(xiǎn)，此方案中將設(shè)備表面積總和定為A產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面積總和，即：31.67 m24)根據(jù)取樣面積計(jì)算出被測(cè)樣品中允許的最高限度按取樣點(diǎn)為4個(gè)，每個(gè)點(diǎn)的面積為25 cm2，計(jì)算，測(cè)定結(jié)果的最高限度為：0.0031425=0.31mg/100 cm25.2.2.2取樣方法及藥品殘留物分析方法的建立5.2.2.2.1檢測(cè)方法：參考阿奇霉素分散片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度項(xiàng)下檢測(cè)方法，本品在482nm波長(zhǎng)處有紫外吸收，所以參照阿奇霉素分散片溶出度檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)。方法：精密吸取供試提取溶液上清液各5.0ml，分別置具塞試管中，精密加入硫酸溶液（75100）5ml，混勻，放置30分鐘，冷卻至室溫，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2005年版附錄 A），在482nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度。 5.2.2.2.2檢驗(yàn)方法驗(yàn)證：1)線性關(guān)系和線性范圍精密稱(chēng)取阿奇霉素原料適量，(批號(hào): 含量: ),加乙醇(每2mg,加乙醇1ml)溶解,并用水稀釋成1.0 mg/ml的溶液,精密吸取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10.0 ml分別置100ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，濃度分別為0.010mg/ml、0.020 mg/ml、0.030 mg/ml、0.040 mg/ml、0.050 mg/ml、0.100 mg/ml，精密吸取上述濃度溶液各5.0ml，分別置具塞試管中，精密加入硫酸溶液（75100）5ml，混勻，放置30分鐘，冷卻至室溫，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2005年版附錄 A），在482nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，其吸光度與濃度應(yīng)成線性關(guān)系（0.9r1）且其線性范圍應(yīng)達(dá)到被測(cè)樣品檢測(cè)限度的50%-150%。2）精密度（重現(xiàn)性）取上述濃度為0.050mg/ml的溶液連續(xù)測(cè)量5次,計(jì)算RSD值，RSD應(yīng)1。5.2.2.2.3取樣方法： 用棉簽擦拭法取樣，將4支棉簽分別放入盛有10ml乙醇-水（1：1）溶液的離心管中濕潤(rùn)，并將其靠在管口上擠壓以擠去多余的溶劑，每支棉簽分別擦拭取樣25 c，共擦拭取樣100 c（應(yīng)避免與微生物檢測(cè)取樣點(diǎn)重復(fù)）。擦拭時(shí)，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，將棉簽頭剪下放回乙醇-水（1：1）溶液中，樣品應(yīng)貼上標(biāo)簽，注明樣品名稱(chēng)、批號(hào)、樣品編號(hào)、取樣人及取樣日期。取樣示意圖：5.2.2.2.4取樣方法驗(yàn)證：1)空白試驗(yàn)對(duì)于取樣用的棉簽、溶劑、設(shè)備材質(zhì)，進(jìn)行空白試驗(yàn)。取不銹鋼板一塊（約20202），與設(shè)備材質(zhì)相同，劃線，使成若干個(gè)552方塊，按設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)試驗(yàn)材料進(jìn)行清潔，取四個(gè)方塊，將4支棉簽分別放入盛有10ml乙醇-水（1：1）溶液的離心管中濕潤(rùn)，分別擦拭方塊，擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)確定的取樣表面，將棉簽頭剪下放回乙醇-水（1：1）溶液中超聲2分鐘溶解，離心，取上清液5ml檢測(cè)，在482nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，其吸光度應(yīng)0.01，確定試驗(yàn)材料對(duì)測(cè)定有無(wú)干擾，共取樣3次。2)取樣回收率表面擦拭引起的被檢測(cè)物的損失主要是由棉簽和設(shè)備表面的潴留引起的，我們提出被檢測(cè)的回收率限度50%，當(dāng)回收率小于這個(gè)值時(shí)，方法應(yīng)當(dāng)修改。最終檢測(cè)結(jié)果將根據(jù)回收率的平均值進(jìn)行調(diào)整，即檢測(cè)結(jié)果被平均回收率除，以補(bǔ)償棉簽和設(shè)備表面的潴留引起的損失。