高尿酸與心血管疾病的關(guān)系.doc

高尿酸與心血管疾病的關(guān)系近些年來高尿酸血癥的發(fā)病率逐漸增加，研究表明高尿酸血癥可通過損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)等機(jī)制，增加心血管疾病發(fā)病危險。近十年來大量流行病學(xué)研究提示高尿酸血癥是心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展有著密切關(guān)系?，F(xiàn)就近些年來高尿酸血癥與心血管疾病的研究進(jìn)展綜述如下：一、 高尿酸血癥的流行病學(xué)流行病學(xué)研究顯示在歐洲和北美地區(qū)高尿酸血癥的患病率為2%24%，男性多于女性，并有家族遺傳傾向，即家族中有高尿酸血癥者，其后代易患高尿酸血癥。盡管我國高尿酸血癥的患病率無確切統(tǒng)計資料，但我國在高尿酸血癥的患病率方面作了一些區(qū)域性的研究，例如90年代末上海曾作過人群高尿酸血癥的調(diào)查，男性患病率為14.2%，女性為7.1%。山東地區(qū)高尿酸血癥患病率男性為5.7%，女性為7.44%，從這些統(tǒng)計學(xué)資料看我國高尿酸血癥患病率與國外相似。流行病學(xué)研究還表明高尿酸血癥與生活方式的改變及遺傳因素有著密切關(guān)系。研究表明高尿酸血癥與高血壓、血脂異常、胰島素抵抗、肥胖、糖尿病、飲酒等危險因素有密切關(guān)系，并表明高尿酸血癥可明顯增加高血壓、冠心病、心力衰竭、糖尿病和腦卒中發(fā)病危險性。高尿酸血癥還嚴(yán)重影響心血管疾病的預(yù)后，有人評估了各種危險因素后排除了腎臟及糖尿病對心血管危險的影響后發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥時心血管病死亡危險增加4.77倍。研究還發(fā)現(xiàn)每降低血尿酸1mg，心血管事件危險性降低24%，高尿酸血癥與心血管事件的關(guān)系呈“J”形曲線。二、 尿酸代謝尿酸使體內(nèi)外源性（食物）和內(nèi)源性嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，其代謝途徑如圖11-1所示：人類及某些哺乳動物（大猩猩）的尿酸代謝因缺乏尿酸鹽氧化酶而止于尿酸這一步。多數(shù)哺乳動物因含有尿酸鹽氧化酶使尿酸氧化分解形成尿囊素排除體外或進(jìn)一步分解成尿素或氨排除體外。人體尿酸來源主要來源為內(nèi)源性，主要由體內(nèi)細(xì)胞核蛋白分解代謝所產(chǎn)生，約占體內(nèi)總尿酸來源的80%；其次為外源性的，由攝入的動物性食物或其他富含嘌呤的食物分解代謝所產(chǎn)生。尿酸的生成常伴有大量氧自由基，過氧化氫等活性氧，而活性氧對機(jī)體組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)錄有明顯損傷作用。人體內(nèi)尿酸池內(nèi)尿酸鹽貯存量約為1.2g，每日約為50%60%（600700mg）尿酸需更新，其中2/3經(jīng)腎臟原形排除，1/3經(jīng)腸道細(xì)菌降解處理后排除。尿酸可自由濾過腎小球，約98%100%尿酸在腎近曲小管重吸收，再主動分泌經(jīng)終尿排除的尿酸為腎小球過濾量的6%12%。研究還發(fā)現(xiàn)新生兒出生后13天內(nèi)血中尿酸鹽濃度升高，3天后達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)至青春期，青春期后血中尿酸濃度隨年齡的增加而增加。雌激素有排泄尿酸作用，由于女性受雌激素的影響，尿酸值升高度低于男性，在更年期以后，女性尿酸濃度快速上升與男性尿酸值接近。低鈉飲食增加腎小管對尿酸的重吸收，反之高鈉飲食可降低腎小管對尿酸的重吸收，一些內(nèi)分泌激素也影響尿酸代謝，血管緊張素可增加腎小管對尿酸的重吸收并抑制尿酸分泌，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可通過改變腎血流動力學(xué)降低尿酸過濾和腎小球的分泌，抑制尿酸排泄。