阿茨海默癥概述.doc

阿爾茨海默病本詞條由好大夫在線 特約專家 提供專業(yè)內(nèi)容并參與編輯 楊瓊（主治醫(yī)師）北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張暉（副主任醫(yī)師）北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科樊東升（主任醫(yī)師）北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科求助編輯百科名片阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD），又叫老年性癡呆，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，起病隱襲，病程呈慢性進(jìn)行性，是老年期癡呆最常見(jiàn)的一種類型。主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，特征性病理改變?yōu)榈矸蹣拥鞍壮练e形成的細(xì)胞外老年斑和tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等。 西醫(yī)學(xué)名：阿爾茨海默病 英文名稱：Alzheimer disease，AD 其他名稱：老年性癡呆 所屬科室：內(nèi)科 - 神經(jīng)內(nèi)科 主要病因：可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān) 多發(fā)群體：老年人 傳染性：無(wú)傳染性 是否進(jìn)入醫(yī)保：是 目錄疾病簡(jiǎn)介 流行病學(xué) 疾病分型 發(fā)病原因 1. 遺傳因素 2. 環(huán)境因素發(fā)病機(jī)制 1. 淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō) 2. 中樞膽堿能損傷 3. 興奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō) 4. Tau蛋白學(xué)說(shuō) 5. 其他病理生理 臨床表現(xiàn) 1. 認(rèn)知功能下降 2. 精神癥狀和行為障礙 3. 日常生活能力的逐漸下降輔助檢查 1. 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn) 2. 血液學(xué)檢查 3. 神經(jīng)影像學(xué)檢查 4. 腦電圖(EEG) 5. 腦脊液檢測(cè) 6. 基因檢測(cè)診斷及診斷標(biāo)準(zhǔn) 1. 診斷 2. 鑒別診斷疾病治療 1. 藥物治療 2. 心理社會(huì)治療疾病預(yù)后 疾病預(yù)防 1. 一級(jí)預(yù)防 2. 二級(jí)預(yù)防疾病護(hù)理展開(kāi)疾病簡(jiǎn)介 流行病學(xué) 疾病分型 發(fā)病原因 1. 遺傳因素 2. 環(huán)境因素發(fā)病機(jī)制 1. 淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō) 2. 中樞膽堿能損傷 3. 興奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō) 4. Tau蛋白學(xué)說(shuō) 5. 其他病理生理 臨床表現(xiàn) 1. 認(rèn)知功能下降 2. 精神癥狀和行為障礙 3. 日常生活能力的逐漸下降輔助檢查 1. 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn) 2. 血液學(xué)檢查 3. 神經(jīng)影像學(xué)檢查 4. 腦電圖(EEG) 5. 腦脊液檢測(cè) 6. 基因檢測(cè)診斷及診斷標(biāo)準(zhǔn) 1. 診斷 2. 鑒別診斷疾病治療 1. 藥物治療 2. 心理社會(huì)治療疾病預(yù)后 疾病預(yù)防 1. 一級(jí)預(yù)防 2. 二級(jí)預(yù)防疾病護(hù)理展開(kāi)編輯本段疾病簡(jiǎn)介應(yīng)注意本病與“老年期癡呆”概念的區(qū)別。老年期癡呆是指由于多種原因引起的，以認(rèn)知功能缺損為主要臨床表現(xiàn)的老年疾病，是一種臨床綜合征，而不是特指一種疾病或神經(jīng)病理過(guò)程。