從普通肝素到磺達肝癸鈉肝素類抗凝藥物研發(fā)歷程.ppt

從普通肝素到磺達肝癸鈉 肝素類抗凝藥物研發(fā)歷程 首都醫(yī)科大學同仁醫(yī)院心臟中心史旭波 Fibrin Platelets RBCs 血栓的構(gòu)成 RBCs redbloodcells 血栓是機體維護血管壁結(jié)構(gòu)完整的一種防護性反應(yīng) 正常內(nèi)皮細胞有強烈抑血作用 內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖 膠原 組織因子 凝血酶IIa 血小板激活 凝血酶原II ADP TXA2 凝血瀑布 血栓 纖維蛋白原 纖維蛋白 血小板聚集 PollackCV etal TheJournalofEmergencyMedicine 2008 34 4 417 428 典型血管的剪切率 動脈血栓形成 高流速 高度依賴血小板 動脈 TM PGI2 預防和治療動脈系統(tǒng)血栓抗血小板 抗凝治療 靜脈系統(tǒng)血栓形成 靜脈 TM PGI2 預防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主 低流速對血小板依賴程度很低 血栓的類型 動脈系統(tǒng)血栓形成高度依賴血小板抗血小板 抗凝治療心腔內(nèi)血栓形成對血小板依賴介入動靜脈之間高?；颊呖鼓委煘橹?低危患者抗血小板治療靜脈系統(tǒng)血栓形成對血小板依賴較低抗凝治療為主 普通肝素的發(fā)現(xiàn) 2000萬人 年使用肝素1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversityfat solublesubstances fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation 1918年WilliamHenryHowell 肝素的制備 Combine5 000lbs intestines 200gallonswater 10gallons氯仿 and5gallons甲苯 Holdat90 Ffor17hours Add30gallonsaceticacid 35gallonsammonia sodiumhydroxidetoadjustpH and235gallonswater Bringtoaboil thenfilter Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight thenskimoffthefat Keeppancreaticextractat100 Fforthreedays thenbringtoboil Filtersolidsandassayforheparincontent CourtesyofNeilKleiman 肝素的首次臨床應(yīng)用 1938 Dr Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin isolatedfromanimalorgans TheconditionofDr Wright spatientimprovedintwoweeks 1960 Dr Wrightreceived素有 美國諾貝爾獎 之稱的美國亞伯雷斯克獎fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants 肝素作用機制的研究歷程 1968 73肝素通過AT發(fā)揮作用 肝素純化凝血瀑布 1976只有部分肝素分子能與AT結(jié)合 30 50 1976抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明1981 82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點 XIa XIIa IXa VIIa III 抗凝血酶III AT IIa 纖維蛋白原 纖維蛋白 Xa VIIIa Va 接觸性血栓途徑 自身血栓途徑 肝素通過AT發(fā)揮抗凝作用 肝素 只有部分肝素分子能與AT結(jié)合 30 50 切碎普通肝素 UFH LMWH 高親和力結(jié)構(gòu) 物理 過濾化學 解聚酶學 肝素酶 不同長度肝素分子的抗Xa與抗IIa活性 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變 Anti Xaactivity Anti IIaactivity 5 000 10 000 15 000 20 000 200 100 0 MW Acivity U mg 肝素作用機制的研究歷程 1968 73肝素通過AT發(fā)揮作用1976只有部分肝素與AT結(jié)合 30 50 1976抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明 85年 95年 1981 82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點 低分子肝素的制備方法 低分子肝素制備方法速避凝亞硝酸解聚法達特肝素亞硝酸解聚法依諾肝素芐基化后進行堿解聚Ardeparin Normiflo 過氧化解聚法Tinzaparin Innohep 使用肝素酶進行酶法解聚 普通肝素 低分子肝素抗Xa與抗IIa活性 普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性 低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性 肝素作用機制的研究歷程 1968 73肝素通過AT發(fā)揮作用1976肝素只有部分與AT結(jié)合 30 50 1976抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明 85年95年 1981 82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點 特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點 六糖 五糖 八糖 人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列 1983 8475個步驟人工合成戊糖 人工改建的戊糖序列 磺達肝癸鈉 1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年開始臨床研究 肝素 磺達肝癸鈉抗Xa與抗IIa活性 普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性 戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性 肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉 普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白 內(nèi)皮細胞 巨噬細胞高低無生物利用度 SC 15 30 90 100 激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導的血小板減少癥 HIT 1 0 1 0 監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮 腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮 腎臟腎臟半衰期 SC 2h3 5h17h根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要魚精蛋白中和可以部分不可以 肝素誘導的血小板減少癥 HIT 的作用機理 免疫球蛋白G抗體 IgG 肝素 血小板因子4 PF4 WarkentinT HITLessonslearned JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis 2006 1 2 50 7 免疫復合物與血小板Fc受體結(jié)合 血小板減少癥血栓 免疫復合物 PF4 肝素 IgG 血小板激活血小板聚集凝血系統(tǒng)激活 肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉 普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白 內(nèi)皮細胞 巨噬細胞高低無生物利用度 SC 15 30 90 100 激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導的血小板減少癥 HIT 1 0 1 0 監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮 腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮 腎臟腎臟半衰期 SC 2h3 5h17h魚精蛋白中和可以部分不可以 Lormeau74 1474 7 在治療劑量 磺達肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性相關(guān) 在更高濃度時 磺達肝癸鈉的抗凝作用呈 飽和效應(yīng) 這可能和體內(nèi)ATIII得到充分利用有關(guān) 磺達肝癸鈉濃度 g mL 抑制凝血酶產(chǎn)生率 治療劑量范圍 磺達肝癸鈉的抗凝作用治療窗口寬 肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉 普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白 內(nèi)皮細胞 巨噬細胞高低無生物利用度 SC 15 30 90 100 激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導的血小板減少癥 HIT 1 0 1 0 監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮 腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮 腎臟腎臟半衰期 SC 2h3 5h17h魚精蛋白中和可以部分不可以 磺達肝癸鈉的臨床循證過程 治療VTE 治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE DVTMATISSE PE 預防VTE 骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者ARTEMIS腹部手術(shù)PEGASUSAPOLLO 治療ACS 治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6 50000例患者 Ephesus試驗N 1817 Pentathlon2000試驗N 1584 Penthifra試驗N 1250 Pentamaks試驗N 724 總的比值比下降 比值比下降百分比 磺達肝癸鈉更好 依諾肝素更好 100 80 60 40 20 20 0 40 60 80 100 58 5 28 1 61 6 63 1 55 3 P 0 000000000000000001 近端深靜脈血栓總的比值比下降 57 4 可信限 72 3 35 6 磺達肝癸鈉與依諾肝素在預防深靜脈血栓時總體療效的比較 薈萃分析 Turpieet al ArchInternMed2002 162 1833 40 磺達肝癸鈉顯著減少骨科大手術(shù)后DVT PE的發(fā)生 使用安卓的患者癥狀性DVT PE的發(fā)生率顯著低于其它藥物觀察到的出血發(fā)生率 安卓1 5 LMWH1 5 p NS UFH4 2 p 0 05 觀察到的住院病人全因死亡率 安卓為0 6 顯著低于LMWH1 1 p 0 001 和UFH2 2 p 0 001 ShorrAF etal ThrombRes2007 212 17 24 與所有其它對照藥物相比p 0 0001 大樣本觀察性隊列研究 03 05509家醫(yī)院14萬例 n 12 532 n 16 109 n 97 827 n 18 338 磺達肝癸鈉的臨床下循證過程 治療VTE 治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE DVTMATISSE PE 預防VTE 骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者ARTEMIS腹部手術(shù)PEGASUSAPOLLO 治療ACS 治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6 50000例患者 R 5daysIVUFH aPTT1 5 2 5 OAC INR2 3 90 7days 5days7 5 mgfondaparinux SC OAC INR2 3 PatientswithPE DVT Open label 5daysSCenoxaparin 1mg kgbid OAC INR2 3 R Double blind PatientswithDVT PrimaryEfficacyOutcome 3months FatalPE unexplaineddeathRecurrentsymptomaticnonfatalPEorDVT PrincipalSafetyOutcome initialtreatment MajorbleedClinicallyrelevantnonmajorbleed 5mgifbodyweight100kg MATISSE系列試驗設(shè)計 主要療效終點 1 TheMatisseInvestigators