抗生素介紹大全

第十二章抗生素 藥物化學 知識目標 學習目標 了解抗生素的來源 分類及抗菌譜了解四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點和理化性質(zhì)理解各類抗生素的作用機制及青霉素 頭孢菌素 大環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)構(gòu)改造掌握 內(nèi)酰胺類抗生素各種類型的基本結(jié)構(gòu)掌握大環(huán)內(nèi)酯類 氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點掌握各類抗生素典型藥物的化學結(jié)構(gòu) 理化性質(zhì)及作用特點 能力目標 學習目標 能寫出青霉素類 頭孢菌素類的基本結(jié)構(gòu)與主要結(jié)構(gòu)特點 大環(huán)內(nèi)酯類 氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點 能認識青霉素 氨芐西林 阿莫西林 頭孢氨芐 頭孢噻肟鈉 克拉維酸 舒巴坦 氯霉素的結(jié)構(gòu)式能應用各類抗生素典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的制劑調(diào)配 鑒別 貯存保管及臨床應用問題 本章結(jié)構(gòu)圖 簡介 定義 抗生素 Antibiotics 是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物 在低濃度下對其他微生物有選擇性抑制或殺滅作用的藥物 目前 抗生素的來源為 生物合成人工半合成或全合成抗生素按化學結(jié)構(gòu)分為 內(nèi)酰胺類四環(huán)素類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類其他類 案例分析 下列用藥合理嗎 某女 50歲 肺部感染 發(fā)熱數(shù)日 并出現(xiàn)代謝性酸中毒 醫(yī)生擬用青霉素G鈉與5 碳酸氫鈉合用靜滴治療 試分析該用藥是否合理 分析 不合理 因青霉素在pH低于5和高于8時極易分解失活 處方中兩者混合后pH 8 使青霉素G失效 其他堿性注射液 如氨茶堿 乳酸鈉 磺胺嘧啶鈉等 都不能與青霉素G鈉合用 青霉素G鈉還不能與下列藥物的酸性注射液合用 維生素C 維生素B6 氯丙嗪 氯苯那敏 肝素 去甲腎上腺素 酚妥拉明 間羥胺 阿托品等 第一節(jié) 內(nèi)酰胺類抗生素 內(nèi)酰胺類抗生素的分類與結(jié)構(gòu)特征 分類 基本結(jié)構(gòu) 內(nèi)酰胺青霉素類頭孢菌素類 頭霉素類碳青霉烯類單環(huán) 內(nèi)酰胺類 內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特征 都有一個四元的 內(nèi)酰胺環(huán) 除單環(huán) 內(nèi)酰胺類外 其余類型均與另一五元環(huán)或六元環(huán)稠合 如青霉素類稠合環(huán)為 內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻唑環(huán) 頭孢菌素類則為 內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán) 內(nèi)酰胺環(huán)是平面結(jié)構(gòu) 但與稠合環(huán)不共平面 兩環(huán)沿稠合邊折疊 除單環(huán) 內(nèi)酰胺環(huán)外 與N相鄰的碳原子 2位 連有一個羧基 青霉素類 頭孢菌素類和單環(huán) 內(nèi)酰胺環(huán)類的 內(nèi)酰胺環(huán)的 位連接一個酰胺側(cè)鏈 內(nèi)酰胺類抗生素抗菌活性與旋光性密切相關(guān) 青霉素類有3個手性碳原子 所有8個異構(gòu)體中 只有絕對構(gòu)型為2S 5R 6R者有活性 頭孢菌素類有2個手性碳原子 其絕對構(gòu)型為6R 7R 相關(guān)鏈接 內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機制是通過抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶 阻礙細菌細胞壁的合成而殺菌 見下圖 由于 內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)與黏肽D 丙氨酰 D 丙氨酸的末端結(jié)構(gòu)和構(gòu)象相似 使酶識別錯誤 不能合成黏肽 使細胞壁缺損 水分不斷向高滲菌體滲透 導致細菌膨脹 裂解而死亡 呈現(xiàn)殺菌作用 內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制 相關(guān)鏈接 內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制 內(nèi)酰胺類抗生素作用機制示意圖人體細胞沒有細胞壁 因此 內(nèi)酰胺類抗生素對人體細胞無影響 故毒性很低 革蘭氏陰性桿菌的細胞壁主成分不是黏肽 且菌體內(nèi)滲透壓較低 故對青霉素不敏感 細胞壁 線狀短肽 黏肽 黏肽轉(zhuǎn)肽酶 內(nèi)酰胺類抗生素 阻斷 維持細菌胞漿高滲狀態(tài) 青霉素類 天然青霉素天然青霉素是從霉菌屬的青霉菌培養(yǎng)液中提取得到 共有7種 包括青霉素G F X K等 其中以青霉素G的作用最強且產(chǎn)量最高 具有臨床應用價值 目前青霉素G雖然可以全合成 但成本高 所以還是以糧食發(fā)酵生產(chǎn)為主 相關(guān)鏈接 青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn)純屬偶然 1928年9月的一天 從事葡萄球菌研究的弗萊明 AlexanderFleming 度假回來后發(fā)現(xiàn)在一個培養(yǎng)皿邊上有一個青霉菌的菌落 周圍的葡萄球菌沒有生長 作為實驗結(jié)果顯然失敗 因為他忘記給這個已經(jīng)接種葡萄球菌的培養(yǎng)皿蓋上蓋子 但他沒有把這個受到污染的培養(yǎng)皿丟掉 反而思考這種現(xiàn)象并推論污染培養(yǎng)皿的霉菌會產(chǎn)生一種能殺死葡萄球菌的物質(zhì) 他稱這種物質(zhì)為盤尼西林 penicillin 即青霉素 后來證明這種物質(zhì)能夠殺死許多種病原菌 1940年應用于臨床 成為人類使用的第一個抗生素 1945年弗萊明因此杰出貢獻獲得諾貝爾獎 典型藥物 化學名 2S 5R 6R 3 3 二甲基 6 2 苯乙酰氨基 7 氧代 4 硫雜 1 氮雜雙環(huán) 3 2 0 庚烷 2 甲酸 又名芐青霉素 天然青霉素G 青霉素G 縮寫PG 青霉素Benzylpenicillin 性狀 本品是一個有機酸 不溶于水 可溶于有機溶劑 臨床上常用其鈉 或鉀 鹽以增強其水溶性 青霉素鈉 或鉀 鹽為白色結(jié)晶性粉末 味微苦 有引濕性 穩(wěn)定性 本品性質(zhì)不穩(wěn)定 內(nèi)酰胺環(huán)是該化合物結(jié)構(gòu)中最不穩(wěn)定的部分 在酸 堿條件下或 內(nèi)酰胺酶存在下 均易發(fā)生水解開環(huán)而失去抗菌活性 金屬離子 溫度和氧化劑可催化上述分解反應 青霉素 青霉素的分解反應 OH H2O 青霉素酶 醇 青霉酸 pH 2 pH 4 青霉二酸 青霉烯酸 95 乙醇 HgCl2 H2O D 青霉胺 青霉醛 H 酸性條件 青霉酸 不耐堿 青霉素在堿性條件下的分解反應為 水解產(chǎn)生青霉酸而失效 進一步裂解為D 青霉胺和青霉醛 不耐酸 青霉素在酸性條件下發(fā)生水解反應的同時 進行分子重排 在pH 2時 分解為青霉二酸 在pH 4時 分解為青霉烯酸 經(jīng)分子重排生成青霉二酸 在強酸或氯化汞條件下裂解為D 青霉胺和青霉醛 所以青霉素不能口服 因胃酸會使 內(nèi)酰胺環(huán)水解及酰胺側(cè)鏈水解 導致其失效 不耐酶 青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些細菌產(chǎn)生一種叫 內(nèi)酰胺酶的物質(zhì) 能使 內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán) 失去抗菌活性 這是細菌易對青霉素耐藥的原因 青霉素 鑒別 本品的鈉或鉀鹽水溶液加稀鹽酸則析出游離青霉素白色沉淀 