目前認(rèn)為持續(xù)高尿酸血癥與腎臟排泄尿酸水平下降有密切關(guān)系。當(dāng)人體攝入富含嘌呤食物或蛋白過多、飲酒、腎功能不全、參與嘌呤代謝的酶缺乏、肥胖、活動少及高熱量飲食等均可影響尿酸排泄，使尿酸水平升高，如男性血漿尿酸高于7.0mg/dl (420mol/L),女性6.0mg/dl (350mol/L) 時稱為高尿酸血癥。高尿酸血癥可致痛風(fēng)，還可引起胰島素抵抗，加速血管病和糖耐量異常的發(fā)生和發(fā)展。三 尿酸與冠心病早在1951年Certler等人就已注意到血清尿酸水平與冠心病之間存在較為復(fù)雜的關(guān)系。遺憾的是他們的發(fā)現(xiàn)未能引起人們的注意，近些年來才逐漸引起人們的關(guān)注。經(jīng)研究證明高尿酸血癥與冠心病中間存在確切的相關(guān)性。人們注意到尿酸的物理溶解度較低，在血中易析出尿酸結(jié)晶。尿酸結(jié)晶被析出以后附著與血管壁上，損傷血管內(nèi)膜及血管內(nèi)皮功能，尿酸結(jié)晶可以激活血小板，致血小板凝聚，促使血酸形成。高尿酸血癥可以增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇氧化修飾；高尿酸血癥還可以通過增加氧自由基生成來參與炎癥反應(yīng)，大量的氧自由基不僅損傷血管內(nèi)皮功能，而且還可激活單核細(xì)胞和血小板釋放炎性細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子，合成膠原纖維，促使血管平滑肌細(xì)胞增生，致血小板聚集黏附形成不可逆斑塊和血栓，從而導(dǎo)致冠心病的發(fā)生和發(fā)展。芝加哥心臟研究共入選24997例患者，研究顯示尿酸是女性全病因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，相反在男性尿酸與男性全因死亡率有關(guān)聯(lián)，但不是獨(dú)立的危險因素。同樣在NHANES 1 研究中對19711992年間美國國家健康營養(yǎng)調(diào)查中心的5926例患者進(jìn)行分析，平均年齡為2474歲，平均隨訪16.4年，研究也證明了尿酸是女性全病因死亡和冠心病的獨(dú)立危險因素，女性中的尿酸酶升高1mg/dl,冠心病危險性增加48%，相反在男性尿酸與冠心病全因死亡有關(guān)聯(lián)，但不是獨(dú)立的危險因素，尿酸最高組較最低組冠心病死亡率增加，男性77%，女性為300%。此研究進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn)血尿酸水平每增加59.48mol/L，其心血管疾病死亡率及冠心病死亡率危險性增加1%以上。國內(nèi)一項(xiàng)研究與其相似，并認(rèn)為高血壓合并高尿酸血癥發(fā)生冠心病或心血管病疾病危險性是高血壓不伴高尿酸血癥的35倍。四、 尿酸與高血壓病研究表明尿酸是高血壓發(fā)病的中間體，尿酸與高血壓發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系。在Olivetti心臟研究中，對547名中年人進(jìn)行長達(dá)12年的隨訪，發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平?jīng)]增加1mg/dl，發(fā)生高血壓的危險性增加23%。Cannon等人研究中發(fā)現(xiàn)在高血壓人群中，由于血壓增高致腎臟血流量降低，使尿酸鹽重吸收增加，致高尿酸血癥發(fā)生。并注意到在未治療的高血壓患者中，25%的高血壓患者伴有高尿酸血癥，如在治療中應(yīng)用了噻嗪類利尿劑，則約50%的高血壓患者伴高尿酸血癥；在惡性高血壓中月75%的惡性高血壓患者伴高尿酸血癥。有人將7978例患者分成3組（一般人群、未治療高血壓、高血壓控制已達(dá)標(biāo)的高血壓）進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)尿酸酶增加1mg/dl,心血管事件增加32%，其對心血管事件危險性相當(dāng)于膽固醇46mg/dl或10mmHg收縮壓的變化。