動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展ppt.ppt

動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院惠汝太Email Huirutai sglab orgwww sglab org 刺激 細(xì)胞吸附 巨噬細(xì)胞 泡沫細(xì)胞 脂肪紋 動(dòng)脈粥樣硬化 斑塊 斑塊破裂 14個(gè)成員 5個(gè)顧問 3個(gè)工作人員 22名評(píng)閱人 28個(gè)學(xué)術(shù)組織 11個(gè)聯(lián)邦政府 39個(gè)組織 閱讀1110篇文獻(xiàn)成果 ATPIIINCEP ATPIII 近兩年進(jìn)展 一 動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素Lp a 升高 提高了CHD的危險(xiǎn) 為何ATPIII未列為常規(guī) a 前瞻性研究結(jié)果尚未完全證實(shí)Lp a 的獨(dú)立CHD預(yù)測(cè)作用 b 非裔美國(guó)人Lp a 高于白人 但黑人中Lp a 與冠心病的關(guān)系未被證實(shí) c 測(cè)定方法不統(tǒng)一ATPIII建議應(yīng)存在下列情形應(yīng)查L(zhǎng)p a a 無(wú)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素b 有早發(fā)冠心病家族史c 有家族性高膽固醇家族史者 雜合1 500 5 小密LDL 是否能成為CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 但常常合并代謝綜合癥 是CHD的高危險(xiǎn)因素 小密LDL 50 治療 1 生活方式2 若合并低HDL 高TG 應(yīng)給藥物治療 煙酸或貝特類 6 同型半胱氨酸 CHD獨(dú)立危險(xiǎn)因素 腦中風(fēng) CDC2004年已肯定 政府硬性規(guī)定面粉中加葉酸 為何目前仍不列為常規(guī) 一級(jí)預(yù)防的指標(biāo) 中國(guó) 1 機(jī)制不明 與CHD的強(qiáng)度 密切程度不強(qiáng) 與腦中風(fēng) 2 Clinicaltrial結(jié)果尚未結(jié)束 3 美國(guó)人高同型半胱氨酸比率低 9 中國(guó)高14 20 CHD家族史者升高 則同時(shí)測(cè)B12 若B12正常 給葉酸糾正 7 凝血系統(tǒng) 纖維蛋白原 VII因子 PAI 1 t PA vW因子 V因子 中國(guó)人極少 與血栓形成有關(guān) 蛋白C ATIII為何不列為常規(guī) 1 關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 不強(qiáng)2 無(wú)很多治療方法3 無(wú)clinicaltrial4 測(cè)定方法不統(tǒng)一 高敏C反應(yīng)蛋白 吸煙使其升高 斑塊破裂2 CMV 肺炎衣原體 IgG IgM 8 炎癥因子 11 代謝綜合征NECP標(biāo)準(zhǔn)至少有下列三種1 腹部肥胖腰圍 男 102cm 40in 女 88cm 35in 2 甘油三酯 150mg dl 1 7mmol L 3 HDL C男 40mg 1 mmol L女 45mg 1 1mmol L 4 血壓 130 85mmHg5 空腹血糖 110mg WHO標(biāo)準(zhǔn)胰島素抵抗 及或糖耐量異常 血糖7 8mmol L 140mg dl 并存至少下列兩個(gè)因素 腹肥胖腰 臀比 男 0 90及或BMI 30女 0 852 甘油三酯 150mg dl 1 7mmol L 3 HDL C男 35mg 0 9 女 39mg 1 0 4 血壓 140 90mmHg5 尿微白蛋白 20mg min或微白蛋白 肌酐比 30mg 克 12 ABI 踝 臂指數(shù) 正常 0 90Ankle brachialIndex 大血管周圍血管疾病治療規(guī)律鍛煉 飲食 藥物治療 改善血脂 6 12月之內(nèi) 戒煙 正常血壓 控制血糖 抗血栓 用藥Cilostazol