分子病及先天代謝病.ppt

第十章分子病及先天代謝病 本章重點(diǎn)內(nèi)容 分子病及代謝病的概念幾種疾病發(fā)病分子機(jī)制疾病相關(guān)基因定位疾病的遺傳方式 第一節(jié)分子病 分子病 Moleculardisease 是指由于基因突變?cè)斐傻牡鞍踪|(zhì)分子結(jié)構(gòu)或者合成量異常而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病 1949Pauling鐮刀形細(xì)胞貧血首次提出分子病 血紅蛋白的泳動(dòng)速率有差異 正常患者 血紅蛋白分子在化學(xué)結(jié)構(gòu)上存在差異 提示 1956Ingram揭示了其分子機(jī)制 6GAGGTG 6谷氨酸纈氨酸 一 概念 1 血紅蛋白的組成 正常成人Hb的組成 結(jié)構(gòu)及類型結(jié)合蛋白 血紅素 珠蛋白 Heme globin 正常成人血紅蛋白 HbA 4亞單位構(gòu)成 2 2 141aa 146aa 2 血紅蛋白基因 1 珠蛋白基因定位類 珠蛋白Gene定位 16p13 類 珠蛋白Gene定位 11p15 2 珠蛋白基因排列有共同起源 排列緊密 含有假基因 珠蛋白Gene5個(gè)基因5 1 2 1 3 珠蛋白Gene簇6個(gè)基因5 G A 1 3 二 Hb病的類型和分子基礎(chǔ) 1 異常Hb病 質(zhì)量畸變 基因突變導(dǎo)致珠蛋白結(jié)構(gòu)改變 HbS 2 地中海貧血 數(shù)量畸變 基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成缺乏或合成量異常 地貧 1 異常血紅蛋白綜合癥1 典型病例 鐮刀形細(xì)胞貧血 HbS 1949 PaulingL 纈氨酸替代谷氨酸 缺氧 異常Hb聚合 紅細(xì)胞鐮變 C膜脆性增加 微循環(huán)阻塞 RBC裂解 貧血 臨床癥狀 骨嚴(yán)重受損 內(nèi)臟器官損傷 心臟 肺臟 腎臟損傷 腦血管意外 嚴(yán)重的慢性溶血性貧血等患者多在成年期死亡 鐮刀形細(xì)胞貧血 betachain betagene SickleCellDisease SickleCellDisease 細(xì)胞膜發(fā)硬 不能變形鐮變引起血粘度增高溶血性貧血血管梗塞早期死亡 血紅蛋白M病AD正常HbA分子Fe2 與組氨酸 a87 92 結(jié)合和作用 58 63 保證Fe2 的穩(wěn)定性 便于與氧結(jié)合 當(dāng)點(diǎn)突變使得與Fe2 元素結(jié)合的氨基酸發(fā)生替代 導(dǎo)致Fe2 變成Fe3 形成高鐵血紅蛋白 喪失了血紅素與氧的結(jié)合能力 使組織細(xì)胞供應(yīng)不足 不穩(wěn)定血紅蛋白病 Heinz小體病 AD點(diǎn)突變使得 鏈67位纈氨酸被天冬氨酸取代 使得血紅蛋白不穩(wěn)定 容易自發(fā)或者氧化劑作用下變性 形成變性珠蛋白小體 Heinz小體 粘附在細(xì)胞膜上導(dǎo)致陽(yáng)離子通透性增加 另外 由于紅細(xì)胞不容易變形 當(dāng)紅細(xì)胞通過(guò)微循環(huán)時(shí) 容易造成血管阻塞 引起溶血性貧血 需要反復(fù)輸血維持生命 而且臨床上還會(huì)出現(xiàn)黃疸和肝脾腫大等 終止密碼子突變 錯(cuò)義突變 單個(gè)堿基置換 2 發(fā)病原因 Pathogenesis HbConstantSpringAlphachain TAA 終止密碼子 142CAA Gln 肽鏈延長(zhǎng)到172個(gè)氨基酸 無(wú)義突變 Pathogenesis 發(fā)病原因 終止密碼子突變 錯(cuò)義突變 單個(gè)堿基置換 HbMcKees Rock 麥基斯 洛克斯 賓州匹茲堡市附近 Betachain TAT Tyr 145TAA 終止密碼子 肽鏈縮短2個(gè)氨基酸 Pathogenesis 發(fā)病原因 無(wú)義突變 終止密碼子突變 錯(cuò)義突變 單個(gè)堿基置換 移碼突變 HbWayne 韋恩 Alphachain TCC 138 Closs 發(fā)病原因 無(wú)義突變 終止密碼子突變 錯(cuò)義突變 單個(gè)堿基置換 移碼突變 整碼突變 CodonInsertionorDeletion HbGradyAlphachain Phe Thr Proinsertion 116 不等交換 發(fā)病原因 無(wú)義突變 