此沉淀在乙醇 氯仿 乙醚或過量鹽酸中溶解 本品在酸性條件下加熱 再加鹽酸羥胺和三氯化鐵顯紫紅色 此反應也為 內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應 作用 本品臨床上主要用于革蘭氏陽性菌 如鏈球菌 葡萄球菌 肺炎球菌等 所引起的全身或嚴重局部感染 是治療梅毒 淋病的特效藥 但也存在較大缺點 主要是存在過敏反應 且抗菌譜窄 青霉素G只對革蘭氏陽性菌及少數(shù)革蘭氏陰性菌效果好 對大多數(shù)陰性菌則無效 青霉素 課堂活動 不可以 因為青霉素結(jié)構(gòu)中的 內(nèi)酰胺環(huán)很不穩(wěn)定 制成水針劑易水解開環(huán)而失去抗菌活性 所以臨床常制成粉針 注射前用滅菌注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用 討論 青霉素不能口服 是否可以制備成水針劑供藥用 拓展提高 青霉素的過敏反應 青霉素的過敏反應非常普遍 青霉素本身并不引起過敏反應 造成過敏反應的是青霉素中所含的一些雜質(zhì) 引起過敏反應的基本物質(zhì)有兩種 一種是外源性的 在青霉素的生產(chǎn)過程中 由于青霉素的裂解生成青霉素噻唑酸 與蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原而致敏 可通過純化方法除去青霉噻唑蛋白 減少其含量而降低過敏反應的發(fā)生率 另一種是內(nèi)源性過敏原 即一些青霉素分解產(chǎn)物的高聚物 青霉素的 內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后所產(chǎn)生的衍生物 會形成二聚 三聚 四聚和五聚體 聚合程度越高 過敏反應越強 生產(chǎn) 貯存過程中的許多環(huán)節(jié) 如成鹽 干燥 溫度 pH等 均使其可能發(fā)生聚合反應 因此提高藥品質(zhì)量 降低多聚物 是減少青霉素過敏反應的途徑之一 半合成青霉素 出現(xiàn)的原因是由于青霉素的缺點 不耐酸 不能口服 不耐酶 易引起耐藥性 和抗菌譜窄 半合成青霉素的主要類型 耐酸青霉素 耐酶青霉素 廣譜青霉素 半合成青霉素改造方法 以6 氨基青霉烷酸 6 APA 為中間原料 采用不同的?；瘎┡c6 APA進行酰化反應 在氨基上接上不同的取代基 即改變青霉素的酰胺側(cè)鏈 半合成青霉素改造方法 半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征 耐酸青霉素 在青霉素酰胺側(cè)鏈的 碳原子上引入吸電子基團 降低羰基上氧的電子云密度 阻礙了青霉素的電子位移 所以對酸穩(wěn)定 如非萘西林 苯氧乙基青霉素 耐酶青霉素 在青霉素酰胺側(cè)鏈的 碳原子上引入空間位阻大的基團 可保護 內(nèi)酰胺環(huán) 增強對 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 如萘夫西林 乙氧萘青霉素 等 其中異噁唑類不僅耐酸而且耐酶 如苯唑西林和氟氯西林等 廣譜青霉素 在青霉素酰胺側(cè)鏈的 碳原子上引入極性 親水性基團 擴大了抗菌譜 本類藥物有氨芐西林 阿莫西林 羧芐西林及磺芐西林等 常見半合成青霉素 化學名 2S 5R 6R 3 3 二甲基 6 5 甲基 3 苯基 4 異噁唑甲酰氨基 7 氧代 4 硫雜 1 氮雜雙環(huán) 3 2 0 庚烷 2 甲酸鈉鹽一水合物 半合成青霉素的典型藥物 苯唑西林鈉OxacillinSodium 性狀 本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末 味苦 易溶于水 微溶于丙酮 穩(wěn)定性 本品在弱酸性條件下 在水浴中加熱30分鐘 放冷后在339nm處有最大吸收 因苯唑西林發(fā)生分子重排 生成苯唑青霉烯酸 作用 本品為耐酸 耐酶青霉素 臨床主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染 苯唑西林鈉 性狀 本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 味微苦 有引濕性 在水中易溶 有一手性碳原子 R構(gòu)型 臨床使用其右旋體 