醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件超敏反應(yīng)

1 Chapter8超敏反應(yīng)Hypersensitivity 2 超敏反應(yīng) Hypersensitivity 概念 又稱變態(tài)反應(yīng) Allergy 是指機(jī)體受到某些抗原再次刺激時(shí) 出現(xiàn)生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷的異常適應(yīng)性免疫應(yīng)答所致 變應(yīng)原 Allergen 的概念 引起超敏反應(yīng)的抗原性物質(zhì) 3 1963年GellandCoombs TypeI anaphylacticorimmediate TypeII cytotoxic TypeIII Immunecomplex TypeIV cellmediatedordelayed 超敏反應(yīng)的類型 型抗體介導(dǎo) 可經(jīng)血清被動(dòng)轉(zhuǎn)移 型T細(xì)胞介導(dǎo) 可經(jīng)細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)移 4 Hypersensitivity TypeI 主要特征 再次接觸變應(yīng)原后反應(yīng)發(fā)生快 消退亦快 通常使機(jī)體出現(xiàn)功能紊亂性疾病而不發(fā)生嚴(yán)重組織細(xì)胞損傷 具有明顯個(gè)體差異和遺傳背景 患者多為對(duì)變應(yīng)原易產(chǎn)生IgE型抗體應(yīng)答的超敏個(gè)體即特應(yīng)性素質(zhì)個(gè)體 5 一 參與變態(tài)反應(yīng)的主要因子 變應(yīng)原 IgE 效應(yīng)細(xì)胞 IgEFcR 肥大細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞 生物活性介質(zhì)預(yù)先合成存貯于顆粒中組胺 激肽原酶 肝素新合成花生四烯酸 白三烯 前列腺素D2 IL 4 6 一 Allergen 一 Majorfactorsofallergy smokingincreasesallergy 8 引起 型超敏反應(yīng)的抗體主要是IgE 過敏患者體內(nèi) 特異性IgE含量異常增高IgE由鼻咽 扁桃體 支氣管 胃腸粘膜等處固有層的漿細(xì)胞產(chǎn)生 這些部位也是過敏原侵入引起過敏反應(yīng)的好發(fā)部位 IgE為親細(xì)胞抗體 通過Fc段與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面IgEFc受體結(jié)合 使機(jī)體處于致敏狀態(tài) 正常血清IgE半衰期約2 5天 IgG為21天 IgE與肥大細(xì)胞IgEFcRI結(jié)合后半衰期延長到12周 IL 4在誘導(dǎo)B細(xì)胞由產(chǎn)生IgM轉(zhuǎn)換為產(chǎn)生IgE的過程中起著至關(guān)重要的作用 二 GenerationofIgE 9 肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面具有高親和性IgEFc Fc RI 受體 胞質(zhì)內(nèi)含有類似的嗜堿性顆粒 Fc R 高親和力IgE受體 只存在于肥大細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞膜上 在I型超敏反應(yīng)中起重要作用 三 肥大細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞及其表面分子 Fc RI 10 二 變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 11 致敏階段 激發(fā)階段 效應(yīng)階段 12 激發(fā)階段 交聯(lián)反應(yīng) Cross linkedReaction 指由雙價(jià)或多價(jià)抗原分子和兩個(gè)以上的IgE分子的Fab段發(fā)生特異性結(jié)合 從而使靶細(xì)胞膜上兩個(gè)相鄰近的Fc R 