終止密碼子突變 錯(cuò)義突變 單個(gè)堿基置換 移碼突變 整碼突變 FusionGene HbLeporeDifferenceofbeta deltachain Thalassemiaisagroupofgeneticdiseasescausedbydecreasedsyntheticrateofhemoglobin 地中海貧血 2 地中海貧血綜合征 簡(jiǎn)稱地貧 1 AlphaThalassemia HbBarts胎兒水腫 AD 基因缺失點(diǎn)突變 PathogenesisofAlphathalassemia 地貧發(fā)病原因 2 地中海貧血臨床分類 Todate therearemorethan100BetaThalassemiaintheword 二廣地區(qū)和四川發(fā)病率較高 2 19 5 1 AD 患兒顱骨及面頰部骨骼增大 頭顱變大 額部隆起 顴高 鼻梁塌陷 兩眼距離增寬 眼瞼浮腫 形成地中海貧血的特殊面容 無(wú)功能的mRNAs 剪接位點(diǎn)突變 PathogenesisofBetathalassemia 地貧發(fā)病原因 維多利亞女王家族 OnereasonRasputingainedinfluenceintheRussiancourtwashisabilityto cure Alexis 西班牙皇族 二 血友病 hemophilia 血友病 hemophilia 是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病 1 甲型血友病 XR 凝血因子 缺乏 男性發(fā)病率約為1 10 000 主要臨床癥狀表現(xiàn)為反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止 2020 3 13 33 可編輯 2 乙型血友病 XR 凝血因子 缺乏 丙型血友病 AR 凝血因子X(jué)I缺乏 三 膠原蛋白病 膠原蛋白病 collagendisease 可由原膠原基因轉(zhuǎn)錄和翻譯缺陷引起 也可由翻譯后各種修飾酶缺陷引起 Pro 1 基因17q21 3 q22Pro 2 基因7q21 q22 1Pro 1 基因12q14 3Pro 1 基因2q21 q32 3Pro 1 Pro 2 基因13q34Pro 2 基因2q31 q32 3Pro 1 Pro 2 基因21q22 3Pro 3 基因2q37 膠原蛋白病 collagendisease 可由原膠原基因轉(zhuǎn)錄和翻譯缺陷引起 也可由翻譯后各種修飾酶缺陷引起 1 Marfan綜合征 Marfansyndrome MS 全身性結(jié)締組織病 主要累及眼 骨骼 心血管系統(tǒng) AD 發(fā)病率1 60 000 外顯率高 但有不同的表現(xiàn)度 膠原蛋白病 MarfanSyndrome 身材瘦高 皮下脂肪少 指細(xì)長(zhǎng) 晶狀體向上半脫位 Marfan綜合征 成骨不全 型 AD 發(fā)病率1 30 000骨折 藍(lán)色鞏膜 傳導(dǎo)性耳聾 膠原蛋白病 collagendisease 可由原膠原基因轉(zhuǎn)錄和翻譯缺陷引起 也可由翻譯后各種修飾酶缺陷引起 1 Marfan綜合征 Marfansyndrome MS 膠原蛋白病 2 成骨不全 osteogenesisimperfect OI 綜合征 Back 四 受體蛋白病 受體蛋白病 由于受體蛋白遺傳性缺陷 質(zhì)和量的改變 引起的疾病 家族性高膽固醇血癥 FH 遺傳方式 常染色體顯性遺傳病 發(fā)病率 1 500臨床特點(diǎn) 血清膽固醇增高 300 600mg dl 正常人230 低密度脂蛋白 LDL 膽固醇增高 200mg dl 大約50 的患者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇沉積 黃色瘤 發(fā)病機(jī)理 低密度脂蛋白受體缺陷 LDL受體的突變 在家族性高膽固醇血癥中 鑒定了150種不同的突變 并發(fā)現(xiàn)有多種突變和高度的等位基因異質(zhì)性 多數(shù)突變?yōu)槭荏w基因不同等位基因雜合子 既復(fù)合雜合子 第二節(jié)酶蛋白病 enzymeproteindisease 酶蛋白病 編碼酶蛋白的基因發(fā)生突變導(dǎo)致合成的酶蛋白結(jié)構(gòu)異常 或由于基因調(diào)控系統(tǒng)突變導(dǎo)致酶蛋白合成數(shù)量減少 導(dǎo)致的機(jī)體代謝紊亂 