腫瘤免疫治療新進展PPT參考幻燈片.ppt

腫瘤免疫治療新進展 1 Confidential2 21 2013 從2011年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎?wù)f起 2011年10月3日美國洛克菲勒大學(xué)教授RalphM Steinman因 發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞及其在獲得性免疫中的作用 獎得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎 免疫治療成為繼手術(shù) 放療和化療后又一種重要的抗腫瘤治療手段 美國 科學(xué) 雜志將 腫瘤免疫療法 作為2013年六大科學(xué)領(lǐng)域最值得關(guān)注的領(lǐng)域之一 目前樹突狀細胞疫苗治療已經(jīng)廣泛進入臨床應(yīng)用 治療乳腺癌 肺癌 消化道腫瘤 前列腺癌 腎癌和惡性黑色素瘤等的臨床研究超過200項 TheU S NationalInstitutesofHealth DCVaccine EB OL 2012 09 18 http clinicaltrials 腫瘤免疫治療領(lǐng)域發(fā)展的不同階段及重要里程碑 近幾年腫瘤免疫治療的大幅進展主要得益于對腫瘤生物學(xué)及免疫學(xué)原則的理解 腫瘤細胞免疫逃逸的原因 腫瘤細胞通過抗原修飾降低免疫原性MHC 分子和抗原加工處理關(guān)鍵分子表達下調(diào)或異常 造成T細胞對腫瘤識別能力降低腫瘤細胞B7家族共刺激分子表達降低 使T細胞識別耐受腫瘤細胞高表達抑制性因子腫瘤細胞高表達導(dǎo)致淋巴細胞失能死亡的配體分子 如 PD 1 上調(diào)抑制性受體 如 CTLA 4 腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細胞 Treg 和髓系抑制性細胞 MDSC 利用過表達免疫抑制因子和分子 削弱T細胞的功能或致其凋亡 MaoJP JournalofInternationalPharmaceuticalResearch 2013 40 2 127 36 各種腫瘤免疫治療均圍繞著如何解決腫瘤對免疫的抑制及逃脫T細胞免疫監(jiān)視而展開 消除腫瘤細胞逃逸是腫瘤免疫治療的框架策略 MaoJP JournalofInternationalPharmaceuticalResearch 2013 40 2 127 36 細胞因子的免疫治療進展 非特異性免疫治療 PEG IFN 2b用于 期黑色素瘤術(shù)后輔助治療 期臨床EORTC18991 接受全淋巴結(jié)切除術(shù)后的 期黑色素瘤患者 n 1256 觀察組 n 629 1 1隨機 療程5年 若治療期間患者可保持ECOGPS評分0 1 主要研究終點 RFS 無復(fù)發(fā)生存期 次要研究終點 DMFS 無遠端轉(zhuǎn)移生存期 OS 總生存期 HRQOL 健康相關(guān)生活質(zhì)量 EggermontAMetal JClinOncol 2012 30 31 3810 8 開放性 多中心 隨機對照研究 長期隨訪結(jié)果 中位隨訪時間7 6年 RFS EggermontAMetal JClinOncol 2012 30 31 3810 8 長期隨訪結(jié)果 中位隨訪時間7 6年 亞組分析黑色素瘤 N1期患者 EggermontAMetal JClinOncol 2012 30 31 3810 8 PEG IFN 2b輔助治療帶來的獲益在黑色素瘤 N1期患者中更明顯 中位RFS 6 4vs 3 7 長期隨訪結(jié)果 中位隨訪時間7 6年 亞組分析 N1期潰瘍性黑色素瘤患者 EggermontAMetal JClinOncol 2012 30 31 3810 8 亞組分析顯示 N1期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG IFN 2b輔助治療 RFS DMFS OS延長 具有最大獲益 長期隨訪結(jié)果 中位隨訪時間7 6年 亞組分析 N1期潰瘍性黑色素瘤患者 EggermontAMetal JClinOncol 2012 30 31 3810 8 亞組分析顯示 N1期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG IFN 2b輔助治療 RFS DMFS OS延長 具有最大獲益 基于EORTC18991隨訪3 8年的數(shù)據(jù)結(jié)果 FDA已于2011年3月29日批準PEG IFN 2b用于 