在空白試驗(yàn)中的不銹鋼板上選擇12塊面積為552方塊 ，取濃度為0.050mg/ml、0.080 mg/ml、0.100 mg/ml的阿奇霉素對(duì)照溶液1ml各4份,每1ml溶液均勻涂布于一塊方塊上,在環(huán)境溫度下干燥過(guò)夜；各級(jí)濃度分別將4支棉簽放入盛有10ml乙醇-水（1：1）溶液的離心管中濕潤(rùn)，按取樣方法取樣，擦拭完后，將棉簽頭剪下放回乙醇-水（1：1）溶液中超聲2分鐘使活性成分溶解，離心，取上清液5ml檢測(cè)，在482nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算各級(jí)濃度的回收率應(yīng)50%，表面回收率的RSD應(yīng)RSD20%。5.2.3微生物測(cè)定細(xì)菌5.2.3.1取樣方法及檢驗(yàn)方法：生產(chǎn)阿奇霉素分散片后，按各設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔后（應(yīng)在化學(xué)殘留檢測(cè)取樣前取樣），用無(wú)菌棉簽4支，分別用0.9%滅菌氯化鈉溶液濕潤(rùn)后，并將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，每支棉簽分別擦拭取樣25 c，共擦拭取樣100 c。擦拭時(shí)，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，將棉簽頭剪下放入0.9%滅菌氯化鈉溶液中（20ml/瓶），超聲2min，樣品應(yīng)貼上標(biāo)簽，注明樣品名稱(chēng)、批號(hào)、樣品編號(hào)、取樣人及取樣日期。取水樣1ml，照微生物限度檢查法檢查，于3035培養(yǎng)48小時(shí)，觀察菌落數(shù)。每個(gè)棉簽菌落數(shù)=（平均菌落數(shù)總體積）/4。5.2.3.2 接受標(biāo)準(zhǔn)：微生物限度標(biāo)準(zhǔn)(CFU/簽)：菌落數(shù)50CFU/棉簽產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定量（個(gè)/g）B批量/設(shè)備內(nèi)表面積取樣面積/簽安全系數(shù)由上式可得：細(xì)菌數(shù)=1000（個(gè)/g）302kg103/(31.67104)250.001 =24(CFU/簽)5.2.4取樣點(diǎn)的確定：設(shè)備取樣點(diǎn)樣品編 號(hào)分篩機(jī)篩網(wǎng)T1出料口T2槽形混合機(jī)攪拌漿T3搖擺式顆粒機(jī)滾刀T4熱循環(huán)烘箱料盤(pán)T5烘箱內(nèi)壁T6粉碎整粒機(jī)回轉(zhuǎn)刀T7篩網(wǎng)T8二維混合機(jī)導(dǎo)向板與內(nèi)筒體連接處T9滾筒內(nèi)壁T10壓片機(jī)真空上料器T11料槽T12泡罩包裝機(jī)毛刷滾T13下料斗T14料勺/料桶料勺內(nèi)壁T15料桶內(nèi)壁T165.2.5 清潔效期的確定為保證產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中間歇生產(chǎn)安全，有效防止微生物的污染，在清潔驗(yàn)證過(guò)程中的第三批設(shè)定微生物取樣時(shí)間：清潔后30min、24h、48h、72h、96h，確定適合生產(chǎn)需要且安全有效的清潔效期。5.2.6 取樣記錄：前一產(chǎn)品批號(hào)設(shè)備取樣點(diǎn)樣品編 號(hào)檢測(cè)項(xiàng)目取樣人取樣日期分篩機(jī)篩網(wǎng)T1出料口T2槽形混合機(jī)攪拌漿T3搖擺式顆粒機(jī)滾刀T4熱循環(huán)烘箱料盤(pán)T5烘箱內(nèi)壁T6粉碎整粒機(jī)回轉(zhuǎn)刀T7篩網(wǎng)T8二維混合機(jī)導(dǎo)向板與內(nèi)筒體連接處T9滾筒內(nèi)壁T10壓片機(jī)真空上料器T11料槽T12泡罩包裝機(jī)毛刷滾T13下料斗T14料勺/料桶料勺內(nèi)壁T15料桶內(nèi)壁T165.2.7 化學(xué)殘留檢測(cè)結(jié)果：前一產(chǎn)品批號(hào)樣品編號(hào)檢測(cè)結(jié)果平均回收率折算結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)限度結(jié)論檢測(cè)人報(bào)告日期T10.31mg/100cm2T20.31mg/100cm2T30.31mg/100cm2T40.31mg/100cm2T50.31mg/100cm2T60.31mg/100cm2T70.31mg/100cm2T80.31mg/100cm2T90.31mg/100cm2T100.31mg/100cm2T110.31mg/100cm2T120.31mg/100cm2T130.31mg/100cm2T140.31mg/100cm2T150.31mg/100cm2T160.31mg/100cm25.2.8 微生物檢測(cè)結(jié)果：前一產(chǎn)品批號(hào)