發(fā)生相互聯(lián)接 脫顆粒 Degranulation 交聯(lián)后 觸發(fā)細(xì)胞膜一系列生物化學(xué)反應(yīng) 胞外鈣離子流入胞內(nèi) 致使肥大細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒排出 釋放出顆粒中預(yù)合成介質(zhì)和新合成介質(zhì)的過程 13 EffectPhase 生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官 引起局部或全身過敏反應(yīng)的階段EarlyPhase預(yù)先合成存貯于顆粒中組胺 激肽原酶 肝素LatePhase新合成花生四烯酸 白三烯 前列腺素D2 IL 4 14 15 預(yù)合成并存于顆粒中的介質(zhì) 1 Histamine 2 Tryptase類胰蛋白酶 顆粒內(nèi)預(yù)先形成的貯備介質(zhì) 通常以復(fù)合物的形式存在于顆粒內(nèi) 當(dāng)顆粒排至胞外后 通過離子交換而釋放 16 Histamine 使小靜脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張 通透性增高 刺激支氣管 子宮和膀胱等處的平滑肌收縮 促進(jìn)粘膜 腺體分泌增多 組胺生物學(xué)活性 17 新合成的介質(zhì) 細(xì)胞膜磷脂代謝產(chǎn)物 Leucotrienes LT 又稱為過敏性慢反應(yīng)物質(zhì) PGD2細(xì)胞因子 TNF IL 1 IL 4 IL 5 IL 6和CSF血小板活化因子 PAF 嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生的酶 脂類介質(zhì) 主要堿性蛋白MBP 血清嗜酸性細(xì)胞陽離子蛋白ECP 18 19 20 炎癥早期 肥大細(xì)胞是主要的啟動(dòng)細(xì)胞 起 板機(jī) 作用 局部組織出現(xiàn)以嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤 炎癥區(qū)毛細(xì)血管擴(kuò)張和血管通透性增高 局部滲出增多 粘膜腫脹及分泌物增多 型超敏反應(yīng)性炎癥的主要特征 21 機(jī)體 IgE MastCells Basophils Degranulation Mediators 靶器官 全身性 過敏性休克 呼吸道 哮喘 鼻炎 胃腸道 食物過敏 皮膚 蕁麻疹 Allergen 產(chǎn)生 結(jié)合 交聯(lián) 釋放 作用 初次刺激 再次刺激 IgE I型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生機(jī)制 22 三 臨床常見的 型超敏反應(yīng)性疾病 1 過敏性休克 藥物過敏性休克血清過敏性休克 2 呼吸道超敏反應(yīng) 支氣管哮喘過敏性鼻炎 3 皮膚超敏反應(yīng) 4 消化道超敏反應(yīng) 23 24 25 26 27 28 29 青霉素 組織蛋白 新抗原 青霉噻唑醛酸青霉烯酸 青霉噻唑蛋白青霉烯酸蛋白 機(jī)體 IgE 初次 再次 休克死亡 青霉素過敏性休克 30 Hypersensitivity Type 31 Cytotoxichypersensitivity 輸血反應(yīng)新生兒溶血自身免疫性溶血性貧血藥物反應(yīng)藥物引起的自身耐受喪失急性移植物排斥組織抗原敏感性增加 32 型超敏反應(yīng)的概念 IgG和IgM類抗體與靶細(xì)胞膜表面相應(yīng)抗原結(jié)合后 在補(bǔ)體 吞噬細(xì)胞和NK等細(xì)胞參與作用下 引起靶細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng) 故又名溶細(xì)胞型或細(xì)胞毒型超敏反應(yīng) 33 一 靶細(xì)胞及其表面抗原 一 型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 1 靶細(xì)胞 正常組織細(xì)胞 改變的自身組織細(xì)胞 被抗原或抗原表位結(jié)合修飾的自身組織細(xì)胞2 表面抗原 1 同種異型抗原的輸入ABO血型 Rh血型抗原 HLA抗原 2 