免疫第六單元.doc

第六單元 補體系統(tǒng)一、基本概念（一）補體系統(tǒng)的概念 補體系統(tǒng)是一組存在于人或脊椎動物血清及體液中的可溶性蛋白及一組存在于血細胞與其他組織細胞表面的膜結(jié)合蛋白和補體受體。（二）補體系統(tǒng)的組成 根據(jù)功能可將補體系統(tǒng)30多種蛋白分子分為三類：第一類是存在于血清和體液中參與補體激活的固有成分，包括Cl-C9及B因子、D因子和P因子。第二類是調(diào)控補體活化的蛋白分子，其中存在于血清和體液中的可溶性蛋白分子有Cl抑制物、C4結(jié)合蛋白、H因子、I因子、S蛋白和血清羧肽酶N等；存在于細胞表面，屬于膜結(jié)合蛋白分子的有膜輔助因子蛋白、促衰變因子和同種限制因子等。第三類是存在于細胞表面，介導補體活性片段或調(diào)節(jié)蛋白發(fā)揮生物學效應的各種受體，如Clq受體、C3bC4b受體，H因子受體和C3a/C5a受體等。生理條件下，絕大多數(shù)補體固有成分均以酶原或非活化形式存在，只有被某些物質(zhì)激活厙孓補體各固有成分才能按一定順序發(fā)生酶促連鎖反應，產(chǎn)生多種具有生物學活性的物質(zhì)，引起一系列生物學效應。補體各組分含量相對穩(wěn)定，不因免疫而增加。補體固有成分中以C3含量最高，D因子含量最低；以C1分子量最大，D因子分子量最小?？碱}高發(fā)區(qū)，考察指數(shù) 補體固有成分對熱不穩(wěn)定，通常56作用30分鐘即被滅活，在010條件下活性只能保持34天，故應保存在-20以下?！練v年真題解析】1補體固有成分中，分子量最大的是 A.C3B.C5C.C1D.C4E.C9答案：C解析：補體各組分的分子量變化范圍很大，最低者為D因子，最高者為C1q。二、補體系統(tǒng)的激活：（一）經(jīng)典（傳統(tǒng)）途徑（classical pathway,CP）的激活 以抗原-抗體復合物為主要激活物，從Cl活化開始，引發(fā)酶促連鎖反應，產(chǎn)生一系列生物學效應的激活途徑為經(jīng)典激活途徑。 1識別階段 IgGl-3和IgM與相應抗原結(jié)合后，因其構(gòu)型改變而使CH2CH3補體Clq結(jié)合點暴露。Cl是由一個Clq分子，兩個Clr分子和兩個Cl s分子借Ca2+連接而成的大分子復合物。Clq由六個相同的花蕾狀亞單位組成，各亞單位氨基端聚合成束狀，羧基端為球形結(jié)構(gòu)，呈放射狀排列，是與Ig補體結(jié)合點結(jié)合的部位。當Cl大分子中的Clq通過兩個球形亞單位與Ig暴露的補體結(jié)合點“橋聯(lián)”結(jié)合時，即可激發(fā)Cl活化。通常一個IgM分子與抗原結(jié)合后即可激活Cl；而與抗原結(jié)合的IgG分子則至少需要兩個以上緊密相鄰(700 nm)的分子與Clq分子“橋聯(lián)”結(jié)合才能使Cl活化?；罨疌l中的Cls具有酯酶活性，可使相應的底物C4、C2裂解。 2活化階段 在Mg+存在條件下，Cl(Cls)首先將C4裂解為兩個片段，其中小分子C4a游離于液相中，具有較弱的過敏毒素活性；大分子C4b能以其非穩(wěn)定結(jié)合部位與鄰近的細胞或抗原-抗體復合物共價結(jié)合，形成固相C4b。C2也是Cls作用的底物之一，但在液相中不能被Cls酶解。C2對固相C4b有較高親和力，能與之結(jié)合形成C4bC2復合物，然后被Cl s酶裂解為兩個片段，其中小分子C2a釋放于液相中，具有激肽樣作用；大分子C2b與固相C4b結(jié)合形成C4b2b復合物，此即經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶。C3轉(zhuǎn)化酶作用底物C3，使之裂解為兩個片段，小分子C3a游離于液相中，具有過敏毒素活性和趨化作用。大分子C3b通過其非穩(wěn)定結(jié)合部位能與固相C4b2b結(jié)合形成C4b2b3b復合物，此即經(jīng)典途徑C5轉(zhuǎn)化酶。3膜攻擊階段 在C5轉(zhuǎn)化酶作用下，C5裂解為兩個片段，其中小分子C5a游離于液相中，具有過敏毒素活性和趨化作用；大分子C5b在液相中與C6、C7結(jié)合形成C5b67復合物，該復合物可通過C7暴露的疏水基團嵌入細胞膜疏水脂質(zhì)層中，進而與C8結(jié)合，并使之插入細胞膜中，此時細胞膜出現(xiàn)輕微損傷。在此基礎上，使若干C9分子聚合，并與C8結(jié)合形成C5b6789復合物，從而在細胞膜上形成一個貫通內(nèi)外的“管道”結(jié)構(gòu)-膜攻擊復合物，使細胞溶解破壞。（二）替代（旁路）途徑（alterative pathway,AP）的激活 以細菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgA、IgE等為主要激活物，在B因子、D因子和P因子參與下，直接由C3b與激活物結(jié)合后啟動的補體激活途徑為替代激活途徑。替代途徑激活過程如下： 1C3有限裂解和C3轉(zhuǎn)化酶(C3bBb)形成 生理條件下，血漿和體液中存在的蛋白水解酶(如絲氨酸、組氨酸蛋白水解酶)可微弱裂解C3產(chǎn)生少量C3a和C3b片段。新生的C3b片段通過其N端非穩(wěn)定結(jié)合部位能與鄰近的細胞、細菌或免疫復合物非特異性結(jié)合。若C3b與非激活物，如自身組織細胞結(jié)合或游離于液相中，則有助于它們對膜表面調(diào)節(jié)蛋白(如：膜輔助因子蛋白)或體液中H因子結(jié)合。此種結(jié)合狀態(tài)的C3b極不穩(wěn)定，可被體液中的I因子迅速滅活。若C3b與替代途徑激活物如細菌脂多糖結(jié)合，則有助于體液中B因子對它的結(jié)合，在Mg2+存在條件下，二者形成C3bB復合物，此時體液中存在的D因子（DD）可將C3bB復合物中的B因子裂解為Ba和Bb兩個片段。小分子Ba片段游離于液相中，大分子Bb片段保留在激活物表面，與C3b結(jié)合形成C3bBb復合物，此即替代途徑。C3轉(zhuǎn)化酶。C3bBb不夠穩(wěn)定，與P因子結(jié)合形成C3bBbP復合物后，成為穩(wěn)定的C3轉(zhuǎn)化酶。2C5轉(zhuǎn)化酶(C3bnBb)和膜攻擊復合物(C5b6789)的形成 C3轉(zhuǎn)化酶裂解底物C3產(chǎn)生的C3b，可進一步與激活物表面的C3bBb結(jié)合形成C3bnBb復合物，此即替代途徑C5轉(zhuǎn)化酶。C3bnBb不夠穩(wěn)定，與P因子結(jié)合形成C3bnBbP復合物后，成為穩(wěn)定態(tài)C5轉(zhuǎn)化酶。此種C5轉(zhuǎn)化酶與經(jīng)典途徑c5轉(zhuǎn)化酶(C4b2b3b)一樣，能使C5裂解為C5a和C5b。此后，兩條激活途徑匯合，以同樣的作用方式形成膜攻擊復合物(C5b6789)，最終導致細胞溶解破壞。