氨芐西林鈉AmpicillinSodium 穩(wěn)定性 本品的水溶液不太穩(wěn)定 一方面會發(fā)生青霉素的各種分解反應 另一方面在室溫放置24h可生成無抗菌活性的聚合物 其主要原因是側(cè)鏈中游離的氨基酸具有親核性 可以直接進攻 內(nèi)酰胺環(huán)的羰基 使 內(nèi)酰胺開環(huán)發(fā)生水解和聚合反應 鑒別 本品具有 氨基酸的性質(zhì) 與茚三酮試液作用顯紫色 加熱后顯紅色 作用 本品為臨床使用的第一個廣譜青霉素 且耐酸 可以口服 但口服效果差 對革蘭氏陽性和陰性菌都有效 氨芐西林鈉 課堂活動 因為葡萄糖具還原性且其注射液為弱酸性 兩種因素都會促進氨芐西林的分解 從而降低其抗菌作用和增加過敏反應的發(fā)生率 所以兩者不能混合注射 而生理鹽水則無上述兩種影響因素 討論 氨芐西林鈉為什么不宜與葡萄糖注射液合用 而溶于生理鹽水中靜滴 實例分析 根據(jù)阿莫西林 Amoxicillin 的結(jié)構(gòu)式 試分析其可能具有的理化性質(zhì)和作用特點 分析 本品親脂性基團占優(yōu)勢 微溶于水 本品既含酸性基團羧基和酚羥基 又含堿性基團氨基 所以呈酸堿兩性 側(cè)鏈引入對羥基苯甘氨酸 有一手性碳原子 R構(gòu)型 右旋體 本品分子含 內(nèi)酰胺環(huán) 會發(fā)生類似芐青霉素的各種分解反應 也具有與氨芐西林類似的聚合反應 本品含酚羥基 能與FeCl3反應顯色 且易氧化變質(zhì) 應避光密封貯存 本品為廣譜青霉素類藥物 對革蘭氏陰性菌如淋病奈瑟菌 流感桿菌 百日咳桿菌 大腸埃希菌 布氏桿菌等的作用較強 但易產(chǎn)生耐藥性 口服吸收良好 頭孢菌素類 結(jié)構(gòu)特點及穩(wěn)定性基本結(jié)構(gòu) 7 氨基頭孢烷酸 7 ACA 是由 內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)拼合而成 穩(wěn)定性 比青霉素類穩(wěn)定 原因 氫化噻嗪環(huán)中的雙鍵與 內(nèi)酰胺環(huán)中的氮原子未成對電子形成共軛 使 內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定 頭孢菌素是四元 六元環(huán)稠合系統(tǒng) 比青霉素是四元 五元環(huán)稠合系統(tǒng)穩(wěn)定 青霉素過敏反應極易發(fā)生 而且會發(fā)生交叉過敏 對其中一種青霉素過敏 對其他青霉素也會過敏 而頭孢菌素類藥物的過敏反應發(fā)生率低 且極少發(fā)生交叉過敏 原因在于兩者的抗原決定簇不同 過敏反應 拓展提高 青霉素與頭孢菌素的抗原決定簇比較 青霉素過敏反應中主要抗原決定簇是青霉素分子中 內(nèi)酰胺環(huán)打開后形成的青霉噻唑基 由于各種不同的青霉素都能形成相同的抗原決定簇 所以極易發(fā)生交叉過敏 但頭孢菌素則不同 它以7 ACA為母核 含有R R 兩個活性取代基 其中R側(cè)鏈是主要抗原決定簇 所以當該類藥物分解時 因R不同 分子結(jié)構(gòu)會發(fā)生較大變化 缺乏共同的抗原決定簇 不易發(fā)生交叉過敏 拓展提高 頭孢菌素之間 頭孢菌素和青霉素之間發(fā)生交叉過敏 取決于是否有相同的或相似的7位 6位 側(cè)鏈 青霉素與頭孢菌素的抗原決定簇比較 抗原決定簇 半合成頭孢菌素 半合成頭孢菌素是以頭孢菌素C水解得到的7 ACA或以青霉素G擴環(huán)得到7 ADCA 7 氨基去乙酰氧基頭孢烷酸三氯乙酯 為中間體 在7 位或3 位接上不同取代基得到 D 氨基己二酸 7 ACA 頭孢菌素C 臨床上常用的半合成頭孢菌素藥物 對革蘭氏陽性菌有中度的抗菌作用 對革蘭氏陰性菌的作用強 在消化道不吸收 頭孢曲松 Ceftriaxone 對革蘭氏陰性菌活性較強 對 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 注射給藥 CH2OCONH2 頭孢呋辛 Cefuroxime 口服的頭孢菌素 臨床上用于敏感菌所致的呼吸道 泌尿道 皮膚和軟組織感染以及中耳炎等 Cl 頭孢克洛 Cefaclor 作用特點 R2 R1 藥物 結(jié)構(gòu)通式 化學名 6R 7R 3 甲基 7 R 2 氨基 2 苯乙酰氨基 8 氧代 5 