外源性抗原與正常組織細(xì)胞之間具共同抗原表位 例 鏈球菌株細(xì)胞壁與腎小球基底膜 3 感染和理化因素所致改變的自身抗原 4 結(jié)合在自身組織細(xì)胞表面的藥物抗原表位 如 PG 或抗原 抗體復(fù)合物 34 細(xì)胞膜固有抗原或吸附的抗原 半抗原 相應(yīng)抗體 激活補(bǔ)體 溶解靶細(xì)胞 調(diào)理吞噬作用 吞噬破壞靶細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 細(xì)胞 效應(yīng) 二 抗體 補(bǔ)體和效應(yīng)細(xì)胞的作用參與 型超敏反應(yīng)的抗體主要是IgG和IgM 少數(shù)為IgA CDC 35 36 37 CDC作用 38 ADCC作用 39 二 臨床常見的 型超敏反應(yīng)性疾病 自身免疫性溶血性貧血 40 青霉素 半抗原 蛋白 血細(xì)胞膜或血漿 完全抗原 抗體IgM IgG 抗原 抗體復(fù)合物 紅細(xì)胞 粒細(xì)胞 血小板 溶血性貧血 粒細(xì)胞減少癥 血小板減少性紫癜 藥物 青霉素 過敏性血細(xì)胞減少癥 41 42 Hypersensitivity Type 43 概念由可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身多處毛細(xì)血管基底膜后 通過激活補(bǔ)體和在一些效應(yīng)細(xì)胞 如血小板 嗜堿性 中性粒細(xì)胞等 參與作用下 引起的以充血水腫 局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷 44 一 型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 一 可溶性免疫復(fù)合物的形成與沉積可溶性抗原 被吞噬和清除 IgG或IgM 可溶性IC 沉積于毛細(xì)血管基底膜 異常 正常 45 一 可溶性免疫復(fù)合物的形成與沉積1 血管活性胺類物質(zhì)的作用IC 血小板表面Fc R組胺IC補(bǔ)體C3a C5a C3b肥大細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞 血小板活化組胺 46 二 中等大小的可溶性免疫復(fù)合物的沉積 2 局部解剖和血流動(dòng)力學(xué)因素的作用 毛細(xì)血管迂回曲折 靜脈壓高 濾過面積大 血流緩慢且易產(chǎn)生渦流IC易沉積 如 腎小球 滑膜 47 二 IC沉積引起的組織損傷機(jī)制 IC補(bǔ)體 過敏毒素 趨化因子嗜堿性粒細(xì)胞 肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺 中性粒細(xì)胞聚集局部水腫 炎癥反應(yīng)組織損傷 攻膜復(fù)合物溶解局部組織細(xì)胞損傷加重 1 補(bǔ)體作用 48 2 中性粒細(xì)胞的作用中性粒細(xì)胞浸潤是 型超敏反應(yīng)病理組織學(xué)的主要特征之一 中性粒細(xì)胞釋放蛋白水解酶 膠原酶等血管基底膜 周圍組織細(xì)胞損傷 三 IC沉積后引起的組織損傷 49 3 血小板的作用 三 IC沉積后引起的組織損傷 IC C3b血小板活化血管活性胺血管擴(kuò)張 通透性增強(qiáng)充血 水腫 IC血小板聚集 激活凝血機(jī)制微血栓局部組織缺血 出血加重組織細(xì)胞損傷 50 51 52 53 嗜堿性粒細(xì)胞 肥大細(xì)胞脫顆粒 血小板激活 激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 血小板聚集 C3aC5aC567 激活補(bǔ)體系統(tǒng) 中等大小可溶性免疫復(fù)合物沉積于組織 中性粒細(xì)胞浸潤 吞噬免疫復(fù)合物 釋放溶酶體酶 局部組織分解壞死 血管活性胺類 毛細(xì)血管通透性增加 水腫 微血栓形成 局部缺血 出血 IC的致病機(jī)理 血管炎 54 二 臨床常見的 型變態(tài)反應(yīng)性疾病 55 二 臨床常見的 型變態(tài)反應(yīng)性疾病 血清病 初次大量注射抗毒素抗抗毒素抗體 抗毒素IC1 2周出現(xiàn)發(fā)熱 皮疹 淋巴結(jié)腫大 關(guān)節(jié)腫痛 