房顫抗凝治療.doc

心房顫動(dòng)：使用抗凝治療預(yù)防栓塞引言心房血栓引起的栓塞可發(fā)生于任何形式(即，陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性)的心房顫動(dòng)(atrial fibrillation, AF)。(參見(jiàn)“心房顫動(dòng)概述”，關(guān)于一般分類(lèi)一節(jié))盡管缺血性腦卒中是心房顫動(dòng)相關(guān)栓塞最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，但是體循環(huán)和肺循環(huán)的其他部位的栓塞也有發(fā)生，但其很少會(huì)被發(fā)現(xiàn)。 (參見(jiàn)“心房顫動(dòng)患者的腦卒中”)由于存在栓塞風(fēng)險(xiǎn)，所以推薦大多數(shù)心房顫動(dòng)患者進(jìn)行長(zhǎng)期口服抗凝治療。然而，該治療會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因此其使用推薦必須同時(shí)考慮獲益與風(fēng)險(xiǎn)。用于心房顫動(dòng)患者預(yù)防栓塞事件的抗凝治療將總結(jié)在此。其他相關(guān)專題包括：(參見(jiàn)“房顫轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律前后栓塞的預(yù)防”)(參見(jiàn)“心房顫動(dòng)患者的腦卒中”)(參見(jiàn)“心房顫動(dòng)時(shí)血栓形成的機(jī)制”)(參見(jiàn)“對(duì)心房顫動(dòng)患者使用非藥物治療預(yù)防血栓栓塞”)心臟瓣膜病患者很多1-10(但不是全部11)大型抗血栓治療的臨床試驗(yàn)和隨后的meta分析排除了具有任何類(lèi)型的人工心臟瓣膜的患者、二尖瓣狹窄的患者以及在不久的將來(lái)很可能需要瓣膜置換的失代償性心臟瓣膜病的患者。根據(jù)以上研究，不應(yīng)給這些患者開(kāi)具新型抗凝藥的處方。這些患者的抗凝治療將單獨(dú)討論。 (參見(jiàn)“人工心臟瓣膜置換術(shù)后抗血栓治療的適應(yīng)證”和“二尖瓣狹窄的內(nèi)科治療和外科手術(shù)或介入治療的適應(yīng)證”)一些有瓣膜病變(無(wú)心力衰竭)的患者已被納入新型抗凝藥的臨床試驗(yàn)，例如二尖瓣脫垂、輕中度的非風(fēng)濕性二尖瓣關(guān)閉不全或輕中度的主動(dòng)脈瓣病變患者。這些試驗(yàn)也可能納入了少數(shù)不計(jì)劃進(jìn)行瓣膜置換的(伴或不伴心力衰竭)重度瓣膜病變的患者。在獲得進(jìn)一步的證據(jù)前，我們認(rèn)為可以考慮將這些新型藥物用于這類(lèi)患者?？鼓委煹挠绊懪R床試驗(yàn)已評(píng)估了很多抗血栓(抗凝和抗血小板)治療策略。這些試驗(yàn)1-7及其meta分析8-10已經(jīng)證明，在有中到高度血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)(CHADS2或CHA2DS2-VASc評(píng)分2)的心房顫動(dòng)患者中，與安慰劑相比，華法林能顯著降低臨床腦卒中的發(fā)病率，且出血風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的。而關(guān)于低風(fēng)險(xiǎn)患者(CHA2DS2-VASc評(píng)分為0或1分，或者CHADS2評(píng)分0分的患者)進(jìn)行口服抗凝治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比尚未被很好地研究(表 1)。SPAF-期試驗(yàn)、SPAF-試驗(yàn)、SPAF-試驗(yàn)、AFASAK、BAATAF、SPINAF以及CACF試驗(yàn)將4000多例非瓣膜性或非風(fēng)濕性心房顫動(dòng)患者隨機(jī)分到華法林組、安慰劑組或阿司匹林組，結(jié)果表明，調(diào)整劑量的華法林相比于安慰劑顯著減少了臨床腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)(圖 1)1-6?？傮w而言，與不進(jìn)行抗血栓治療相比，調(diào)整劑量的華法林可降低2/3的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)期的絕對(duì)受益程度取決于基線風(fēng)險(xiǎn)(表 2)7,8,12。這些試驗(yàn)是在20世紀(jì)90年代早期進(jìn)行的，人們擔(dān)心這些結(jié)論可能無(wú)法適用于當(dāng)前的臨床實(shí)踐13-15。在一項(xiàng)基于社區(qū)的臨床實(shí)踐隊(duì)列的觀察性研究(ATRIA)中，使用華法林的患者在所有CHADS2評(píng)分組中風(fēng)險(xiǎn)均降低(范圍為每年0.25%-4.60%)14。此外，對(duì)更近期數(shù)據(jù)評(píng)估的研究發(fā)現(xiàn)，未治療患者的腦卒中絕對(duì)危險(xiǎn)度已從每年大約8%降至每年4%-5%，但是因抗血栓治療的相對(duì)危險(xiǎn)度降低與早期研究的范圍相同16,17。我們認(rèn)為，在這一較低絕對(duì)危險(xiǎn)度上風(fēng)險(xiǎn)降低2/3具有臨床意義。 (參見(jiàn)“非瓣膜性心房顫動(dòng)中血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)”，關(guān)于栓塞的發(fā)病率一節(jié))有證據(jù)表明，相比于不進(jìn)行抗凝治療，華法林治療后的腦卒中的嚴(yán)重程度更輕，并且30日死亡率更低8,18。所有口服抗凝藥使用的主要安全問(wèn)題是大出血風(fēng)險(xiǎn)，這包括需要住院治療、輸血、手術(shù)或特別敏感的解剖部位受累的出血事件。顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage, ICH)是最嚴(yán)重的出血并發(fā)癥，因?yàn)槠渌劳龌蚝罄m(xù)嚴(yán)重殘疾的可能性遠(yuǎn)高于其他部位的出血19。過(guò)度抗凝定義為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)超過(guò)治療水平、既往腦卒中史、患者年齡增加是大出血(包括顱內(nèi)出血)最重要的3個(gè)預(yù)測(cè)因素13,20-22。為了試圖評(píng)估進(jìn)行長(zhǎng)期華法林治療的患者發(fā)生大出血的可能性，已開(kāi)發(fā)出若干風(fēng)險(xiǎn)模型，包括HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(表 3)。 (參見(jiàn)“華法林和其他維生素K拮抗劑的治療性應(yīng)用”，關(guān)于出血一節(jié)和“抗凝藥治療患者腦內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)”)一個(gè)納入了16,000多例在2005-2010年被診斷為心房顫動(dòng)患者的隊(duì)列，評(píng)估了當(dāng)代臨床實(shí)踐中的出血風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前、近來(lái)、過(guò)去使用華法林或不使用華法林的大出血發(fā)生率分別為每100患者年3.8例、4.5例、2.7例和2.9例17。選擇進(jìn)行治療的患者如上所述，抗凝治療能降低所有心房顫動(dòng)患者的栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。由于獲益通常大于風(fēng)險(xiǎn)，所以我們推薦除了(栓塞)風(fēng)險(xiǎn)最低的患者以外，所有患者均進(jìn)行口服抗凝藥治療。