硫雜 1 氮雜雙環(huán) 4 2 0 辛 2 烯 2 甲酸一水合物 又名先鋒霉素 號 頭孢力新 典型藥物 頭孢氨芐Cefalexin 性狀 本品為白色或微黃色 有結(jié)晶型和非結(jié)晶型二種 微溶于水 在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定 遇熱 強酸 強堿和光能促使本品降解 鑒別 本品具有 內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應 本品與茚三酮試液呈顏色反應 作用 本品為半合成第一代口服頭孢菌素 對呼吸道 扁桃體炎 咽喉炎 膿毒癥有效 對尿路感染有特效 頭孢氨芐 實例分析 根據(jù)頭孢哌酮 Cefoperazone 的結(jié)構(gòu)式 試分析其可能具有的理化性質(zhì)及作用特點 本品親脂性基團占優(yōu)勢 幾乎不溶于水 易溶于有機溶劑 本品7位取代基上含有一個不對稱碳原子 故有R和S兩種構(gòu)型 R構(gòu)型活性很強 而S構(gòu)型對革蘭氏陰性菌無抗菌活性 本品含 內(nèi)酰胺環(huán) 具有 內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應 本品7位側(cè)鏈含有酚羥基 可與重氮苯磺酸試液產(chǎn)生偶合反應 顯橙黃色 本品是第三代廣譜抗生素 對 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 半衰期比第一代和第二代長 用于治療敏感菌所致的呼吸道 尿路 肝膽系統(tǒng)感染 本品在7位側(cè)鏈上引入甲氧肟基和2 氨基噻唑基 這兩個基團的結(jié)合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點 本品結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基通常是抗菌活性較強的順式構(gòu)型 在光照的情況下 順式異構(gòu)體會向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化 使療效降低 因此本品通常需避光保存 在臨用前加注射水溶解后立即使用 頭孢噻肟鈉Cefotaximesodium 作用 本品屬于第三代頭孢菌素的衍生物 對革蘭氏陰性菌的抗菌活性高于第一代 第二代頭孢菌素 尤其對大腸埃希菌作用強 對大多數(shù)厭氧菌有強效抑制作用 用于治療敏感細菌引起的敗血癥 化膿性腦膜炎 呼吸道 泌尿道 膽道 骨和關(guān)節(jié) 皮膚和軟組織 腹腔 消化道 五官 生殖器等部位的感染 此外可用于免疫功能低下 抗體細胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療 頭孢噻肟鈉 拓展提高 大量的實踐證明 頭孢菌素可進行結(jié)構(gòu)改造的位置有四處 7 酰氨基部分 是抗菌譜的決定性基團 7 氫原子 能影響對 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 環(huán)中的硫原子 對抗菌效力有影響 3 位取代基 能影響藥物動力學性質(zhì)和抗菌效力 頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造 非經(jīng)典 內(nèi)酰胺抗生素 非經(jīng)典 內(nèi)酰胺抗生素包括碳青霉烯類 單環(huán) 內(nèi)酰胺類和 內(nèi)酰胺酶抑制劑 拓展提高 碳青霉烯類和單環(huán) 內(nèi)酰胺類抗生素 碳青霉烯類 本類藥物結(jié)構(gòu)與青霉素結(jié)構(gòu)的差異在噻唑環(huán)S原子被C原子取代 噻唑環(huán)內(nèi)引入一雙鍵 本類藥物不僅是 內(nèi)酰胺酶抑制劑 且本身還具廣譜抗菌活性 對革蘭氏陽性菌 陰性菌 需氧菌 厭氧菌都有很強的抗菌活性 常用藥物有硫霉素 亞胺培南等 單環(huán) 內(nèi)酰胺類 又稱為單環(huán)菌素 其優(yōu)點表現(xiàn)在 對 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 與青霉素類和頭孢菌素類都不發(fā)生交叉過敏 