表661 補體三條激活途徑的比較途徑經(jīng)典激活途徑替代激活途徑MBL途徑激活物質(zhì)抗原抗體 (IgM 、 IgG3、 IgG1、gG2)復合物肽聚糖、酵母多糖、脂多糖、凝聚的IgA、IgG4MBL相關的絲氨酸蛋白酶MASP)起始分子ClqC3C2、C4參與的補體成分Cl、C4、C 2、C3、C5-C9C3、C5-C9、B因子、D因子C2-C9、MASP所需離子Ca2+、Mg2+Mg2+Ca2+C3轉(zhuǎn)化酶C4b2bC3bBbC4b2bC5轉(zhuǎn)化酶C4b2b3bC3bnBbC4b2b3b生物學作用參與特異性體液免疫的效應階段，感染后期發(fā)揮作用參與非特異性免疫的效應階段，感染早期發(fā)揮作用參與非特異性免疫的效應階段，感染早期發(fā)揮作用【歷年真題解析】1參與替代途徑激活補體的物質(zhì)是(2004)A.IgGB.IgMC.IgDD.LPSE.NBL答案：D解析：細菌脂多糖(LPS)、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的XgA、IgE等主要激活物，在B因子、D因子和P因子參與下，直接由C3b與激活物結(jié)合后啟動的補體激活途徑替代激活物。2經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶是A.C4b2b3bB.C3bnBbC.C3bBbD.C4b2bE.C5、6、7、8、9答案：D3旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶是A.C4b2b3bB.C3bnBbC.C3bBbD.C4b2bE.C5、6、7、8、9答案：C4經(jīng)典途徑的C5轉(zhuǎn)化酶是A.C4b2b3bB.C3bnBbC.C3bBbD.C4b2bE.C5、6、7、8、9答案：A（三）MBL途徑的激活 MBL途徑是由MBL與細菌甘露糖殘基和絲氨酸蛋白酶結(jié)合啟動的補體激活途徑，其激活過程與經(jīng)典途徑相似(表661)。在病原微生物感染早期，體內(nèi)巨噬細胞和中性粒細胞可產(chǎn)生TNF-,IL-1和IL-6等細胞因子，導致機體發(fā)生急性期反應，并誘導肝細胞合成分泌急性期蛋白，其中參與補體激活的有MBL和C反應蛋白。MBL是一種鈣依賴性糖結(jié)合蛋白，屬于凝集素家族，結(jié)構(gòu)與Clq類似，可與甘露糖殘基結(jié)合。正常血清中MBL水平極低，在急性期反應時其水平明顯升高。MBL首先與細菌的甘露糖殘基結(jié)合，然后與絲氨酸蛋白酶結(jié)合，形成MBL相關的絲氨酸蛋白酶(MBL associated serine protease，MASP)；MASP與活化的Clq具有相似的生物學活性，可水解C4和C2分子，繼而形成C3轉(zhuǎn)化酶，其后的反應過程與經(jīng)典途徑相同。此激活途徑也不依賴特異性抗體產(chǎn)生。此外C反應蛋白亦可與Cl q結(jié)合并使之激活，然后依次激活補體其他成分。三、補體激活的調(diào)節(jié)（一）補體的自身調(diào)節(jié) 補體激活過程中產(chǎn)生的大量生物活性物質(zhì)極不穩(wěn)定，易發(fā)生自行衰變，成為補體激活過程中的自控機制。例如，C2b、C4b自行衰變，從而影響C4b2b形成；C5b也易衰變，影響C5b67的形成。（二）補體調(diào)節(jié)因子的調(diào)控1Cl抑制物 能與活化Cl中的Cls結(jié)合，使其喪失酯酶活性。Cl抑制物缺陷可引起人類遺傳性血管神經(jīng)性水腫。2C4結(jié)合蛋白(C4 binding protein，C4bp) 能與C4b結(jié)合，輔助I因子裂解液相中的C4b：競爭抑制C2和C4b的結(jié)合，阻止經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶(C4b2b)形成；從C4b2b中解離置換C2b，加速經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶衰變失活。