期黑色素瘤手切除后的輔助治療 HerndonTMetal Oncologist 2012 17 10 1323 8 腫瘤抗體治療的進展 近20多年來單克隆抗體已在腫瘤治療領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用 早期獲得批準用于臨床的抗腫瘤單克隆抗體 T細胞免疫調(diào)節(jié)的抗體治療 解除T細胞抑制的免疫抑制治療得到人們的重視 MellmanIetal Nature 2011 480 7378 480 9 以CTLA 4和PD 1 及PD L1 細胞程序性死亡配體1 等為靶點 阻斷抑制性信號通路 以解除T細胞抑制的免疫抑制治療得到人們的重視 CTLA 4 細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4PD 1 程序性細胞死亡蛋白1 PD L1 細胞程序性死亡配體1 CTLA 4是T細胞上的一種跨膜受體 與CD28共同享有B7分子配體 CTLA 4與B7分子結(jié)合后誘導(dǎo)T細胞無反應(yīng)性 參與免疫反應(yīng)的負調(diào)節(jié) PD 1和配體分子B7 H1結(jié)合可以在體外導(dǎo)致T細胞死亡 抑制增殖和分泌某些細胞因子 B7 H1在T細胞活化的過程中作為負性共刺激分子存在 誘導(dǎo)CTL凋亡是其介導(dǎo)腫瘤逃逸的主要機制 增加T細胞應(yīng)答的已知多種靶點 Ipilimumab CTLA 4抗體 治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者的 期臨床試驗 隨機 雙盲 期臨床試驗 納入的受試者來北美 南美 歐洲及非洲的13個國家125個中心 Ipilimumab 靜脈滴注3mg kg gp100 皮下注射 2mg kg 主要研究終點 OS次要研究終點 ORR 應(yīng)答持續(xù)時間 PFS 安全性 HodiFSetal NEnglJMed 2010 363 8 711 23 Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者 顯著延長總生存期達10個月 HodiFSetal NEnglJMed 2010 363 8 711 23 Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者 Ipilimumab單藥組的客觀緩解率達10 9 療效評估 HodiFSetal NEnglJMed 2010 363 8 711 23 Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者 安全性分析 WeberJSetal Cancer 2013 119 9 1675 82 藥物治療引起的最常見不良事件是irAE 免疫相關(guān)不良事件 研究中的irAE最常見的是皮膚和胃腸道癥狀 2 5度的irAE一般發(fā)生于誘導(dǎo)期 最初12周 大部分的3 4度irAE可以通過密切監(jiān)測和使用皮質(zhì)類固醇得到緩解 誘導(dǎo)期的irAE的中位緩解時間約為6周 2 4度irAE 和8周 3 4度irAE 大部分2 4度irAE可在12周內(nèi)得到緩解 Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者的 期臨床試驗 研究總結(jié) 抗CTLA 4單克隆抗體Ipilimumab在晚期黑色素瘤的治療中取得了歷史性的突破 這是首個臨床研究實質(zhì)性地改善了晚期黑色素瘤患者的總生存期 基于此項研究 Ipilimumab于2011被FDA批準用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者 同年被EMA批準用于治療復(fù)治的晚期黑色素瘤患者 irAE大部分可以通過密切監(jiān)測和使用皮質(zhì)類固醇得到控制 WolchokJ AnnOncol 2012 23Suppl8 viii15 21 Ipilimumab聯(lián)合DTIC 達卡巴嗪 治療III期或IV期黑色素瘤初治患者的 期臨床試驗 RobertCetal NEnglJMed 2011 364 26 2517 26 主要研究終點 OS次要研究終點 PFS ORR DCR 治療緩解時間 Timetoresponse 緩解持續(xù)時間 Durationofresponse 安全性 Ipilimumab 10mg kg 達卡巴嗪 850mg m2 國際性 隨機 雙盲對照 期臨床試驗 Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者 