結(jié)構(gòu)簡單 易全合成 氨曲南是第一個全合成的單環(huán) 內(nèi)酰胺抗生素 被認為是抗生素發(fā)展史上的一個里程碑 它對酶穩(wěn)定 抗銅綠假單孢菌活性顯著 但對革蘭氏陽性菌無效 內(nèi)酰胺酶抑制劑 本類藥物對 內(nèi)酰胺酶具有很強的抑制作用 按化學結(jié)構(gòu)分為氧青霉素類和青霉烷砜酸類兩類 克拉維酸 又名棒酸 屬氧青霉素類 本身抗菌作用弱 但與 內(nèi)酰胺類抗生素合用 能大大增強后者的抗菌效力和減少后者的用量 如可使阿莫西林增效130倍 使頭孢菌素類增效2 8倍 舒巴坦 屬青霉烷砜酸類 是一種廣譜的酶抑制劑 它的抑酶活性比克拉維酸稍差 化學穩(wěn)定性比克拉維酸大 克拉維酸 舒巴坦 相關(guān)鏈接 內(nèi)酰胺類抗生素與 內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復方制劑 既抗菌又耐酶 此復方制劑已廣泛應用于臨床 取得優(yōu)良效果 如奧格門汀為阿莫西林與克拉維酸2 1的復方制劑 泰門汀為替卡西林與克拉維酸15 1的復方制劑 舒氨西林為氨芐西林與舒巴坦鈉2 1的復方制劑 此外還有舒普深 頭孢哌酮與舒巴坦鈉組方 泰能 亞氨培南與西司他丁組方 等 內(nèi)酰胺類抗生素與 內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復方制劑 第二節(jié)四環(huán)素類抗生素 簡介 四環(huán)素類抗生素是一類廣譜抗生素 包括由放線菌產(chǎn)生的天然四環(huán)素類抗生素 金霉素 土霉素及四環(huán)素等 和一系列半合成四環(huán)素類抗生素 四環(huán)素類的抗菌機制主要是作用于細菌的30S核糖體而干擾細菌蛋白質(zhì)的生物合成 四環(huán)素類抗生素的基本結(jié)構(gòu) 四環(huán)素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是十二氫化并四苯結(jié)構(gòu) 由A B C D四個環(huán)組成 半合成四環(huán)素類是對天然四環(huán)素結(jié)構(gòu)的5 6 7位取代基進行改造而得到的一類廣譜抗生素 十二氫化并四苯 四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)通式 天然四環(huán)素類藥物主要有 四環(huán)素 Tetracycline 金霉素 Chlortetracycline 土霉素 Oxytetracycline 等 半合成四環(huán)素類藥物主要有 美他環(huán)素 Methacycline 多西環(huán)素 Doxycycline 米諾環(huán)素 Minocycline 等 四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì) 物理性質(zhì)均為黃色結(jié)晶性粉末 味苦 水中溶解度小 均為酸堿兩性化合物 化學性質(zhì)在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定 遇光變色 應避光保存 酸堿條件下均不穩(wěn)定 在不同的pH溶液中生成不同的產(chǎn)物在pH 2條件下 C6上的羥基和相鄰碳上的氫脫水 生成橙黃色脫水物 使效力降低 在pH2 6條件下 C4上的二甲氨基很易發(fā)生差向異構(gòu)化 生成無抗菌活性的差向異構(gòu)體 在堿性條件下 C環(huán)破裂重排 生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體 結(jié)構(gòu)中具有酚羥基 可與三氯化鐵試液呈顏色反應 結(jié)構(gòu)中有酚羥基和烯醇基 能與金屬離子形成不溶性的有色螯合物 如可與鈣離子 鋁離子形成黃色螯合物 與鐵離子形成紅色螯合物 四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì) 相關(guān)鏈接 2001年8月在湖南株洲出現(xiàn)震驚全國的 梅花K 事件 50多人因服用 梅花K 而導致中毒 其中數(shù)人甚至因此而終身殘疾 梅花K 