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最低的患者，必須與其詳細(xì)討論預(yù)防性治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。研究者已經(jīng)建立了栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血(從輕微出血到致死性顱內(nèi)或顱外出血)風(fēng)險(xiǎn)的多變量風(fēng)險(xiǎn)模型。我們優(yōu)選使用CHA2DS2-VASc或CHADS2評(píng)分(表 1)來(lái)對(duì)心房顫動(dòng)患者在栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面進(jìn)行分層。盡管常使用HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(表 3)(計(jì)算器 1)，但這些風(fēng)險(xiǎn)模型均不能可靠地預(yù)測(cè)某一個(gè)別患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。 (參見(jiàn)“非瓣膜性心房顫動(dòng)中血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)”，關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)模型一節(jié)和“華法林和其他維生素K拮抗劑的治療性應(yīng)用”，關(guān)于出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)的應(yīng)用一節(jié))我們對(duì)抗凝治療應(yīng)用的推薦基于對(duì)臨床凈獲益(栓塞風(fēng)險(xiǎn)降低與出血風(fēng)險(xiǎn)增加的總和)的評(píng)估(參見(jiàn)下文臨床凈獲益)，而臨床凈獲益(net clinical benefit, NCB)主要取決于缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)槲覀兊膶＜沂褂肅HA2DS2-VASC或CHADS2評(píng)分，所以我們對(duì)這兩種評(píng)分均作出推薦：對(duì)于CHA2DS2-VASc或CHADS2評(píng)分大于或等于2分的患者，我們強(qiáng)烈推薦口服抗凝治療。對(duì)于CHADS2評(píng)分為1分的患者，我們對(duì)長(zhǎng)期抗凝僅作較弱的推薦。對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分為1分的患者，作者與評(píng)議人員有不同認(rèn)識(shí)，一些推薦不進(jìn)行抗血栓治療，而有些則推薦口服抗凝治療。存在特殊的危險(xiǎn)因素可能會(huì)影響決策。對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分為0分的患者，我們建議不進(jìn)行口服抗凝治療。對(duì)于CHADS2評(píng)分為0分的患者，作者與評(píng)議人員有不同認(rèn)識(shí)，一些推薦不進(jìn)行抗凝治療，而一些則推薦如果存在CHA2DS2-VASc評(píng)分中的以下危險(xiǎn)因素中的一項(xiàng)時(shí)則進(jìn)行口服抗凝治療：女性、年齡65-74歲或血管疾病。我們對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較低患者(即，CHADS2=0分或CHA2DS2-VASc評(píng)分為1分的患者)的最適方案的不確定(如上)源于如下情況：歸因于個(gè)人危險(xiǎn)因素的栓塞風(fēng)險(xiǎn)(表 1)并不相同，并且栓塞風(fēng)險(xiǎn)降低與出血風(fēng)險(xiǎn)增加的總和并不明確。具體而言，65-74歲、女性及血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)低于糖尿病、既往腦卒中史或高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。血管疾病是否為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素尚存在爭(zhēng)議。 (參見(jiàn)“非瓣膜性心房顫動(dòng)中血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)”，關(guān)于臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)一節(jié))臨床凈獲益使用抗凝治療預(yù)防栓塞的決定是基于對(duì)這種療法的絕對(duì)獲益和風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。對(duì)于大多數(shù)患者而言，獲益將會(huì)超過(guò)(出血)風(fēng)險(xiǎn)，因此無(wú)需使用一種可用的風(fēng)險(xiǎn)模型正式評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。 (參見(jiàn)“華法林和其他維生素K拮抗劑的治療性應(yīng)用”，關(guān)于出血一節(jié))研究者試圖通過(guò)將缺血性事件和大出血事件結(jié)合在一起而得出NCB，以平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)。ATRIA研究評(píng)估了13,559例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者采用華法林治療的NCB，這些患者來(lái)源于1996年和1997年的一個(gè)門(mén)診數(shù)據(jù)庫(kù)13。NCB的定義為：華法林預(yù)防的血栓栓塞事件的年發(fā)生率(華法林誘發(fā)的顱內(nèi)出血的年發(fā)生率權(quán)重因數(shù))。在該模型中，顱內(nèi)出血影響的權(quán)重是缺血性腦卒中的1.5倍。研究評(píng)估了中位隨訪6年內(nèi)華法林組和非華法林組(后者約50使用阿司匹林)的結(jié)局。NCB在CHADS2評(píng)分為2的患者開(kāi)始有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(每100患者年中預(yù)防1例事件)，并且隨CHADS2分?jǐn)?shù)增高而逐漸增加(CHADS2評(píng)分為4-6時(shí)，每100患者年中預(yù)防2.2例事件)。這種關(guān)系表明在CHADS2評(píng)分更高的患者中，相比于顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，栓塞風(fēng)險(xiǎn)的絕對(duì)降低明顯更大。ATRIA研究支持對(duì)CHADS2評(píng)分為2或更高的患者使用華法林治療可獲益。CHADS2評(píng)分為1的患者使用華法林時(shí)NCB較小，并且NCB可信區(qū)間內(nèi)包含了發(fā)生危害的可能性。至少已有兩項(xiàng)研究提示，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)低于CHADS2評(píng)分為1的心房顫動(dòng)患者(即，CHA2DS2-VASc評(píng)分為1的患者)，進(jìn)行華法林治療存在NCB(表 1)23-25。例如，一項(xiàng)研究納入了丹麥國(guó)家患者注冊(cè)庫(kù)中132,372例患者，其中CHA2DS2-VASc評(píng)分為1的有86,370例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用華法林治療存在NCB的趨勢(shì)，尤其是出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的患者23,24。