老年期癡呆按不同病因可以分為：（1）變性病所致癡呆（如：阿爾茨海默病、路易體癡呆、帕金森病癡呆、額顳葉癡呆等）；（2）血管性疾病所致癡呆（如：血管性癡呆）；（3）代謝障礙性癡呆；（4）感染相關(guān)性疾病所致癡呆（如神經(jīng)梅毒、艾滋病、朊蛋白病等）；（5）物質(zhì)中毒所致癡呆等。編輯本段流行病學(xué)本病最早由德國(guó)醫(yī)生Alois Alzheimer于1906年描述，是癡呆最常見(jiàn)的病因，其患病率隨年齡增高而增高，在65歲以上人群中約為5%, 85歲以上人群中約20%。本病常散發(fā)，女性多于男性，女性患者的病程常較男性患者長(zhǎng)。隨著人口的老齡化，AD的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重危害老年人的身心健康和生活質(zhì)量，給病人造成深重的痛苦，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，已成為嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題，引起各國(guó)政府和醫(yī)學(xué)界的普遍關(guān)注。編輯本段疾病分型1、本病根據(jù)起病年齡和臨床表現(xiàn)可分為：（1）老年前期型：起病65歲，病情進(jìn)展緩慢，以記憶障礙為主要臨床表現(xiàn)；（3）非典型或混合型：臨床表現(xiàn)不能歸結(jié)于上述兩型者；（4）其他或待分類的阿爾茨海默病。2、根據(jù)家族史可分為：（1）散發(fā)性阿爾茨海默?。╯poradical Alzheimer disease，SAD）：較常見(jiàn)。（2）家族性阿爾茨海默病（familial Alzheimer disease，F(xiàn)AD）：約占AD患者的1%。編輯本段發(fā)病原因阿爾茨海默病病因尚未闡明，研究認(rèn)為，其發(fā)病可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。遺傳因素癡呆陽(yáng)性家族史是AD公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，提示遺傳因素在AD的病因中起重要作用。流行病學(xué)研究顯示，AD患者的一級(jí)親屬有極大的患病危險(xiǎn)性，是一般人的4.3倍，呈常染色體顯性遺傳及多基因遺傳，具有遺傳異質(zhì)性。目前已發(fā)現(xiàn)至少4種基因突變與AD有關(guān)，即：淀粉樣蛋白前體（APP）基因，早老素1基因（PS-1），早老素2基因（PS-2）和載脂蛋白（apoE）基因，分別位于21、14、1、19號(hào)染色體。前三者已被確認(rèn)為家族性AD的致病基因，apoE基因與散發(fā)性AD相關(guān)。環(huán)境因素文化程度低、吸煙、腦外傷、重金屬接觸史等可增加患病風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道AD發(fā)病前35年內(nèi)腦外傷史占15-20%；飲水鋁含量與癡呆死亡率顯著正相關(guān)，且AD患者腦組織中鋁水平較高，并發(fā)現(xiàn)鋁可導(dǎo)致腦組織神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）和老年斑（SP）形成。而長(zhǎng)期用雌激素、非甾體抗炎藥可能有保護(hù)作用。編輯本段發(fā)病機(jī)制淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)該學(xué)說(shuō)認(rèn)為AD患者可能是由于淀粉樣蛋白前體基因和早老素基因等的突變，導(dǎo)致A異常分泌和產(chǎn)生過(guò)多，在腦組織內(nèi)沉積，對(duì)周圍的突觸和神經(jīng)元具有毒性作用，可破壞突觸膜，最終引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。A沉積導(dǎo)致AD的其他病理變化，是AD發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。減少A的形成，抑制A的沉積，是預(yù)防和治療AD的根本途徑。中樞膽堿能損傷膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)是腦組織中的重要化學(xué)物質(zhì)，發(fā)生阿爾茨海默病時(shí)腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元減少，導(dǎo)致乙酰膽堿（ACh）合成、儲(chǔ)存和釋放減少，進(jìn)而引起以記憶和識(shí)別功能障礙為主要癥狀的一系列臨床表現(xiàn)。