OtsukaAmericaPharmaceuticalsInc 西拉他唑 巡能泰 已酮可可堿400mgBid Aspirin50 325mgqdClopidogrel75mgqdTiclopidine250mgBid 血象 PGE1轉(zhuǎn)基因 二 硬冠心病指標(biāo) 心梗 冠心病死亡軟冠心病指標(biāo) 心絞痛冠心病同等危險(xiǎn)因素 1 其它類型的臨床動(dòng)脈硬化疾病 1 周圍動(dòng)脈疾病 ABI 0 9 年冠心病死亡率2 9 2 頸動(dòng)脈IMT 75 年齡性別 合并TIA 腦中風(fēng) 年冠心病事件8 3 3 腹主動(dòng)脈夾層 年死亡率 1 9 2 糖尿病 超重 肥胖 代謝綜合征 腰圍 治療有效 3 10年冠心病危險(xiǎn) 20 心梗 冠心病死亡 三 動(dòng)脈硬化急癥并發(fā)癥 1 心臟破裂 占心梗病人死因的5 31 擴(kuò)張 彈力纖維降解所致2 主動(dòng)脈夾層破裂 膠原分解3 腦血管破裂無(wú)法預(yù)料 致命性 能用的治療方法有限 因此 高危病人 預(yù)防十分重要 正常狀態(tài) 心血管系統(tǒng)蛋白酶抑制劑占優(yōu)勢(shì) 彈力與膠原纖維不被消化 正常動(dòng)脈 PAI 1 TIMP PA MMPs動(dòng)脈硬化 PA MMP PAI 1 TIMPs 斑塊中的WBC 巨噬細(xì)胞 u PA PAI 1 斑塊不穩(wěn)定的危險(xiǎn)因素 脂質(zhì)入量 ox LDL細(xì)胞因子血流動(dòng)力學(xué)刺激炎癥感染 IL 6 CRP TNF 纖維蛋白原 Tehascin C高表達(dá) 臨床表現(xiàn) 血漿HDL極度低 巨噬細(xì)胞儲(chǔ)積大量膽固醇 病因 1999年發(fā)現(xiàn) ABC A1基因 編碼轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的一個(gè)ATP結(jié)合盒成員 把膽固醇從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到HDL載體 由于ABC A1突變 造成HDL表達(dá)極低 ABC A1 PPAR peroxisomeproliferator activatedreceptor 過氧化體增殖物激活型受體在內(nèi)皮 VSMC表達(dá) 調(diào)節(jié)脂肪酸的 氧化與攝取 導(dǎo)致apoAI HDL 是貝特類降脂藥的作用靶點(diǎn) agonist 減少富含TG的脂蛋白 升高HDL 抗血管炎癥 PPAR Rosuvastatin5 10mg d 10mg 40mg Crestor AstraZeneca 超級(jí)他汀不通過Cyp4503A4代謝 如普伐他汀 半衰期長(zhǎng)20h 如阿樂 降LDL65 降TG 升HDL 安全 耐受好 Ezetimibe 僅抑制膽固醇的吸收 不影響膽固醇的吸收 四 治療 特殊高脂血病的治療 心血管病基因治療 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院惠汝太MDPhD 一 歷史回顧 1963年JoshuaLederberg在 自然 雜志上對(duì)基因治療進(jìn)行了描述 1989年Rosenberg首先嘗試了人體基因治療 5個(gè)晚期黑色素瘤病人 N EngJ Med 1990年9月14日 FDA正式批準(zhǔn)腺苷脫氨酶缺乏 ADA 轉(zhuǎn)基因治療 到2004年1月份為止 全世界24個(gè)國(guó)家918個(gè)基因治療的臨床實(shí)驗(yàn) 牽涉到4000多個(gè)病人 二 坎坷的經(jīng)歷 1 1999年 18歲的JesseGelsinger患鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲?；溉狈?