選擇抗凝藥對(duì)于大多數(shù)選擇口服抗凝治療的患者，我們優(yōu)選新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulant, NOAC；達(dá)比加群、利伐沙班或阿哌沙班)中的一種，而不是華法林。然而，因?yàn)闆](méi)有頭對(duì)頭的盲法試驗(yàn)進(jìn)行比較，所以很難確定這些新型藥物中哪一種明顯更勝一籌。我們建議每位執(zhí)業(yè)醫(yī)生都應(yīng)對(duì)至少一種新型口服抗凝藥熟悉和經(jīng)驗(yàn)豐富。 (參見(jiàn)“直接口服抗凝藥和胃腸外直接凝血酶抑制劑的給藥和不良反應(yīng)”)在以下情況下優(yōu)選華法林(而不是這些NOAC)是合理的：已經(jīng)使用華法林且能配合定期的INR檢測(cè)，并且其INR相對(duì)容易控制的患者。不太可能堅(jiān)持達(dá)比加群或阿哌沙班一日2次用藥，并且不能服用利伐沙班的患者。無(wú)法承受使用NOAC帶來(lái)的費(fèi)用增加的患者。估計(jì)的肌酐清除率小于30mL/min的嚴(yán)重慢性腎臟病患者(參見(jiàn)“心房顫動(dòng)和慢性腎臟病患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的管理”)在大型隨機(jī)試驗(yàn)中，對(duì)于非瓣膜性心房顫動(dòng)的患者，相比于調(diào)整劑量的華法林(INR為2.0-3.0)治療，使用每種NOAC達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班(edoxaban)進(jìn)行抗凝治療的缺血性腦卒中和大出血發(fā)生率均相近或更低(表 4)26。NOAC的其他重要優(yōu)勢(shì)包括：便利性(不需要常規(guī)檢測(cè)INR)、小幅降低顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)、相對(duì)不易與飲食及藥物發(fā)生相互作用27-29。缺點(diǎn)包括以下：缺乏已經(jīng)批準(zhǔn)的解毒/逆轉(zhuǎn)藥物、嚴(yán)重慢性腎臟病患者可能需要調(diào)整劑量、無(wú)簡(jiǎn)易可行的血藥濃度監(jiān)測(cè)方法、費(fèi)用較高、可能出現(xiàn)未被識(shí)別的副反應(yīng)隨著時(shí)間推移而變得明顯。 (參見(jiàn)下文慢性腎臟病)至少3項(xiàng)meta分析匯總了RE-LY(達(dá)比加群)27、ARISTOTLE(阿哌沙班)29和ROCKET AF(利伐沙班)28的試驗(yàn)結(jié)果，并得到了相似的結(jié)論30-32。相比于華法林，這些NOAC與以下結(jié)論相關(guān)：腦卒中/全身性栓塞(OR 0.85，95%CI 0.74-0.99；絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率0.7%)和大出血(OR 0.86，95%CI 0.75-0.99；絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率0.8%)顯著減少32。出血性腦卒中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且明顯的減少(RR 0.48，95%CI 0.36-0.62)；全因死亡率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義下降(RR 0.88，95%CI 0.82-0.96)31。這些meta分析顯示，使用NOAC有大出血減少的趨勢(shì)(RR 0.86，95%CI 0.72-1.02以及RR 0.80，95%CI 0.63-1.01)。其他納入了ENGAGE AF-TIMI 48試驗(yàn)結(jié)果的meta分析也得出了相似結(jié)論26,33。2014年的一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)比較了a因子抑制劑阿哌沙班、貝曲沙班(betrixaban)、達(dá)瑞沙班(darexaban)、依度沙班(edoxaban)、艾卓肝素(idraparinux)和利伐沙班與華法林對(duì)于心房顫動(dòng)患者的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)a因子抑制劑的腦卒中和全身栓塞事件發(fā)生率更低(OR 0.81，95%CI 0.72-0.91；絕對(duì)發(fā)生率分別為2.5 vs 3.2例患者)，并且死亡率和顱內(nèi)出血發(fā)生率也更低33。2014年的另一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)比較直接凝血酶抑制劑與華法林的研究進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者在血管性死亡和缺血性事件的比值方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義34。直接凝血酶抑制劑治療的致死性和非致死性大出血事件發(fā)生率較低(OR 0.87，95%CI 0.78-0.97)。這些meta分析支持了一個(gè)初步概念，即在許多情況下NOAC(直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑)均優(yōu)于華法林。沒(méi)有直接比較每種藥物的相對(duì)優(yōu)勢(shì)或劣勢(shì)，也沒(méi)有證明不同的藥物在安全性和療效方面是相當(dāng)?shù)摹?013年的一項(xiàng)meta分析納入了RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48試驗(yàn)(表 4)，結(jié)果表明新型抗凝藥的出血性腦卒中發(fā)生率更低(RR 0.49，95%CI 0.38-0.64)26。新型抗凝藥的總顱內(nèi)出血(主要包括硬膜下出血和出血性腦卒中)發(fā)生率同樣下降了(RR 0.48；95%CI 0.39-0.59)。這一發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，因?yàn)轱B內(nèi)出血通常是致命性的。觀察性研究得出了與隨機(jī)試驗(yàn)相似的結(jié)論。2014年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了其一項(xiàng)研究的初步報(bào)告，該研究納入了134,000多例65歲以上接受達(dá)比加群治療的患者35。相比于大型隨機(jī)試驗(yàn)(RE-LY)，除了心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)和消化道出血風(fēng)險(xiǎn)更高(調(diào)整HR 1.28，95%CI 1.14-1.44)外，其他研究結(jié)果均相似。關(guān)于使用這些藥物的更多信息，包括藥物相互作用、慢性腎臟疾病患者中的劑量以及利伐沙班須同食物一起服用將單獨(dú)討論。 (參見(jiàn)“直接口服抗凝藥和胃腸外直接凝血酶抑制劑的給藥和不良反應(yīng)”)抗凝藥單藥治療的可能替代選擇與阿司匹林和其他含阿司匹林的聯(lián)合抗血栓治療相比，抗凝藥單藥治療可使血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。鑒于可以獲得NOAC藥物，我們不推薦使用阿司匹林作為心房顫動(dòng)患者血栓栓塞事件的預(yù)防性治療。阿司匹林單藥治療證據(jù)并不支持心房顫動(dòng)患者使用阿司匹林單藥治療預(yù)防血栓栓塞事件。