認(rèn)為尿酸與高血壓有關(guān)，并與高血壓發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，此種關(guān)系大于膽固醇的關(guān)系。因此基礎(chǔ)尿酸水平不僅與高血壓發(fā)病有關(guān)，而且與高血壓預(yù)后有密切關(guān)系。血尿酸增加的健康人群，日后發(fā)展為高血壓、腎臟疾病危險性顯著增加。高尿酸時可使一氧化氮合成酶表達(dá)下調(diào)，可損傷血管內(nèi)皮功能及使一氧化氮生成障礙，使血管舒張功能失調(diào)，血管阻力升高；高尿酸還可刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，致使血管硬化，血管阻力升高；高尿酸還可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，致血管緊張素生成增加，血管緊張素不僅增加血管阻力，促使血管硬化，它還可刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮，致水鈉潴留，使血壓升高。研究還表明高尿酸血癥與胰島素抵抗有關(guān)，胰島素抵抗又與高血壓發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。高尿酸血癥可致高血壓，而高血壓又是高尿酸血癥的促發(fā)因素。高血壓致血尿酸增高原因：血壓增高常伴有腎缺血，腎臟血流量減少，使腎近曲小球?qū)δ蛩嶂匚赵黾樱桓哐獕撼０槲⒀懿∽?，局部組織缺血，乳酸生成增加，與尿酸競爭排泄，可競爭性抑制腎小球排泄尿酸；高血壓常用利尿劑治療，應(yīng)用利尿劑后可使血容量減少，使腎小球?qū)δ蛩嶂匚赵黾樱桓哐獕憾喟橛幸葝u素抵抗，肥胖及糖尿病可使血尿酸增加。因此高血壓與高尿酸血癥關(guān)系是互為因果，相互促進(jìn)的密切關(guān)系。五、尿酸與心率衰竭在慢性心率衰竭患者中，常伴高尿酸血癥發(fā)生，并與心力衰竭嚴(yán)重程度有關(guān)。研究表明血尿酸水平對心力衰竭患者預(yù)后具有重要的預(yù)測價值，是心力衰竭患者獨(dú)立預(yù)測因子。在心率衰竭時，由于心排血量不足，組織灌注不足，機(jī)體缺血、缺氧印制了腎小球?qū)δ蛩岬姆置?，并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使血管緊張素（Ang）生成增加，直接影響了腎小管分泌功能，使尿酸清除減少，加之Ang增加，使黃嘌呤氧化活性上調(diào)，尿酸合成增加，致高尿酸血癥發(fā)生。高尿酸血癥反過來也參與了心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展的過程。眾所周知，心臟重塑是心力衰竭發(fā)生的主要病理生理機(jī)制，而氧化應(yīng)激及炎性細(xì)胞因子的參與在心臟重塑過程中起著十分重要的作用。黃嘌呤氧化酶是嘌呤代謝為尿酸的關(guān)鍵酶，在心力衰竭時黃嘌呤氧化酶過渡表達(dá)產(chǎn)生大量的活性氧致氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激可促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。高尿酸血癥可促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，脂質(zhì)過氧化，生成毒性較強(qiáng)的氧化性低密度脂蛋白（oxLDL）,它可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，致內(nèi)皮細(xì)胞功能下降，促使平滑肌細(xì)胞凋亡，致心臟泵功能下降。高尿酸血癥時氧自由基生成增加，不僅損害了線粒體及溶酶體功能，致心肌能量代謝異常 ，心臟泵功能下降，而且氧自由基還可激活單細(xì)胞和血小板釋放炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF-）、白介素6、白介素1等等。