在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制中，此學(xué)說(shuō)是目前較為公認(rèn)的阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制。這也是目前阿爾茨海默病治療獲得有限療效的重要基礎(chǔ)。興奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō)興奮性氨基酸，尤其是谷氨酸（Glu）的興奮性神經(jīng)毒性作用越來(lái)越受到關(guān)注。谷氨酸及谷氨酸受體參與了神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞，調(diào)節(jié)多種形式的學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程等。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，具有重要生理功能，如大量釋放可以造成組織損傷?，F(xiàn)有研究提示，AD腦內(nèi)谷氨酸功能亢進(jìn)，造成神經(jīng)元損傷，從而產(chǎn)生認(rèn)知功能缺陷。Tau蛋白學(xué)說(shuō)微管系統(tǒng)是神經(jīng)細(xì)胞的骨架成分，參與多種細(xì)胞功能。微管是由微管蛋白和微管相關(guān)蛋白組成，Tau蛋白是一種含量最高的微管相關(guān)蛋白。在AD患者腦內(nèi)，Tau蛋白異常過(guò)度磷酸化，并聚集成雙螺旋絲形式，與微管蛋白的結(jié)合力降低，失去了促進(jìn)微管形成和維持微管穩(wěn)定的作用。異常磷酸化Tau蛋白的病理性沉積，導(dǎo)致了神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）的形成，而NFT可作為大腦早老化的標(biāo)志。AD患者較正常老年人腦內(nèi)NFT數(shù)目更多、分布更廣。NFTs隨AD的發(fā)展而增多，并與臨床癡呆的程度相關(guān)。其他也有報(bào)道認(rèn)為其他因素如炎癥和免疫功能異常、自由基和氧化應(yīng)激作用、胰島素相關(guān)糖代謝異常、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、脂質(zhì)代謝異常等與AD的發(fā)生有關(guān)，但這些病理生理機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明。編輯本段病理生理病理解剖可見(jiàn)大腦半球皮質(zhì)彌漫性萎縮，重量較正常大腦輕20%以上，或7分。（2）額顳葉癡呆：較少見(jiàn)，起病隱襲，比AD進(jìn)展快。表現(xiàn)為情感失控、沖動(dòng)行為或退縮，不適當(dāng)?shù)拇私游锖投Y儀舉止，不停地把能拿到的可吃或不可吃的東西放入口中試探，食欲亢進(jìn)，模仿行為等，記憶力減退較輕。CT或腦部MRI顯示額葉結(jié)構(gòu)萎縮。PET或SPECT掃描顯示額顳葉大腦活性降低。Pick病是額顳葉癡呆的一種類型，病理可見(jiàn)新皮質(zhì)或海馬神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)銀染包涵體Pick小體。（3）路易體癡呆：表現(xiàn)為帕金森病癥狀、視幻覺(jué)、波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙，伴注意力、警覺(jué)異常，運(yùn)動(dòng)癥狀通常出現(xiàn)于精神障礙后一年以上，患者易跌倒，對(duì)精神病藥物敏感。（4）帕金森病癡呆：帕金森病患者的癡呆發(fā)病率可高達(dá)30%，常見(jiàn)于帕金森病后期，表現(xiàn)為近事記憶稍好，執(zhí)行功能差，但不具有特異性，神經(jīng)影像學(xué)無(wú)鑒別價(jià)值。（5）正常顱壓腦積水：多發(fā)生于腦部疾病如蛛網(wǎng)膜下腔出血、頭顱外傷和腦感染后，或?yàn)樘匕l(fā)性。出現(xiàn)癡呆、步態(tài)障礙和排尿障礙等典型三聯(lián)癥。癡呆表現(xiàn)以皮質(zhì)下型為主，輕度認(rèn)知功能減退，自發(fā)性活動(dòng)減少，后期情感反應(yīng)遲鈍、記憶障礙、虛構(gòu)和定向力障礙等，可出現(xiàn)焦慮、攻擊行為和妄想。