2003年的一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)-meta分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，阿司匹林并未顯著降低腦卒中發(fā)生率(OR 0.68，95%CI 0.46-1.02)12。關(guān)于阿司匹林是否可成為風(fēng)險(xiǎn)極低(CHADS2=0)患者的合理抗血栓單藥治療問(wèn)題尚未充分解決，因?yàn)楦鱾€(gè)試驗(yàn)納入了極少數(shù)這類(lèi)患者。在2006年和2007年進(jìn)行的兩項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低了20左右，但是可信區(qū)間中包含了危害的可能性8,10。其他質(zhì)疑阿司匹林獲益的證據(jù)來(lái)自幾項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果一致表明：對(duì)于所有CHADS2評(píng)分大于或等于1的患者，與華法林相比，阿司匹林降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的療效差的多(表 2)3,8,9,12。對(duì)6項(xiàng)預(yù)防性治療試驗(yàn)個(gè)體患者的meta分析闡明了差異大小9。接受華法林治療的患者發(fā)生缺血性腦卒中的可能性顯著更低(2.0/100患者年 vs 4.3/100患者年；HR 0.55，95CI 0.45-0.71)。在這項(xiàng)meta分析中，與阿司匹林相比，華法林治療相關(guān)大出血的絕對(duì)增加率為0.9次事件/100患者年(1.3次事件/100患者年 vs 2.2次事件/100患者年)9。風(fēng)險(xiǎn)的增加(尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn))主要發(fā)生于INR值大于3.0的患者，并且INR值大于5.0時(shí)風(fēng)險(xiǎn)極高(圖 2)36。一項(xiàng)觀察性研究(2014)納入了瑞典全國(guó)患者注冊(cè)庫(kù)的49,447配對(duì)心房顫動(dòng)患者，結(jié)果表明，阿司匹林治療的腦卒中和血栓栓塞事件發(fā)生率比不治療更高37。其他抗血小板方案在針對(duì)NOCA的隨機(jī)試驗(yàn)之前(參見(jiàn)上文選擇抗凝藥)，對(duì)使用不同抗血小板治療替代華法林(或阿司匹林)單藥治療進(jìn)行了研究，包括使用低劑量華法林加阿司匹林和阿司匹林加氯吡格雷。我們優(yōu)先選擇口服抗凝治療，而不是以下任何方案：阿司匹林加氯吡格雷-兩項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)心房顫動(dòng)患者雙聯(lián)抗血小板治療的安全性和有效性進(jìn)行了研究。ACTIVE W試驗(yàn)對(duì)氯吡格雷加阿司匹林的聯(lián)合療法與華法林進(jìn)行了直接比較；而針對(duì)不適宜采用維生素K拮抗劑進(jìn)行抗凝治療的患者，ACTIVE A則對(duì)氯吡格雷加阿司匹林聯(lián)合治療與阿司匹林單藥治療進(jìn)行比較。ACTIVE W試驗(yàn)納入了6706例患者，將患者隨機(jī)分配至如下兩組：氯吡格雷(75mg/d)聯(lián)合阿司匹林(75-100mg/d)治療，或者使用口服維生素K拮抗劑進(jìn)行抗凝治療(目標(biāo)INR 2.0-3.0)38。主要終點(diǎn)是首發(fā)腦卒中、全身性(非中樞神經(jīng)系統(tǒng))栓塞、心肌梗死或血管性死亡的復(fù)合結(jié)局。試驗(yàn)在中位時(shí)間為1.3年的隨訪后的期中分析時(shí)終止，因?yàn)橄啾扔陔p聯(lián)抗血小板治療，華法林抗凝治療顯著降低了主要終點(diǎn)年發(fā)生率(3.9 vs 5.6，RR 0.69，95CI 0.57-0.85)?？诜鼓委煹拇蟪鲅L(fēng)險(xiǎn)有降低的趨勢(shì)。阿司匹林加低劑量華法林-與調(diào)整劑量的華法林相比，低劑量的華法林(1.25mg/d或目標(biāo)INR在1.2-1.5之間)聯(lián)合阿司匹林(300-325mg/d)不應(yīng)用于降低非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)12,39,40。SPAF-III試驗(yàn)納入了1044例有高栓塞風(fēng)險(xiǎn)的心房顫動(dòng)患者，結(jié)果表明低劑量華法林加阿司匹林組的并發(fā)癥和死亡的發(fā)生率比足量抗凝/調(diào)整劑量的華法林組高得多(圖 3和圖 4)39。阿司匹林加足量華法林-阿司匹林與足量華法林聯(lián)用是否可比單用華法林更為有效，這一問(wèn)題尚未得到很好的研究。SPORTIF試驗(yàn)(伴有心血管疾病患者或高風(fēng)險(xiǎn)患者的比例較高)的事后分析表明，華法林(或希美加群)加阿司匹林聯(lián)合治療與單用華法林相比，并未降低腦卒中或全身性栓塞的發(fā)生率41。阿司匹林在其他非心房顫動(dòng)的適應(yīng)證中的可能應(yīng)用將在下文討論。 (參見(jiàn)下文長(zhǎng)期抗血小板治療)抗凝藥的臨床使用啟動(dòng)治療選擇開(kāi)始單用口服抗凝藥還是與普通肝素或低分子量肝素聯(lián)用(即橋接)，應(yīng)基于對(duì)接下來(lái)幾日內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)與出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的比較。對(duì)于既往無(wú)血栓栓塞史的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，在幾日內(nèi)發(fā)生需要使用華法林以實(shí)現(xiàn)治療性抗凝血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)極低。因此，門(mén)診患者實(shí)施華法林治療而不聯(lián)合橋接抗凝是合理的做法。對(duì)于被視為存在血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)(例如，既往的腦血管事件/短暫性腦缺血發(fā)作或心內(nèi)血栓、人造生物瓣膜、二尖瓣狹窄)且顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低的心房顫動(dòng)患者，實(shí)施聯(lián)合肝素橋接的華法林治療方案是合理的。這種做法與2012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians, ACCP)的指南基本一致42。然而，僅有少量關(guān)于這類(lèi)患者的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)43。對(duì)于將開(kāi)始NOAC治療的患者，我們并不推薦肝素橋接抗凝，因?yàn)榫嚯x足量抗凝的時(shí)間相對(duì)較短。發(fā)生急性腦卒中的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的再發(fā)栓塞和/或進(jìn)展性缺血的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高(在最初2周內(nèi)約為5)44,45。雖然在一些試驗(yàn)中，早期使用肝素降低了復(fù)發(fā)性栓塞和/或進(jìn)展性缺血的發(fā)生率，但這被轉(zhuǎn)化為出血性腦卒中的發(fā)生率增加所抵消，尤其是對(duì)于大面積腦卒中的患者。從這些數(shù)據(jù)得出的結(jié)論是：早期肝素治療無(wú)總體獲益44,45，我們通常不推薦急性腦卒中患者進(jìn)行肝素橋接抗凝。