這些炎性細(xì)胞因子可通過改變肌漿網(wǎng)的功能迅速降低收縮期胞漿Ca2+水平而直接抑制心肌收縮功能，并誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，心臟重塑，致心臟泵功能減退。有人研究認(rèn)為高尿酸血癥使中重度心力衰竭患者預(yù)后不良的一個獨(dú)立的強(qiáng)預(yù)測因子，并隨尿酸濃度升高，心力衰竭患者死亡率也升高，兩者之間呈等級對應(yīng)關(guān)系。六、高尿酸血癥的防治 綜上所述高尿酸血癥與高血脂癥、高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并與一些代謝紊亂，如肥胖、高血糖、糖尿病、高血脂并存，不良生活習(xí)慣及飲食習(xí)慣都與高尿酸血癥發(fā)生有密切關(guān)系。因此對于高尿酸血癥的防治應(yīng)從以下幾個方面進(jìn)行：（一） 改變不良生活方式及飲食習(xí)慣1. 限定熱量，減輕體重，使體重達(dá)到理想體重（身高105力求使自己理想體重10%，必須指出的是應(yīng)逐漸減輕體重，不可驟然減輕體重。2. 應(yīng)盡低嘌呤食物 盡量避免進(jìn)食高嘌呤食物，高嘌呤食物包括動物內(nèi)臟、骨髓、魚子、濃肉湯等。如診斷痛風(fēng)伴有明顯癥狀者，飲食的限制更加嚴(yán)格，下述食物應(yīng)盡量避免食用，否則加重痛風(fēng)癥狀，如奶制品、濃茶、咖啡、酒類、巧克力、紅色肉類、各種肉湯、豆制品、平魚、帶魚等不帶魚鱗的魚類、蝦、蟹、扁豆、包心菜、菜花、蘑菇、菌類、及葡萄、西紅柿、花生、柑橘等水果，并限制食用小麥、燕麥、黑麥類食物。為促進(jìn)尿酸排泄，多飲水，每日飲水2000ml,慎用影響尿酸排泄的藥物。3. 適當(dāng)運(yùn)動 規(guī)律性運(yùn)動不僅可減輕體重，而且還有助于降低血脂、尿酸水平，有益于防止心血管并發(fā)癥發(fā)生。并避免過度勞累，緊張。（二） 積極控制合并的一些疾病 如高血壓、冠心病、糖尿病、高血脂癥、心力衰竭、腎臟疾病，在積極控制上述疾病的同時降低尿酸，及適用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利、依那普利及雷米普利）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）的患者，應(yīng)用卡托普利、依那普利及雷米普利及氯沙坦治療，因這些藥具有促尿酸排泄的作用。（三） 注意常用新血管藥物影響血尿酸水平排泄 幾乎所有的利尿劑如速尿、布美他尼等袢利尿劑，噻嗪類利尿劑，阿米洛利，螺內(nèi)酯，依普利酮等等均增加尿酸的重吸收，升高血尿酸水平。常用的受體阻滯劑如普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等也可升高尿血酸水平，一些血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如卡托普利、依那普利及雷米普利及血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦可一直腎小管對尿酸食物重吸收，降低血尿酸水平；大劑量水楊酸鈉（7300g）可促進(jìn)腎臟腎小管排泄尿酸，小劑量（60300g）水楊酸鈉可促進(jìn)腎小管重吸收尿酸，升高血尿酸水平。非諾貝特及阿托伐他汀可降低血尿酸水平。應(yīng)注意上述常用心血管藥物對尿酸排泄的作用。（四） 藥物治療 對有痛風(fēng)家族史或血尿酸535mol/L,24小時尿酸5.9mmol/L的無癥狀高尿酸血癥者應(yīng)行藥物降尿酸治療。目前降低尿酸食物藥物主要分為兩種：排尿酸藥物（苯溴馬?。┖鸵种颇蛩嵘伤幬铮▌e嘌呤醇），前者可抑制腎小管對尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄而達(dá)到降低尿酸的目的。一般適用于尿酸排泄減少型