早期尿失禁、尿頻，后期排尿不完全，尿后滴尿現(xiàn)象。CT可見(jiàn)腦室擴(kuò)大，腰穿腦脊液壓力正常。（6）AD尚需與酒精性癡呆、顱內(nèi)腫瘤、慢性藥物中毒、肝功能衰竭、惡性貧血、甲狀腺功能減低或亢進(jìn)、Huntington舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、神經(jīng)梅毒、朊蛋白病、艾滋病等引起的癡呆綜合征鑒別。3編輯本段疾病治療由于AD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前沒(méi)有特效方法逆轉(zhuǎn)和阻止病情進(jìn)展。但早期進(jìn)行對(duì)癥治療，包括藥物治療改善認(rèn)知功能、改善精神癥狀、心理社會(huì)治療和良好的護(hù)理，對(duì)延緩患者生活質(zhì)量減退十分重要。藥物治療國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)用于阿爾茨海默病治療的藥物主要有膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑兩類： (1)膽堿酯酶抑制劑：通過(guò)抑制膽堿酯酶而抑制乙酰膽堿降解并提高活性，改善神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞功能。膽堿酯酶抑制劑是目前唯一得到驗(yàn)證的能夠改善AD患者癥狀的藥物。常用藥物及用法：多奈哌齊（donepezil）：起始劑量2.5-5mg/d，每天一次，睡前口服；4-8周增至10mg/d，此為最大推薦劑量。服藥后出現(xiàn)嚴(yán)重失眠的患者可改為晨服。重酒石酸卡巴拉汀（rivastigmine）：起始劑量1.5mg，每天2次。如果能耐受，可逐漸加量；最大劑量6mg，每天2次。如果漏服或多服，可能會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，可考慮減量至前一能耐受的劑量。加蘭他敏（galantamine）：口服，一日2次，建議與早餐及晚餐同服。起始劑量: 推薦劑量為一次4mg，一日2次。治療過(guò)程中保證足夠液體攝入。醫(yī)師在對(duì)患者臨床療效及耐受性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)后，可以將劑量逐漸提高到臨床最高推薦劑量，一次12mg，一日2次。膽堿酯酶抑制劑一般耐受良好，但常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)如惡心、腹瀉和嘔吐，有時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致部分患者停藥。(2)谷氨酸受體拮抗劑：鹽酸美金剛（memantine）是N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受體激動(dòng)劑，目前也已批準(zhǔn)用于AD。其藥物機(jī)制尚未完全清楚，可能與其非競(jìng)爭(zhēng)性地激動(dòng)NMDA受體，從而保護(hù)膽堿能神經(jīng)元免受興奮性氨基酸毒性破壞有關(guān)。可用于中晚期AD患者，研究顯示對(duì)中重度患者整體轉(zhuǎn)歸、日常生活能力和行為有明顯作用，其中妄想、激越或攻擊性和易激惹是改善最明顯的癥狀。該藥的不良反應(yīng)較少，包括幻覺(jué)、意識(shí)模糊、頭暈、頭痛等。發(fā)生率低的不良反應(yīng)有焦慮、肌張力增加、嘔吐、膀胱炎、性欲增加。為了減少副作用的發(fā)生，應(yīng)注意逐漸加量達(dá)到維持劑量：自每日5mg（半片，晨服）起，每周遞增5mg劑量，每日最大劑量20mg。美金剛與膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合用藥可能比單獨(dú)應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑更有效，但還需進(jìn)一步研究證實(shí)。(3)其他藥物很多其他藥物，如吡拉西坦、尼麥角林、司來(lái)吉蘭、長(zhǎng)春西汀、維生素E和己酮可可堿等也治療AD的報(bào)道，但療效尚未得到證實(shí)。草藥制劑包括銀杏葉提取物和石杉?jí)A甲，銀杏葉提取物用于治療AD的報(bào)道相互矛盾。目前傾向于無(wú)效。石杉?jí)A甲是中草藥中分離得到的石杉?jí)A類生物堿，是一種天然的膽堿酯酶抑制劑，在我國(guó)已經(jīng)在臨床使用，但其療效有待進(jìn)一步證實(shí)。