雖然未經(jīng)證明，但如果是小面積腦卒中和/或經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)殘留的左心耳血栓，則肝素橋接抗凝可能是合理的。這個(gè)問(wèn)題將在別處討論。 (參見(jiàn)“急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的抗血栓形成治療”，關(guān)于胃腸外抗凝一節(jié))華法林初始治療的其他相關(guān)問(wèn)題參見(jiàn)其他專題。 (參見(jiàn)“華法林和其他維生素K拮抗劑的治療性應(yīng)用”，關(guān)于負(fù)荷劑量一節(jié))華法林的給藥通過(guò)INR來(lái)指導(dǎo)華法林的給藥。對(duì)于使用華法林的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，推薦的INR值位于2.0-3.042,46。這個(gè)觀點(diǎn)依據(jù)為：當(dāng)INR值顯著低于2.0時(shí)，觀察到腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加(INR 1.3時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)為INR 2.0或以上時(shí)的4-6倍)；而抗凝強(qiáng)度升高時(shí)則會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)(圖 2)47-51。華法林給藥將在別處詳細(xì)討論。 (參見(jiàn)“華法林和其他維生素K拮抗劑的治療性應(yīng)用”，關(guān)于華法林給藥一節(jié))高齡(超過(guò)74歲)是抗凝期間出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是腦卒中的危險(xiǎn)因素。但是，我們同樣推薦高齡患者的INR位于2.0-3.0。這個(gè)問(wèn)題將在別處討論。 (參見(jiàn)“老年人的抗凝治療”)新型口服抗凝藥的給藥關(guān)于NOAC(達(dá)比加群、阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班)給藥的主要討論參見(jiàn)其他專題。 (參見(jiàn)“直接口服抗凝藥和胃腸外直接凝血酶抑制劑的給藥和不良反應(yīng)”)根據(jù)關(guān)鍵的RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48隨機(jī)試驗(yàn)所使用的劑量，我們推薦如下給藥方案(表 4)：達(dá)比加群-RE-LY試驗(yàn)評(píng)估了達(dá)比加群(一次110或150mg，一日2次)相比于調(diào)整劑量的華法林的有效性和安全性27,52。主要療效結(jié)局即，腦卒中(包括出血性腦卒中)或全身性栓塞的發(fā)生率在達(dá)比加群110mg組、達(dá)比加群150mg組和華法林組分別為每年1.54、1.11和1.69。達(dá)比加群110mg與調(diào)整劑量的華法林相比達(dá)到了非劣效性標(biāo)準(zhǔn)(RR 0.90，95 CI 0.74-1.10)，而達(dá)比加群150mg的療效則優(yōu)于(有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)華法林(RR 0.65，95CI 0.52-0.81)和達(dá)比加群110mg(RR 0.73，95CI 0.58-0.91)。一項(xiàng)針對(duì)RE-LY中患者的觀察性隨訪研究表明，達(dá)比加群150mg組和110mg組的大出血發(fā)生率分別為3.74%/年和2.99%/年53。對(duì)于無(wú)出血高風(fēng)險(xiǎn)且腎功能充分的患者，我們強(qiáng)烈傾向于一次150mg，一日2次的給藥劑量。對(duì)于出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者(例如，年齡75歲以上)，或者在接受抗凝治療時(shí)特別擔(dān)心出血并發(fā)癥的患者，一次110mg，一日2次的劑量是合理的，但是美國(guó)沒(méi)有這種劑型。而在美國(guó)，一次75mg，一日2次的劑量是可用的，并且基于藥代動(dòng)力學(xué)模型，該劑量已被批準(zhǔn)用于肌酐清除率在15-30mL/min的患者。然而，我們并不推薦一次75mg，一日2次的劑量，因?yàn)闆](méi)有經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)。在美國(guó)，達(dá)比加群未被批準(zhǔn)用于肌酐清除率低于15mL/min的患者。利伐沙班-在ROCKET AF試驗(yàn)中(表 4)，14,264例有中至高度腦卒中風(fēng)險(xiǎn)(表 5)的心房顫動(dòng)患者被隨機(jī)分配接受利伐沙班治療(20mg/d或肌酸酐清除率30-49mL/min的患者一日15mg)或華法林治療28。阿哌沙班-在ARISTOTLE試驗(yàn)(表 4)中，18,201例有中度臨床血栓栓塞性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的患者(表 5)被隨機(jī)分配至阿哌沙班組(一次5mg，一日2次；如果存在以下危險(xiǎn)因素中的至少2項(xiàng)，則一次2.5mg，一日2次：年齡80歲、體重60kg、或血清肌酐1.5mL/dL)或華法林組29。試驗(yàn)排除了肌酐清除率計(jì)算值小于25mL/min的患者。依度沙班-依度沙班是一種被用于預(yù)防靜脈血栓栓塞的口服a因子抑制劑。日本有可用于預(yù)防靜脈血栓栓塞的依度沙班。在ENGAGE AF-TIMI 48試驗(yàn)中，21,105例有中至高度風(fēng)險(xiǎn)的心房顫動(dòng)患者被隨機(jī)分到華法林治療組或者高/低劑量的依度沙班治療組(分別為一次60或30mg，一日1次)54。在美國(guó)，依度沙班未被批準(zhǔn)用于預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生血栓栓塞事件。暫?？鼓委熞?yàn)槌鲅?、擇期手術(shù)或侵入性操作而暫?？诜鼓委煏?huì)導(dǎo)致有效抗凝期結(jié)束后血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加55。此類(lèi)患者的最佳處理方法尚不明確，很可能取決于如基線血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)、抗凝藥持續(xù)作用時(shí)間及出血風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題。這些問(wèn)題將在別處詳細(xì)討論。 (參見(jiàn)“抗凝患者圍手術(shù)期處理”和“接受內(nèi)鏡操作患者的抗凝劑處理”和“妊娠期間及產(chǎn)后抗凝劑的應(yīng)用”和“糾正華法林使用后的過(guò)度抗凝作用”，關(guān)于外科手術(shù)/侵入性操作一節(jié))有關(guān)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的抗凝治療的討論參見(jiàn)其他專題56,57。 (參見(jiàn)“經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的抗血栓治療：常規(guī)用法”，關(guān)于需要華法林的患者一節(jié))逆轉(zhuǎn)抗凝作用使用口服直接凝血酶抑制劑和凝血因子X(jué)a抑制劑有一重要問(wèn)題，即尚無(wú)解毒藥顯示可立即逆轉(zhuǎn)其抗凝效果。一項(xiàng)有前景的研究納入了12例健康受試者，結(jié)果表明輸注濃縮凝血酶原復(fù)合物(一種美國(guó)沒(méi)有的含4種凝血因子的產(chǎn)品)能夠立即完全逆轉(zhuǎn)利伐沙班的抗凝作用；而在達(dá)比加群中未見(jiàn)此作用58。 (參見(jiàn)“直接口服抗凝藥和胃腸外直接凝血酶抑制劑的給藥和不良反應(yīng)”，關(guān)于劑量、監(jiān)測(cè)及風(fēng)險(xiǎn)(利伐沙班)一節(jié)和“直接口服抗凝藥和胃腸外直接凝血酶抑制劑的給藥和不良反應(yīng)”)從新型抗凝藥換為華法林由于如費(fèi)用、可獲得性或不耐受性等原因，一些患者可能需要從某種新型抗凝藥轉(zhuǎn)換為華法林。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已要求阿哌沙班、利伐沙班和達(dá)比加群的生產(chǎn)廠家提供包含患者換用華法林的信息。這些新藥與華法林相比其臨床療效期相對(duì)較短，因此我們擔(dān)心患者可能無(wú)法充分抗凝，除非有一段藥物重疊期。在ARISTOTLE 和ROCKET AF試驗(yàn)中，當(dāng)患者在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)從這些新藥轉(zhuǎn)換為華法林時(shí)，觀察到腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，這支持了以上顧慮59。雖然沒(méi)有數(shù)據(jù)告知我們關(guān)于轉(zhuǎn)換藥物的最佳方法，但是我們認(rèn)為在停用新型抗凝藥前，每種都應(yīng)考慮與華法林同時(shí)使用至少2日(阿哌沙班、利伐沙班)，或者至少3日(達(dá)比加群，假設(shè)腎功能正常)。在某些情況下，可以考慮在本應(yīng)該已經(jīng)使用了下一劑新型藥物時(shí)開(kāi)始胃腸外給予抗凝藥和華法林。醫(yī)生也應(yīng)意識(shí)到新型藥物可改變INR，這導(dǎo)致不能確定使用華法林的患者何時(shí)達(dá)到適當(dāng)抗凝。歐洲藥品管理局提供的關(guān)于阿哌沙班許可信息包括如下：在同時(shí)使用阿哌沙班與華法林治療2日后，應(yīng)在下一次按計(jì)劃給予阿哌沙班前測(cè)定患者的INR。繼續(xù)同時(shí)使用阿哌沙班與華法林直到INR大于或等于260。從華法林轉(zhuǎn)換為新型抗凝藥尚無(wú)對(duì)患者從華法林換為阿哌沙班或達(dá)比加群的最佳方法進(jìn)行評(píng)估的研究。在這些研究得以進(jìn)行以前，我們建議遵照這些抗凝藥的包裝說(shuō)明書(shū)的指導(dǎo)使用。達(dá)比加群或阿哌沙班可在華法林停用后INR小于2.0時(shí)開(kāi)始使用。ROCKET AF試驗(yàn)的一項(xiàng)預(yù)先設(shè)定亞組分析研究了關(guān)于患者從華法林換為利伐沙班的最佳方法的問(wèn)題61。大約55%的患者在隨機(jī)分組時(shí)至少已使用了6周的華法林，其中48%的患者INR為2.0-3.0。該研究方案中，從華法林治療轉(zhuǎn)換為利伐沙班治療的方法要求僅在INR小于3.0時(shí)才開(kāi)始給予利伐沙班。在被分配至利伐沙班組的患者中，從未使用華法林(warfarin“naive”)的患者和正在使用華法林的患者之間的主要療效和安全性結(jié)局的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；谶@些結(jié)果，我們建議在INR小于3.0時(shí)開(kāi)始利伐沙班治療(并停用華法林)。特定的患者群體慢性腎臟病盡管慢性腎臟病并未被納入CHA2DS2-VASc或CHADS2風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中，但其是心房顫動(dòng)患者的血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素。這一問(wèn)題將在別處詳細(xì)討論。 (參見(jiàn)“心房顫動(dòng)和慢性腎臟病患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的管理”)急性腦卒中急性腦卒中的心房顫動(dòng)患者繼發(fā)性栓塞的預(yù)防和急性栓塞性腦卒中患者的抗血栓處理的推薦將單獨(dú)討論。 (參見(jiàn)“心房顫動(dòng)患者的腦卒中”)心律控制如RACE和AFFIRM試驗(yàn)所示，使用藥物治療控制心律的患者其血栓栓塞事件的發(fā)生率與心率控制者相似62,63。進(jìn)行心律控制的患者使用抗凝治療的方式與廣泛的心房顫動(dòng)患者相似。 (參見(jiàn)“房顫的節(jié)律控制與室率控制”，關(guān)于對(duì)比研究一節(jié))甲狀腺功能亢進(jìn)抗凝治療對(duì)于伴有心房顫動(dòng)的可糾正性基礎(chǔ)疾病(例如，甲狀腺功能亢進(jìn)癥)的患者的作用尚不清楚。 (參見(jiàn)“心房顫動(dòng)的流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素”和“甲狀腺功能亢進(jìn)對(duì)心血管的影響”，關(guān)于心房顫動(dòng)一節(jié))對(duì)于甲狀腺功能亢進(jìn)引起的心房顫動(dòng)，我們推薦使用與廣泛人群相似的抗血栓治療。在成功治療這一疾病以及在證實(shí)心房顫動(dòng)至少有3個(gè)月未出現(xiàn)之后，我們的大多數(shù)專家建議停止抗凝治療，并定期復(fù)查患者是否出現(xiàn)心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)。我們的一位專家則根據(jù)CHADS2評(píng)分決定是否繼續(xù)抗凝治療。心臟手術(shù)后的心房顫動(dòng)心臟手術(shù)后有心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)的患者的處理將單獨(dú)討論。 (參見(jiàn)“心臟手術(shù)后的心房顫動(dòng)及心房撲動(dòng)”)長(zhǎng)期抗血小板治療阿司匹林和一種抗凝血藥聯(lián)合使用對(duì)于特定的冠狀動(dòng)脈疾病患者可能是合理的，特別是有急性冠脈綜合征或者接受冠狀動(dòng)脈支架的患者，對(duì)這些患者而言潛在的獲益可能大于增加的出血風(fēng)險(xiǎn)64-66。這些問(wèn)題將單獨(dú)詳細(xì)討論。 (參見(jiàn)“長(zhǎng)期抗凝治療患者冠狀動(dòng)脈支架植入后的抗栓治療”，關(guān)于療效一節(jié)和“急性冠脈綜合征后的長(zhǎng)期抗凝治療”和“經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的抗血栓治療：常規(guī)用法”，關(guān)于需要華法林的患者一節(jié))對(duì)于使用抗凝劑治療心房顫動(dòng)的患者，是否有必要使用阿司匹林作為心血管疾病的二級(jí)預(yù)防的問(wèn)題將在別處詳細(xì)討論。如上所述，阿司匹林無(wú)論是單獨(dú)使用還是與氯吡格雷聯(lián)用，其在預(yù)防腦卒中方面均不及華法林有效。然而，相較于單獨(dú)進(jìn)行抗血小板治療或抗凝治療，這兩種治療聯(lián)用會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)67。因此，對(duì)于同時(shí)具有這兩種治療指征的患者，任何潛在獲益都必須考慮到聯(lián)合抗血小板治療和抗凝治療有增加的出血風(fēng)險(xiǎn)。 (參見(jiàn)上文阿司匹林單藥治療和抗凝藥單藥治療的可能替代選擇)一項(xiàng)RE-LY試驗(yàn)的事后亞組分析評(píng)估了抗血小板治療對(duì)使用華法林或達(dá)比加群患者的出血(和療效)結(jié)局的影響(參見(jiàn)上文選擇抗凝藥)，該試驗(yàn)中約40%的患者在研究中的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)同時(shí)使用了阿司匹林或氯吡格雷68。