尿黑酸尿癥 PKU 白化病 苯丙氨酸的代謝途徑 一 苯丙酮尿癥 phenylketonuria PKU AR 群體發(fā)病率約為1 16 500 1 旁路代謝產(chǎn)物隨尿液和汗液排出 有特殊的氣味 2 黑色素合成減少 患者的毛發(fā)和膚色較淺 3 大量的苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物會(huì)抑制5 羥色胺脫羧酶活性 使5 羥色胺合成減少 影響大腦發(fā)育 苯丙酮尿癥 型 AR 智力低下 60 患兒有腦電圖異常 頭發(fā)細(xì)黃 皮膚色淺和虹膜淡黃色 驚厥 尿有 發(fā)霉 臭味或鼠尿味 苯丙酮尿癥 發(fā)病環(huán)節(jié) 酶缺乏導(dǎo)致旁路代謝產(chǎn)物增多遺傳方式 AR缺乏的酶 苯丙氨酸羥化酶遺傳基因定位 PAH基因12q24 1全長(zhǎng)90Kb 13個(gè)外顯子 12個(gè)內(nèi)含子 目前已發(fā)現(xiàn)近200種錯(cuò)義突變 治療 低苯丙氨酸飲食早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷 減少智力損害生化手段可作新生兒篩查 右1為PKU患者 左1為其妹 經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為患者 出生后低苯丙氨酸飲食 達(dá)到臨床痊愈 PKUcanbecontrolledwithalowphenylalaninediet includingrice 大白菜 菠菜 馬鈴薯 sheepmeat 飲食治療 二 白化病Albinism 發(fā)病環(huán)節(jié) 酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏遺傳方式 AR發(fā)病率1 10000 1 20000缺乏的酶 酪氨酸酶 導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色素缺乏遺傳基因OCA1定位 11q14 q21長(zhǎng)50kb 有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子 臨床癥狀 皮膚呈白色 頭發(fā)呈銀白或淡黃色虹膜及瞳孔呈淡紅色 視網(wǎng)膜無(wú)色素視物模糊 眼球震顫 羞明易患皮膚癌 皮膚呈白色 頭發(fā)呈銀白或淡黃色 虹膜及瞳孔呈淡紅色 視網(wǎng)膜無(wú)色素 視物模糊 眼球震顫 羞明 易患皮膚癌 新生兒與小孩 尿黑酸尿是唯一的特點(diǎn)成年 除了尿黑酸尿以外 由于尿黑酸增多 在結(jié)締組織中沉著 而導(dǎo)致褐黃病 如果累及關(guān)節(jié)則進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎 三 尿黑酸尿癥Alkaptonurea 四 半乳糖血癥 galactosemia 半乳糖激酶 半乳糖 1 磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶 尿苷二磷酸半乳糖 4 異構(gòu)酶 半乳糖血癥 Galactosemia 發(fā)病環(huán)節(jié) 酶缺乏導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物堆積和排出 遺傳方式 AR 臨床表現(xiàn) 嬰兒哺乳后嘔吐 腹瀉 對(duì)乳類不耐受 繼而出現(xiàn)肝硬化 白內(nèi)障 智力低下等癥狀 半乳糖血癥分類 1 喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐 拒食 腹瀉 失重 2 一周后 肝臟損害癥狀 黃疸 肝腫大 腹水 3 幾個(gè)月后 智力發(fā)育障礙 蛋白尿 氨基酸尿 白內(nèi)障 臨床癥狀 遺傳方式 AR臨床表現(xiàn) 嬰兒哺乳后嘔吐 腹瀉 對(duì)乳類不耐受 繼而出現(xiàn)肝硬化 白內(nèi)障 智力低下等癥狀 五 糖原貯積癥 vonGierke病 缺乏的酶 葡萄糖 6 磷酸酶遺傳方式 AR基因定位 17q21 糖原葡萄糖 1 磷酸葡萄糖 6 磷酸葡萄糖 葡萄糖 6 磷酸酶 臨床表現(xiàn) 肝糖原合成過(guò)多 引起患兒肝腫大 G 6 Pase缺乏 葡萄糖供應(yīng)不足 易發(fā)生低血糖 長(zhǎng)期可致患兒發(fā)育不良 消瘦 身體矮小 動(dòng)用脂肪供