顯著改善生存 RobertCetal NEnglJMed 2011 364 26 2517 26 Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者 有效持續(xù)時間更長 RobertCetal NEnglJMed 2011 364 26 2517 26 中位緩解持續(xù)時間 Durationofresponse 月 Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者 安全性結(jié)果 RobertCetal NEnglJMed 2011 364 26 2517 26 Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者的 期臨床試驗 研究總結(jié) Ipilimumab和DTIC聯(lián)合方案可以顯著提高未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總生存期 首個研究顯示化療聯(lián)合免疫治療在晚期黑色素瘤患者的有效性 免疫治療的藥物起效時間晚于傳統(tǒng)化療 并且可以持續(xù)更長時間 Ipilimumab治療出現(xiàn)的irAE主要為皮膚和胃腸道毒性反應(yīng) 雖然發(fā)生的比例較高 但大部分經(jīng)治療后是可逆的 irAE與既往報告的Ipilimumab 期臨床試驗一致 但肝功能指標升高的發(fā)生率更高 Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇 卡鉑一線治療晚期肺癌患者的 期臨床試驗 IIIB IV期非小細胞肺癌和廣泛期小細胞癌 聯(lián)合化療方案 175mg m2紫杉醇 卡鉑 AUC 6 q3weeks Ipilimumab 誘導(dǎo)期 10mg kgq3weeks 維持期 10mg kgq12weeks 直至腫瘤進展 死亡或出現(xiàn)無法耐受的毒性 Ipilimumab同步治療 在化療誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放的早期同時給予Ipilimumab Ipilimumab分段治療 在化療誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放后給予Ipilimumab 隨機 雙盲 國際多中心 期臨床試驗 2個隊列 130例ED SCLC初治患者 204例IIIB IV期NSCLC初治患者 主要研究終點 irPFS 免疫相關(guān)的無進展生存期 IPI IpilimumabC 化療方案紫杉醇 卡鉑P Placebo LynchTJetal JClinOncol 2012 30 17 2046 54 ReckMetal AnnOncol 2013 24 1 75 83 Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇 卡鉑一線治療IIIB IV期非小細胞肺癌 分段Ipilimumab治療較單純化療顯著改善irPFS和PFS LynchTJetal JClinOncol 2012 30 17 2046 54 Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇 卡鉑一線治療廣泛期小細胞癌 ED SCLC Ipilimumab分段方案較單純化療顯著提高irPFS ReckMetal AnnOncol 2013 24 1 75 83 Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇 卡鉑一線治療晚期肺癌患者的 期臨床試驗 研究總結(jié) Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇 卡鉑分段治療晚期NSCLC和廣泛期小細胞癌初治患者 能夠顯著提高irPFS 聯(lián)用Ipilimumab與并未加重紫杉醇 卡鉑化療的毒性 化療誘導(dǎo)的腫瘤抗原的釋放能增強易普利姆瑪?shù)目鼓[瘤效應(yīng) 研究中出現(xiàn)的irAE與先前報告的Ipilimumab研究相符 本項 期臨床試驗結(jié)果支持Ipilimumab在肺癌患者中的進一步研究 一項Ipilimumab聯(lián)合依托泊苷 順鉑治療新診斷的ED SCLC患者的 期臨床研究正在進行 Tremelimumab CLTA 4抗體 聯(lián)合IFN 2b治療 期黑色素瘤患者的療效及安全性研究 Phase 37例 期黑色素瘤患者治療方案 