用人腺病毒 5型載體 去掉E1 E4 1999年9月17日導(dǎo)致Gelsinger死亡 2000年1月 FDA下令暫停此項(xiàng)試驗(yàn) 給基因治療潑了一盆冷水 VEGF臨床試驗(yàn)失敗 Genetech股票大跌 波士頓某位醫(yī)生受到全國(guó)巨大壓力 急性心肌梗塞猝死 2 2000年 法國(guó)報(bào)告轉(zhuǎn)基因成功治療罕見X 染色體相關(guān)的嚴(yán)重的復(fù)合免疫缺陷 2002年就發(fā)現(xiàn) 10個(gè)被治療的兒童中有兩個(gè)發(fā)生白血病樣臨床表現(xiàn) 逆轉(zhuǎn)錄病毒載體整合到LMO2原癌基因增強(qiáng)子 導(dǎo)致過度表達(dá)LMO2所致 三 基因治療到底有無(wú)希望 1 目前尚無(wú)治療方法的癌癥 2 雖有治療方法 但療效不滿意 3 蛋白質(zhì)純化條件嚴(yán)格 昂貴 目前尚無(wú)滿意的蛋白質(zhì)可供應(yīng)用 2020 3 10 33 可編輯 為此 美國(guó)基因治療協(xié)會(huì) ASGT 與歐洲基因治療協(xié)會(huì) ESGT 在自然雜志發(fā)表了他們的意見 Thefieldofgenetherapyisworkingtodevelopnewandbettermethodstotreatavarietyofseveredisorders includinggeneticdiseasessuchashemophiliaandseverecombinedimmunodeficiency SCID andalsocancerandAIDS Theclear cuttherapeuticbenefitsseeninrecentclinicaltrialsofgenetherapyforXSCIDandADA deficientSCIDwarrantjudiciousconsiderationofthebenefitsandrisksofthisapproachcomparedtoimperfectalternatives suchashaplo identicalhematopoieticstemcelltransplantation 靶疾病 癌 66 608個(gè) 遺傳性單基因病 9 8 90個(gè) 血管病 8 3 76個(gè) 感染 6 5 60個(gè) 其他 2 6 24個(gè) 基因標(biāo)記 5 8 53 健康志愿者 0 8 7 五大洲24個(gè)國(guó)家 美國(guó) 66 歐洲 27 東歐 少量澳大利亞 12 加拿大 12 日本 10 荷蘭 6 西班牙 3 中國(guó) 3 芬蘭 3 其中 英國(guó) 11 德國(guó) 6 瑞士 3 7 法國(guó) 2 比利時(shí) 1 6 意大利 1 1 波蘭 3 捷克 1 奧地利 1 以色列 1 新加坡 1 新西蘭 1 瑞典 1 埃及 1 墨西哥 1 南非 1 1 肥厚型心肌病2 原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓3 單基因高血壓4 擴(kuò)張型心肌病5 LQT6 Brugada7 Marfan s 動(dòng)脈硬化血管并發(fā)癥 周圍動(dòng)脈病 糖尿病 冠狀動(dòng)脈病 缺血 再狹窄靜脈潰瘍心臟移植冠狀動(dòng)脈病新血管 占67 76 心臟 下肢 心肌保護(hù)再生 修復(fù) 防止再狹窄對(duì)抗危險(xiǎn)因素FGF VEGF PDGF 基因治療周圍血管病 第一個(gè)心血管病的基因治療500 1000人 100萬(wàn)人 年 65萬(wàn) 130萬(wàn) 年 病變較廣泛 不適合手術(shù)治療 介入治療受限 1994年 用VEGF治療周圍動(dòng)脈病下肢嚴(yán)重缺血 Tufts大學(xué) 為何仍用轉(zhuǎn)基因治療 藥物 動(dòng)脈硬化抗血小板保護(hù)內(nèi)皮cilostazol100mgBid基因治療 由于目前沒有好的蛋白可被臨床用 轉(zhuǎn)基因治療仍不適為一個(gè)選擇 判斷療效指標(biāo) 內(nèi)皮功能 對(duì)乙酰膽堿或硝苷反應(yīng)峰步行時(shí)間癥狀 疼 步行時(shí)間潰瘍大小轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物 蛋白 的血濃度 副作用 炎癥反應(yīng)局部水腫腫瘤血管瘤轉(zhuǎn)基因治療周圍動(dòng)脈病 用HGF可能更有效 美國(guó) 進(jìn)入 