是廣西某制藥廠生產(chǎn)的中藥膠囊 為什么會出現(xiàn)中毒呢 原因是在制劑中摻入已變質(zhì)的四環(huán)素 結(jié)果藥物降解成為毒性更大的差向四環(huán)素和脫水差向四環(huán)素 兩者的毒性分別是四環(huán)素的70倍和250倍 特別是差向脫水四環(huán)素 服用后臨床上表現(xiàn)為多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征 從而引起腎小管性酸中毒 導致乏力 惡心 嘔吐等癥狀 由此可看出 防范藥物的變質(zhì) 控制藥物的質(zhì)量 非常重要 梅花K事件 相關(guān)鏈接 當人的牙冠正在發(fā)育 鈣化階段時服用四環(huán)素類抗生素 其能與鈣離子生成四環(huán)素鈣的黃色 灰色配合物 這種配合物就沉積在牙冠上 使牙齒發(fā)育不全并出現(xiàn)黃染現(xiàn)象 被稱為 四環(huán)素牙 一般認為牙齒的著色 金霉素呈灰棕色 四環(huán)素和土霉素偏于黃色 去甲金霉素黃色最深 因此 妊娠期和授乳期的婦女及 周歲換牙期前的兒童 禁用四環(huán)素類抗生素 四環(huán)素牙 實例分析 下列處方合理嗎 某醫(yī)生用中西醫(yī)結(jié)合法治療支氣管炎 給患者服用四環(huán)素片和牛黃解毒片 含石膏 試分析該用藥是否合理 分析 不合理 石膏中Ca2 能與四環(huán)素螯合 成為難吸收的四環(huán)素鈣 使兩者藥效同時降低 凡含金屬離子鐵 鈣 鎂 鋁等藥物皆應避免與四環(huán)素類藥物同用 第三節(jié)氨基糖苷類抗生素 簡介 氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌 小單孢菌和細菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素 抗革蘭氏陰性桿菌活性強 在臨床應用較多 主要有鏈霉素 卡那霉素 慶大霉素 妥布霉素 巴龍霉素 新霉素等 結(jié)構(gòu)特點與理化性質(zhì) 屬苷類化合物 為環(huán)己多元醇 苷元 與氨基糖 配糖體 兩部分縮合而成 易發(fā)生水解反應 顯堿性 因苷元和配糖體都含堿性基團 如氨基和胍基 常與強酸配制成注射劑 固體對熱穩(wěn)定 除鏈霉素含醛基易被氧化外 本類藥物固體性質(zhì)穩(wěn)定 粉針劑可熱壓滅菌 口服給藥不易吸收 本類藥物因含羥基 親水性強 脂溶性差 故需注射給藥 本類抗生素有較大的毒性 主要是作用于第八對腦神經(jīng) 引起不可逆性的聽力損害 甚至耳聾 尤其對兒童毒性更明顯 此外 本類藥物對腎臟也常有毒性 毒性作用 性狀 本品為白色或類白色粉末 味微苦 有引濕性 易溶于水 不溶于乙醇或氯仿 典型藥物 硫酸鏈霉素StreptomycinSulfate 課堂活動 因為阿托品是一元堿 只含一個堿性中心 叔胺 而鏈霉素為三元堿 含三個堿性中心 兩個胍基和一個甲氨基 硫酸為二元酸 故有上述系數(shù)比 討論 硫酸阿托品結(jié)構(gòu)中 阿托品與硫酸的系數(shù)比為2 1 硫酸鏈霉素中鏈霉素與硫酸的系數(shù)比為什么為2 3 穩(wěn)定性 本品含苷鍵 在酸性和堿性條件下容易水解失效 在堿性溶液中迅速完全水解 在酸性條件下分步水解 先水解生成鏈霉胍和鏈霉雙糖胺 后者進一步水解生成鏈霉糖和N 甲基葡萄糖胺 硫酸鏈霉素 鏈霉素的水解反應式 鏈霉素 鏈霉胍 鏈霉雙糖胺 鏈霉糖 N 甲基葡萄糖胺 鑒別 本品在堿性條件下 水解生成的鏈霉糖經(jīng)脫水重排 產(chǎn)生麥芽酚 麥芽酚在微酸性溶液中與鐵離子形成紫紅色配合物 此為鏈霉素特有的反應 稱麥芽酚反應 可供鑒別 麥芽酚反應 本品分子中的醛基受電子效應的影響 既有還原性又有氧化性 易被氧化成鏈霉素酸而失效 也可被還原性藥物如維生素C等還原失效 這在臨床配伍使用時須注意 麥芽酚紫紅色配合物 硫酸鏈霉素 本品加氫氧化鈉試液 水解生成的鏈霉胍與8 羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液反應 顯橙紅色 此反應稱坂口氏反應 可用于鑒別 另本品含硫酸根 顯硫酸鹽的鑒別反應 作用 本品臨床主要用于抗結(jié)核 對尿道感染 腸道感染 敗血癥等也有效 與青霉素聯(lián)合應用有協(xié)同作用 