每3個周期 1個周期 4周 組成一個療程一個療程的治療包含 Tremelimumab 15mg kgiv 每個療程一次高劑量IFN 2b 第1個周期 20MIU m2iv 5day w 從第2個周期開始 10MIU m2 3day w 4周 皮下注射 治療時間 未發(fā)生疾病進展或限制治療的毒性 最大可接受4個療程的治療 TarhiniAAetal JClinOncol 2012 30 3 322 8 Tremelimumab聯(lián)合IFN 2b治療 期黑色素瘤患者的應(yīng)答情況良好 TarhiniAAetal JClinOncol 2012 30 3 322 8 Tremelimumab聯(lián)合IFN 2b治療 期黑色素瘤患者 有前景的PFS OS 中位PFS 6 4個月 中位OS 21個月 TarhiniAAetal JClinOncol 2012 30 3 322 8 TarhiniAAetal JClinOncol 2012 30 3 322 8 Tremelimumab聯(lián)合IFN 2b治療 期黑色素瘤患者具有耐受性 Tremelimumab治療引起的自身免疫性毒性給予皮質(zhì)類固醇可得到控制 比較常見的嚴重不良反應(yīng)包括 腹瀉 結(jié)腸炎 肝功能指標升高 乏力 中性粒細胞減少和抑郁 焦慮 Tremelimumab聯(lián)合IFN 2b治療 期黑色素瘤患者 Phase 研究總結(jié) Tremelimumab聯(lián)合高劑量干擾素治療晚期黑色素瘤患者耐受性良好 不良事件在預(yù)期中 并且可控 聯(lián)合方案的不良事件發(fā)生率并不嚴重于既往報告的Tremelimumab 高劑量干擾素或者Ipilimumab單藥治療數(shù)據(jù) 本聯(lián)合治療的臨床療效是具有前景的 包括ORR PFS OS 優(yōu)于既往報告的Tremelimumab 高劑量干擾素或者Ipilimumab單藥治療數(shù)據(jù) 也優(yōu)于Ipilimumab聯(lián)合達卡巴嗪一線治療晚期黑色素瘤的 期臨床療效結(jié)果 需要通過一項隨機研究進一步驗證 TarhiniAAetal JClinOncol 2012 30 3 322 8 治療性腫瘤疫苗的研究進展 接受 期臨床試驗評價的各類型腫瘤疫苗 首個被FDA批準的治療性腫瘤疫苗 SchlomJ JNatlCancerInst 2012 104 8 599 613 Sipuleucel T Provenge 治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 CRPC 的 期臨床研究 獲得FDA批準的關(guān)鍵性研究 KantoffPWetal NEnglJMed 2010 363 5 411 22 隨機 雙盲 安慰劑對照的多中心 期臨床試驗 主要研究終點 OS Sipuleucel T顯著延長了轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的OS KantoffPWetal NEnglJMed 2010 363 5 411 22 Sipuleucel T治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌 疾病進展時間不延長 但OS顯著提高4 1個月 Sipuleucel T的安全性良好 不良事件發(fā)生率 Sipuleucel T組報告的不良事件發(fā)生率高于安慰劑組的有 寒栗 發(fā)熱 頭痛 流感樣癥狀 肌痛 高血壓 多汗 腹股溝痛 Sipuleucel T使用后一天內(nèi)最常見的不良反應(yīng) 寒栗 51 2 發(fā)熱 22 5 乏力 16 0 惡心 14 2 頭痛 10 7 KantoffPWetal NEnglJMed 2010 363 5 411 22 PROSTVAC治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的 期臨床研究 PROSTVAC是基于痘病毒的疫苗 包括了前列腺癌特異性抗原 PSA 的一段DNA編碼序列 納入125例最小癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC患者 隨機2 1 主要研究終點 PFS 43家中心 隨機 安慰劑對照 期臨床研究 KantoffPWetal JClinOncol 2010 28 7 1099 105 PROSTVAC顯著延長了轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的OS Kan