期臨床試驗(yàn)日本 進(jìn)入 期 預(yù)備2005年正式上市 基因治療冠心病 傳統(tǒng)治療無(wú)效的冠心病心絞痛 包括架橋或PTCA后仍疼 開胸 心肌內(nèi)注射HGFplasmidDNA 導(dǎo)管送入冠狀動(dòng)脈內(nèi)VEGF165 FGFHGF通過TGF 抑制膠原合成 通過MMP 1 u PA 促使膠原降解治療心肌病纖維化 基因治療再狹窄 VSMC增生遷移 內(nèi)膜增后 抗癌基因P53抑制細(xì)胞進(jìn)入分裂狀態(tài)P21非磷酸化的Rb retinoblastoma視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 抑制細(xì)胞增生周期iNOs基因促進(jìn)內(nèi)皮生長(zhǎng) VEGFHGF 問題 缺乏對(duì)照病人較少VEGF 血管漏 反義ribozymes 降解RNA破譯 decoding 法 雙鏈DNA短片與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合 改變基因轉(zhuǎn)錄 破譯候選基因E2F Dzau FDA批準(zhǔn) 治靜脈橋內(nèi)膜增生 cyclinAcdk2NFKB 心力衰竭 動(dòng)脈硬化心臟缺血的并發(fā)癥 A 中國(guó)500萬(wàn) 與呼衰鑒別 早診斷 無(wú)特效治療方法 需新方法 會(huì)越來越多 老年人越來越多新技術(shù) 患冠心病生存下來的多 但沒治瘉 最終發(fā)生心衰 死亡率高 診斷出心衰后 一年死亡率與癌癥相仿或更差 Cowieetal2000 MacIntyreetal2000 Quinnetal2001 3 藥物治療效果有限 缺血心肌病 缺血 功能心肌喪失 纖維化 心縮力 HF藥物 強(qiáng)心 效果有限 沒有增加功能心肌 心衰的根本問題 心肌丟失 增加心肌的方法 心臟移植 問題 1 缺donor 2 排異反應(yīng) 3 冠狀動(dòng)脈病 4 免疫抑制帶來的感染 淋巴增生性疾病細(xì)胞移植胚胎心肌新生兒心肌倫理問題 資源十分有限 3 轉(zhuǎn)基因 如同藥物 受磷蛋白 受體Neuroguilin本來活心肌不多 療效也不好 4 干細(xì)胞 胚胎干細(xì)胞 ES 好 能分化成人干細(xì)胞 種類有限分化分類 1 解剖形態(tài) 2 功能 3 細(xì)胞表面標(biāo)記 4 表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子 5 表達(dá)的蛋白 5 增加細(xì)胞方法 干細(xì)胞 ES成人干細(xì)胞再分類 1 Totipotent 全能 干細(xì)胞 能分化成各種完全分化的機(jī)體細(xì)胞及胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞僅限于胚胎 合子與第一個(gè)雙細(xì)胞分裂的細(xì)胞后代 2 pluripotent 多能 干細(xì)胞從三個(gè)胚層來的細(xì)胞 幾乎能分化成各種機(jī)體細(xì)胞 但不能生成胎盤及其支持細(xì)胞 是受孕5天左右 形成的胚泡 blastocyste 內(nèi)細(xì)胞群體 3 multipotential 多潛能 干細(xì)胞成人細(xì)胞中僅能分化成幾種細(xì)胞 與細(xì)胞所處環(huán)境有關(guān) 4 unipotential 如上皮干細(xì)胞 1 在分離與培養(yǎng)過程中清除xenoproducts 如胚胎成纖維細(xì)胞 的方法2 胚胎抗原類別 SSEA 3SSEA 4糖蛋白TRA 1 60TRA 1 81堿性磷酸酶高端粒酶轉(zhuǎn)錄因子Oct 4 3 獲得 心肌細(xì)胞表型的細(xì)胞 鑒定 形態(tài) 功能 轉(zhuǎn)入體內(nèi)的細(xì)胞不能總是多能細(xì)胞 若總是多能細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生癌 會(huì)引起心律常 因此 只能篩選出完全分化的心肌細(xì)胞 加生長(zhǎng)因子 或與其他細(xì)胞co culture 解決排異問題 1 SCNT 軀