一過性蛋白尿應(yīng)用大劑量青霉素 磺胺藥也可引起類似血清病樣反應(yīng) 56 57 鏈球菌感染后腎小球腎炎 免疫復(fù)合物型腎炎 腎小球腎炎 鏈球菌可溶性Ag 抗鏈球菌抗體IC沉積腎小球基底膜免疫復(fù)合物型腎炎 58 59 60 Hypersensitivity Type 61 62 型超敏反應(yīng)的概念 由效應(yīng)T細(xì)胞與特異性抗原結(jié)合作用后 引起的以單核細(xì)胞浸潤和組織細(xì)胞損傷為主要特征的炎癥反應(yīng) 此型超敏反應(yīng)發(fā)生較慢 通常在接觸相同抗原后24h 72h出現(xiàn)炎癥反應(yīng) 又名遲發(fā)型超敏反應(yīng) 它與效應(yīng)T細(xì)胞和吞噬細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子或細(xì)胞毒性介質(zhì)有關(guān) 與抗體 補(bǔ)體無關(guān) 63 一 發(fā)生機(jī)制 一 抗原 微生物 寄生蟲 組織抗原和某些化學(xué)物質(zhì)等 尤其某些細(xì)胞內(nèi)寄生菌 如結(jié)核桿菌 是最常見引起 型超敏反應(yīng)的抗原 二 T細(xì)胞 TDTH T細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷 CD4 T細(xì)胞識(shí)別可溶性蛋白質(zhì)抗原 CD8 T細(xì)胞識(shí)別胞內(nèi)微生物抗原 64 CD4 Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和組織損傷 CD4 Th1細(xì)胞再次與APC表面相應(yīng)抗原作用后 就能通過分泌細(xì)胞因子 IL 3 GM CSF MCP 1 TNF IFN 等 而介導(dǎo)DTH 產(chǎn)生以單核 巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤為主的免疫損傷效應(yīng) 65 MCP 1招募單核 巨噬細(xì)胞聚集在抗原存在部位 在活化的CD4 Th1細(xì)胞釋放的IFN 作用下 巨噬細(xì)胞活化 活化的巨噬細(xì)胞在吞噬 清除抗原的同時(shí) 釋放溶酶體酶 損害鄰近組織 導(dǎo)致組織損傷 TNF可直接對(duì)靶細(xì)胞及其周圍組織細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用 引起組織損傷 同時(shí)還可使局部血管內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子表達(dá)增加 促使血流中中性粒細(xì)胞 淋巴細(xì)胞 單核 巨噬細(xì)胞聚集在抗原存在部位 擴(kuò)大炎癥反應(yīng) 66 CD8 CTL細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 穿孔素蛋白顆粒酶誘導(dǎo)靶細(xì)胞表達(dá)凋亡分子Fas 靶細(xì)胞溶解破壞 凋亡 靶細(xì)胞凋亡 67 68 CD8 CTL 直接殺傷靶細(xì)胞 AP 血管內(nèi)皮細(xì)胞活化粘附分子表達(dá)增加 型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 69 三 常見的 型變態(tài)反應(yīng)性疾病 70 Contactdermatitis 油漆染料農(nóng)藥化妝品藥物 青霉素 磺胺等 71 72 73 74 75 76 77 IgE吸附于肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面 過敏原與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合 脫顆粒釋放活性物質(zhì) 作用于效應(yīng)器官 抗體與細(xì)胞表面抗原結(jié)合 或抗原抗體復(fù)合物吸附于細(xì)胞表面 補(bǔ)體參與引起細(xì)胞溶解或損傷 巨噬細(xì)胞吞噬殺傷靶細(xì)胞 N 細(xì)胞通過ADCC效應(yīng)殺傷靶細(xì)胞 中等大小的 沉積于血管壁 基底膜或其它組織間隙 激活補(bǔ)體 吸引中