NEnglJMed 2003 349 1695 1702 2 TheMatisseInvestigators AnnofInternMed June1 2004 MATISSEDVT2 Fondaparinux LMWH 1 2 1 1 3 0 2 6 0 2 4 6 8 3 7 安全性終點 Majorbleed Clinicallyrelevantnonmajorbleed Fondaparinux UFH MATISSEPE1 1 1 1 3 5 2 3 2 0 2 4 6 8 4 5 6 3 1 TheMatisseInvestigators NEnglJMed 2003 349 1695 1702 2 TheMatisseInvestigators AnnofInternMed June1 2004 結(jié)論 FondaparinuxisatleastaseffectiveandequallysafeasUFHfortheinitialtreatmentofPEandasLMWHfortheinitialtreatmentofDVTThefondaparinuxregimenisaonce dailySCinjectionwithoutbodyweightadaptationWillallowforsimplifiedtreatmentathome 磺達肝癸鈉臨床循證過程 治療VTE 治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE DVTMATISSE PE 預防VTE 骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者ARTEMIS腹部手術(shù)PEGASUSAPOLLO 治療ACS 治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6 50000例患者 NSTEACS患者 胸部不適 24h 至少符合下列3項中的2項 年齡 60歲 ST段 心肌壞死標志物 磺達肝癸鈉 OASIS5研究設(shè)計 隨機 雙盲 阿司匹林 氯吡格雷 GPIIb IIIa抑制劑 根據(jù)當?shù)貙嶋H情況制定導管 PCI計劃 隨機分組 依諾肝素 1mg kgsc每日2次 主要終點 療效 第9天死亡 MI 難治性心肌缺血 RI 安全性 第9天嚴重出血 風險獲益 第9天死亡 MI 難治性心肌缺血 嚴重出血 次要終點 在30天和6個月分別觀察上面每一組分 假設(shè) 首先檢驗非劣效性 然后檢驗優(yōu)效性 結(jié)果 PCI 6h 不加用UFH PCI 6h IVUFH 同時用IIb IIIa抑制劑65U kg 不用IIb IIIa抑制劑100U kg PCI 6h IV磺達肝癸鈉2 5mg 不用IIb IIIa抑制劑 沒用應(yīng)用IIb IIIa抑制劑 PCI 6h IV磺達肝癸鈉2 5mg同時用 以及5 0mg不用IIb IIIa抑制劑 排除 年齡 21歲 存在任何依諾肝素禁忌 出血性卒中 12月 肌酐 3mg dL 265 umol L N 20 078 2 5mgsc每日1次 死亡 心梗 頑固性缺血 第9天 天數(shù) 累計風險比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 04 0 05 0 06 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 依諾肝素 磺達肝癸鈉 風險比1 0195 CI0 90 1 13 嚴重出血 第9天 天數(shù) 累計風險比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 04 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 風險比0 5395 CI0 45 0 62p 0 00001 依諾肝素 磺達肝癸鈉 出血發(fā)生率 第9天 嚴重出血 第30天 天數(shù) 累計風險比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 04 0 05 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 風險比0 6395 CI0 55 0 73p 0 00001 依諾肝素 磺達肝癸鈉 死亡 第30天 天數(shù) 累計風險比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 風險比0 8395 CI0 71 0 97p 0 022 依諾肝素 磺達肝素 6個月時的死亡 天數(shù) 累計風險比 0 0 0 02 0 04 0 06 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 風險比0 8995 CI0 79 0 99p 0 037 依諾肝素 磺達肝癸鈉 死亡或心梗 6個月 天數(shù) 累計風險比 0 0 0 02 0 04 0 06 0 08 0 10 0 12 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 風險比0 9195 CI0 84 0 99p 0 036 依諾肝素 磺達肝癸鈉 OASIS5研究顯示9天時出血率較低能夠轉(zhuǎn)化為長期死亡率下降 180天時死亡例數(shù) OASIS5Investigators NEnglJMed2006 研究期間接受PCI手術(shù)并發(fā)癥 OASIS8 Objective comparethesafetyoftwodifferentdoseregimensofUFHduringaPCIprocedureinpatientswithUA NSTEMIwhohavebeeninitiallytreatedwithfondaparinuxEndpointsCompositeofmajorbleeding minorbleedingormajorvascularaccesssitecomplicationsCompositeofmajorbleedingwithdeath MIortargetvesselrevascularisationDesign FondatreatedpatientswillreceiveoneoftwoUFHdosesatleast1minpriortoPCIStandarddoseUFH Experimental85U kgboluswithadditionalbolus 2 000U 4 000U ifneededLowDoseUFH Experimental 50U kgbolusTimelineEstimatedEnrollment 4000StudyStartDate February2009EstimatedStudyCompletionDate January2010 OASIS 5結(jié)論 與依諾