極少患者使用兩種抗血小板藥物，并且沒(méi)有納入使用普拉格雷或替格瑞洛的患者。發(fā)現(xiàn)了如下結(jié)果：在達(dá)比加群(一次110mg，一日2次)與華法林對(duì)于預(yù)防缺血事件的比較中，抗血小板治療并未顯著改變主要結(jié)局的相對(duì)危險(xiǎn)度(達(dá)比加群不劣于華法林)。在大出血結(jié)局方面，相對(duì)危險(xiǎn)度沒(méi)有顯著改變，但是接受抗血小板治療患者的出血粗率更高沒(méi)有接受抗血小板治療組：達(dá)比加群(一次110mg，一日2次)組與華法林相比為2.22% vs 2.81%；接受了抗血小板治療組：3.84% vs 4.81%。在達(dá)比加群(一次150mg，一日2次)與華法林就缺血事件安全終點(diǎn)的比較中，達(dá)比加群組相較于華法林組，與抗血小板治療聯(lián)用其相對(duì)優(yōu)勢(shì)有所下降但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(沒(méi)有接受抗血小板治療組：達(dá)比加群與華法林相比，HR 0.52, 95%CI 0.38-0.72；接受了抗血小板治療組：HR 0.80, 95%CI 0.59-1.08)。關(guān)于大出血結(jié)局，相對(duì)危險(xiǎn)度的改變沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是接受抗血小板治療的患者其出血粗率更高沒(méi)有接受抗血小板治療組：達(dá)比加群組(一次150mg，一日2次)與華法林(INR 2.0-3.0)組相比，2.65% vs 2.81%；接受了抗血小板治療組：4.41% vs 4.81%。加用一種抗血小板藥物顯著增加了大出血的風(fēng)險(xiǎn)(HR 1.60)，而加用雙聯(lián)抗血小板治療可更大程度地增加此風(fēng)險(xiǎn)(HR 2.31)。這項(xiàng)來(lái)自RE-LY的亞組分析提出了一種可能性，即在同時(shí)接受口服抗凝和抗血小板治療的心房顫動(dòng)患者中，達(dá)比加群在降低大出血絕對(duì)危險(xiǎn)度方面可能優(yōu)于華法林。抗凝失敗心房顫動(dòng)患者即使充分抗凝也會(huì)發(fā)生血栓事件。這些事件的預(yù)測(cè)因素包括(參見(jiàn)“急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的抗血栓形成治療”，關(guān)于心房顫動(dòng)和心源性栓塞性腦卒中一節(jié))：經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查(transesophageal echocardiographic, TEE)證據(jù)表明有增強(qiáng)的自發(fā)回聲對(duì)比密度和較低的左心耳射血速度69。TEE證據(jù)顯示有復(fù)雜的主動(dòng)脈斑塊69。TEE檢測(cè)到的血栓可與臨床危險(xiǎn)因素相關(guān)70。 (參見(jiàn)“缺血性腦卒中的病理生理學(xué)”，關(guān)于腦卒中亞型一節(jié))使用華法林的患者的INR值常低于治療范圍71D-二聚體水平升高。一項(xiàng)單中心前瞻性觀察性研究納入了269例患者，其中23的患者的D-二聚體水平升高(至少升高0.5g/mL)，并且升高的水平與血栓栓塞的發(fā)生率更高顯著相關(guān)(HR 15.8，95%CI 3.33-75.5)72，血管性血友病因子情況相似73。然而，我們不推薦進(jìn)行D-二聚體或血管性血友病因子檢測(cè)，因?yàn)樯形幢砻鞲淖兛寡ㄖ委煼桨笗?huì)改變這種情況的結(jié)局。其他推薦美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心律協(xié)會(huì)、歐洲心臟病學(xué)會(huì)及美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)提供了對(duì)心房顫動(dòng)患者使用抗血栓藥物的推薦。42,74-76.我們同意這些指南中的相關(guān)推薦。然而，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(2012年)指南并未對(duì)阿哌沙班或利伐沙班作出推薦，因?yàn)橹改鲜窃贏RISTOTLE和ROCKET AF隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)表前制定的42。 (參見(jiàn)上文選擇抗凝藥)患者教育UpToDate提供兩種類(lèi)型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級(jí)篇”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級(jí)閱讀水平(美國(guó))，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題；基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡(jiǎn)短易讀資料的患者。高級(jí)篇篇幅較長(zhǎng)，內(nèi)容更深入詳盡；相當(dāng)于10-12年級(jí)閱讀水平(美國(guó))，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的患者。以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過(guò)檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。)基礎(chǔ)篇 (參見(jiàn)“患者教育：心房顫動(dòng)(基礎(chǔ)篇)”和“患者教育：抗凝藥：華法林(Coumadin)(基礎(chǔ)篇)”和“患者教育：心房顫動(dòng)治療藥物(基礎(chǔ)篇)”和“患者教育：抗凝藥物：直接口服抗凝藥(基礎(chǔ)篇)”)高級(jí)篇(參見(jiàn)“Patient education: Atrial fibrillation (Beyond the Basics)”和“Patient education: Warfarin (Coumadin) (Beyond the Basics)”)總結(jié)與推薦適應(yīng)證抗凝藥治療可有效降低非瓣膜性心房顫動(dòng)(AF)患者發(fā)生全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。使用華法林、達(dá)比加群、利伐沙班或阿哌沙班進(jìn)行抗凝治療能降低近70的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮用于大多數(shù)這類(lèi)患者。然而，使用抗血栓治療也會(huì)增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。盡管對(duì)于大多數(shù)患者而言，獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的患者(例如CHA2DS2-VACs評(píng)分小于或等于1分)，有必要仔細(xì)考慮風(fēng)險(xiǎn)/效益的比值。 (參見(jiàn)上文臨床凈獲益)我們對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)(AF)患者進(jìn)行抗凝治療的推薦如下(參見(jiàn)上文選擇進(jìn)行治療的患者)：對(duì)于CHA2DS2-VASc或CHADS2評(píng)分大于或等于2分的患者，我們推薦長(zhǎng)期抗凝治療(Grade 1A)。對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分為1分的患者，作者和評(píng)議人員有不同方案，有的推薦不進(jìn)行抗血栓治療，有的則推薦口服抗凝治療。