(4)對(duì)行為和精神癥狀（BPSD）的治療對(duì)出現(xiàn)BPSD的患者，首先應(yīng)仔細(xì)查找誘因和(或) 加重因素，包括環(huán)境因素、生理問(wèn)題(感染、便秘)、藥物、抑郁和(或)精神病。如有可能應(yīng)首先嘗試使用安全的非藥物管理(教育、鍛煉、芳香治療、感覺(jué)刺激、個(gè)性化音樂(lè))等，癥狀可能會(huì)在短時(shí)間內(nèi)自然消失?？咕癫∷幬铮嚎梢詼p少精神行為癥狀，尤其是利培酮對(duì)激越攻擊性精神癥狀已證實(shí)有效。但抗精神病藥物都有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括增加腦卒中危險(xiǎn)、增加病死率、運(yùn)動(dòng)障礙及認(rèn)知障礙，用藥需謹(jǐn)慎，只有對(duì)中到重度癥狀的患者才能進(jìn)行低劑量、短期用藥，并應(yīng)仔細(xì)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)收益關(guān)系，并與看護(hù)者、如有可能與患者討論后才能用藥。情感穩(wěn)定劑：卡馬西平可能對(duì)緩解攻擊性行為有幫助，但多數(shù)丙戊酸試驗(yàn)結(jié)果顯示沒(méi)有療效?？挂钟羲帲簩?duì)AD患者有抑郁、焦慮表現(xiàn)者建議應(yīng)用抗抑郁藥，如5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類藥物治療，改善抑郁相關(guān)的神經(jīng)精神癥狀，傳統(tǒng)三環(huán)類抗抑郁藥(如阿米替林，丙咪嗪)有抗膽堿能不良反應(yīng)，應(yīng)該避免使用。苯二氮卓類藥物：苯二氮卓類藥較抗精神病藥有更多的不良反應(yīng)，只偶爾用于有些患者的激惹或焦慮較突出時(shí)，應(yīng)該避免長(zhǎng)期使用，不良反應(yīng)包括過(guò)度鎮(zhèn)靜、增加跌倒、呼吸抑制、認(rèn)知功能惡化、譫妄及增加情緒低落的風(fēng)險(xiǎn)，還可能出現(xiàn)苯二氮卓類藥物依賴。4-5心理社會(huì)治療是對(duì)藥物治療的補(bǔ)充。應(yīng)鼓勵(lì)早期患者參加各種社會(huì)活動(dòng)和日常生活活動(dòng)，盡量維持其生活自理能力，以延緩衰退速度，但應(yīng)注意對(duì)有精神、認(rèn)知功能、視空間功能障礙、行動(dòng)困難的患者提供必要的照顧，以防意外?；颊呷缤獬龌顒?dòng)無(wú)人陪同時(shí)需要隨身攜帶身份證明或聯(lián)系方式，以防走失。鼓勵(lì)家庭和社會(huì)對(duì)患者多予照顧和幫助，進(jìn)行康復(fù)治療和訓(xùn)練。編輯本段疾病預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，影響癡呆預(yù)后可能的危險(xiǎn)因素為：文化程度低，高齡，就職情況，軀體疾病，軀體活動(dòng)能力差，有卒中史及自我健康評(píng)價(jià)差。而輕度癡呆，日常生活活動(dòng)的獨(dú)立性，日常生活獨(dú)立操作的能力，沒(méi)有抑郁，是癡呆預(yù)后好的因素?；颊弑话l(fā)現(xiàn)AD后平均存活時(shí)間為7-10年，多死于肺部感染、泌尿系感染、壓瘡等并發(fā)癥，而不是疾病本身。編輯本段疾病預(yù)防一級(jí)預(yù)防指預(yù)防認(rèn)知功能正常的個(gè)體未來(lái)出現(xiàn)癡呆。AD的危險(xiǎn)因素中，有些因素是無(wú)法改變的(如年齡、性別和基因型)，有些是可以改變的，包括血管性危險(xiǎn)因素(高血壓、吸煙、糖尿病、心房顫動(dòng)和肥胖)和頭部外傷，而保護(hù)因素包括使用降壓藥、非甾體類抗炎藥、他汀類藥物、激素替代治療、高等教育、節(jié)食、鍛煉及參與社會(huì)益智活動(dòng)。因?yàn)锳D的病因尚未闡明，主要應(yīng)減少危險(xiǎn)因素的影響，對(duì)易感人群進(jìn)行監(jiān)測(cè)。二級(jí)預(yù)防指預(yù)防已經(jīng)表現(xiàn)出一些認(rèn)知損傷的非癡呆個(gè)體發(fā)展為AD。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)延緩老年癡呆的發(fā)展有非常重要的意義。具體措施包括指導(dǎo)特定人群的家庭成員及相關(guān)人員掌握