3H因子 能與C3b結(jié)合，輔助I因子裂解液相中的C3b；競爭抑制B因子對C3b的結(jié)合，阻止替代途徑C3轉(zhuǎn)化酶(C3bBb)形成；從C3bBb中解離置換Bb片段，促進替代途徑C3轉(zhuǎn)化酶衰變失活。4I因子具有絲氨酸蛋白酶活性，在C4bp、H因子和膜輔助因子蛋白等調(diào)節(jié)因子協(xié)同作用下，能使C4b和C3b裂解失活，從而對經(jīng)典和替代途徑C3轉(zhuǎn)化酶的形成產(chǎn)生抑制作用。I因子缺陷可使患者反復發(fā)生細菌性感染。5S蛋白 又稱攻膜復合物抑制因子，能干擾C5b67復合物與細胞膜結(jié)合，從而阻止膜攻擊復合物(C5b6789)形成，保護細胞不受損傷。6過敏毒素滅活因子 即血清羧肽酶N，可去除C3a、C4a和C5a分子羧基末端的精氨酸殘基，使之喪失過敏毒素活性。7膜輔因子蛋白(membrane cofactor protein，MCP) 廣泛分布于血細胞和其他細胞表面，為單鏈穿膜糖蛋白。它能與上述細胞表面結(jié)合的C4bC3b作用，協(xié)助I因子將自身組織細胞表面結(jié)合的C4bC3b裂解滅活，保護正常自身組織細胞免遭補體激活介導的損傷。8促衰變因子(decay accelerating factor，DAF) 分布與膜輔助因子蛋白相同，為單鏈穿膜蛋白，其主要作用是：可競爭抑制B因子與C3b結(jié)合，阻止替代途徑C3轉(zhuǎn)化酶形成；能從C4b2b和C3bBb復合物中快速解離C2b和Bb，使瞬間形成的C3轉(zhuǎn)化酶立即自發(fā)衰變，保護正常組織細胞不會由于補體激活而被溶解破壞。9同種限制因子(homologous restriction factor，HRF) 又稱C8結(jié)合蛋白(C8bp)，廣泛分布于正常人各種血細胞表面，能與C8結(jié)合，可抑制C9分子對C8的結(jié)合與聚合，阻止膜攻擊復合物(C5b6789)形成，以保證補體激活時周圍正常自身組織細胞不被無辜溶解破壞。由于C8bp與C8分子的結(jié)合有嚴格種屬限制性，因此稱其為同種限制因子。四、補體的生物學功能（一）溶菌和細胞溶解作用 補體激活形成的膜攻擊復合物可使細菌和細胞溶解破壞，這在抗感染免疫和免疫病理過程中具有重要意義?？碱}高發(fā)區(qū)，考察指數(shù) 【歷年真題解析】1補體系統(tǒng)在激活后可以 (2002,2005)A.誘導免疫耐受B.抑制變態(tài)反應C.結(jié)合細胞毒性T細胞D.啟動抗體的類別轉(zhuǎn)換E.裂解細菌答案：E(2002,2005)解析：補體系統(tǒng)在激活后可在表面細菌形成膜攻擊復合物，從而導致細菌裂解。（二）調(diào)理吞噬和免疫粘附作用 補體裂解產(chǎn)物C3bC4b通過N端非穩(wěn)定結(jié)合部位與細菌等顆粒性抗原或免疫復合物結(jié)合后，再通過C端穩(wěn)定結(jié)合部位與表面具有相應補體受體的吞噬細胞結(jié)合，由此而產(chǎn)生的促進吞噬的作用稱為補體的調(diào)理吞噬作用?？碱}高發(fā)區(qū)，考察指數(shù) 若C3bC4b與細菌等顆粒性抗原或免疫復合物結(jié)合后，再與表面具有相應補體受體的紅細胞或血小板結(jié)合，則可形成大分子復合物，此即補體的免疫粘附作用。免疫粘附形成的大分子聚合物易被吞噬清除，在抗感染免疫和清除免疫復合物過程中具有重要意義?！練v年真題解析】1.具有調(diào)理吞噬