存在的危險(xiǎn)因素可能會(huì)影響決策制定。CHADS2評(píng)分為1分的患者，我們建議進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療(Grade 2C)。對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分為0分的患者，我們建議不進(jìn)行抗凝治療(Grade 2B)。對(duì)于很擔(dān)憂腦卒中而出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，可合理地選擇抗凝治療。對(duì)于CHADS2評(píng)分為0的患者，作者和評(píng)議人員有不同方案，有的推薦不進(jìn)行抗凝藥治療，有的推薦如果存在CHA2DS2-VASc評(píng)分中的以下危險(xiǎn)因素中的一項(xiàng)，則進(jìn)行抗凝藥治療：女性、年齡65-74歲或存在血管疾病。藥物選擇對(duì)于接受抗血栓治療的患者，我們幾乎總是選擇一種口服抗凝藥，而不是阿司匹林(或其他任何抗血小板治療)。對(duì)于大多數(shù)患者，我們對(duì)于僅使用阿司匹林治療會(huì)產(chǎn)生凈臨床獲益(NCB)并不確信。 (參見(jiàn)上文臨床凈獲益)對(duì)于選擇抗凝藥治療的心房顫動(dòng)(AF)患者，我們建議口服一種直接凝血酶抑制劑或一種Xa因子抑制劑，而不是華法林(Grade 2B)。現(xiàn)有證據(jù)尚不允許我們優(yōu)先選擇某一種新型抗凝藥。因此，我們建議醫(yī)生至少對(duì)一種新型口服抗凝藥熟悉且用藥經(jīng)驗(yàn)豐富。在下列情況下華法林是合理選擇：已經(jīng)在使用華法林且能配合進(jìn)行定期國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)檢測(cè)，并且其國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)(至少60%的時(shí)間處于治療范圍內(nèi))相對(duì)容易控制的患者。不太可能堅(jiān)持達(dá)比加群和阿哌沙班一日2次的用藥，并且也無(wú)法一日1次使用利伐沙班的患者。十分顧慮藥物費(fèi)用的患者。估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率低于30mL/(min1.73m2)對(duì)于阿哌沙班，低于25mL/(min1.73m2)的嚴(yán)重慢性腎臟病患者。 (參見(jiàn)“心房顫動(dòng)和慢性腎臟病患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的管理”，關(guān)于口服抗血栓治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)一節(jié))對(duì)于極少數(shù)具有出血風(fēng)險(xiǎn)以外的原因而不能使用抗凝治療的患者，我們建議阿司匹林75-100mg/d加氯吡格雷75mg/d，而不是僅用阿司匹林(Grade 2B)。 (參見(jiàn)上文選擇抗凝藥)達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班不應(yīng)當(dāng)被用于腎功能?chē)?yán)重受損對(duì)于達(dá)比加群和利伐沙班而言，估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率小于30mL/(min1.73m2)；對(duì)于阿哌沙班而言，小于25mL/(min1.73m2)的患者、有人工心臟瓣膜的患者、二尖瓣狹窄的患者、或者是伴有中至重度心力衰竭而在不遠(yuǎn)的將來(lái)可能會(huì)進(jìn)行瓣膜置換的其他瓣膜病變的患者。給藥問(wèn)題開(kāi)始給予華法林的方法請(qǐng)參見(jiàn)其他專題(參見(jiàn)“華法林和其他維生素K拮抗劑的治療性應(yīng)用”，關(guān)于負(fù)荷劑量一節(jié))對(duì)于開(kāi)具華法林的患者，我們推薦的目標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)在2.0和3.0之間，而不是低于或高于這個(gè)范圍的值(Grade 1B)。 (參見(jiàn)上文新型口服抗凝藥的給藥)對(duì)于給予達(dá)比加群的患者，我們建議大部分患者采用一次150mg、一日2次的劑量，而不是110mg的劑量(Grade 2B)。對(duì)于特別顧慮抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)的患者或那些被評(píng)估為出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者(例如，75歲以上患者)，一次110mg，一日2次的劑量(如果可獲得這一劑型)可能是較為優(yōu)選的。(參見(jiàn)上文抗凝治療的影響和新型口服抗凝藥的給藥)在美國(guó)，沒(méi)有110mg的膠囊，而75mg的膠囊已有市售。我們建議不使用一次75mg，一日2次的劑量(Grade 2C)。在肌酐清除率小于30mL/(min1.73m2)的患者中，達(dá)比加群的應(yīng)用將在別處討論。 (參見(jiàn)“心房顫動(dòng)和慢性腎臟病患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的管理”，關(guān)于總結(jié)與推薦一節(jié))對(duì)于肌酐清除率不低于50mL/min的患者，利伐沙班的給藥劑量應(yīng)當(dāng)為20mg/d，對(duì)于那些肌酐清除率為30-49mL/min的患者，應(yīng)當(dāng)為15mg/d。阿哌沙班的給藥劑量應(yīng)為一次5mg，一日2次。對(duì)于具有下列危險(xiǎn)因素中的2項(xiàng)或以上的患者，推薦劑量為一次2.5mg，一日2次：年齡大于或等于80歲、體重小于或等于60kg或血清肌酐大于或等于1.5mL/dL。使用UpToDate臨床顧問(wèn)須遵循用戶協(xié)議。參考文獻(xiàn)1. Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators, Singer DE, Hughes RA, et al. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990; 323:1505.2. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation 1991; 84:527.3. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet 1994; 343:687.4. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, et al. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989; 1:175.5. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1992; 327:1406.6. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J Am Coll Cardiol 1991; 18:349.7. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994; 154:1449.8. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146:857.9. van Walraven C, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 2002; 288:2441.10. Cooper NJ, Sutton AJ, Lu G, Khunti K.