缺點是易產(chǎn)生耐藥性 對第八對腦神經(jīng)有損害 可引起永久性耳聾 硫酸鏈霉素 慶大霉素Gentamycin 慶大霉素是小單孢菌產(chǎn)生的混合物 包括慶大霉素C1 C1a和C2 都是由脫氧鏈霉胺 紫素胺和N 甲基 3 去氧 4 甲基戊糖胺縮合而成的苷 三者抗菌活性和毒性相似 慶大霉素C1R CH CH3 NHCH3慶大霉素C1aR CH2NH2慶大霉素C2R CH CH3 NH2 性狀 本品因含多個氨基 顯堿性 所以臨床用其硫酸鹽 硫酸慶大霉素為白色或類白色結(jié)晶性粉末 無臭 有引濕性 在水中易溶 在乙醇 乙醚 丙酮或氯仿中不溶 作用 本品為廣譜的抗生素 臨床上主要用于銅綠假單孢菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥 尿路感染 腦膜炎和燒傷感染 慶大霉素 相關(guān)鏈接 據(jù)北京臨床藥學研究所分析1039例聾啞患者 在各種致聾原因的人數(shù)中 因藥物致聾的竟高達618人 59 5 而藥物致聾又都是小兒時因病使用氨基糖苷類抗生素引起的 特別是多種氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應用 使很多發(fā)育正常的兒童造成終生殘疾 氨基糖苷類抗生素的耳毒性 實例分析 下列處方合理嗎 某男 38歲 嚴重呼吸道感染 藥敏試驗對青霉素和慶大霉素敏感 醫(yī)生擬用青霉素和慶大霉素聯(lián)合靜滴治療 試分析該用藥是否合理 分析 不合理 若將青霉素和慶大霉素在同一輸液中靜滴 兩藥混合后 前者的 內(nèi)酰胺環(huán)可與后者的氨基糖連接而致后者失活 凡 內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類抗生素體外混合時 均產(chǎn)生類似結(jié)果 若臨床需聯(lián)用時 可將 內(nèi)酰胺類抗生素靜滴 氨基糖苷類抗生素肌注 第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 簡介 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素 因分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)而得名 通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6 去氧糖縮合成堿性苷 屬于十四元大環(huán)的抗生素 如紅霉素及其衍生物 屬于十六元大環(huán)的抗生素 如麥迪霉素 交沙霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 白霉素等 本類藥物具有相似的結(jié)構(gòu) 故具有相似的理化性質(zhì) 氨基顯堿性 可與酸成鹽 鹽易溶于水 內(nèi)酯環(huán)和苷鍵遇酸或堿均易水解 降低或喪失抗菌活性 理化性質(zhì) 紅霉素AErythromycinA 典型藥物 紅霉素是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素 包括紅霉素A B C三種 紅霉素A為抗菌的主要成分 C的活性較弱 B不僅活性低且毒性大 紅霉素A由十四元環(huán)的紅霉內(nèi)酯環(huán)在C3 C5上分別與紅霉糖和堿性的脫氧氨基己糖縮合而成的苷 性狀 本品為白色或微紅色的結(jié)晶性粉末 無臭 味苦 微吸濕性 易溶于甲醇 乙醇或丙酮 極微溶解于水 紅霉素A 穩(wěn)定性 本品在酸 堿條件下均不穩(wěn)定 除前述的水解和內(nèi)酯環(huán)的破裂外 還易發(fā)生脫水環(huán)合反應 本品在酸性條件下主要先發(fā)生C6羥基和C9羰基脫水環(huán)合 導致進一步反應而失活 鑒別 本品溶于丙酮后 加鹽酸即顯橙黃色 漸變?yōu)樽霞t色 轉(zhuǎn)入氯仿中則顯藍色 作用 本品對各種革蘭氏陽性菌有很強的抗菌作用 對革蘭氏陰性百日咳桿菌 流感桿菌 淋病奈瑟菌 腦膜炎奈瑟菌等亦有效 而對大多數(shù)腸道革蘭氏陰性菌則無活性 為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起感染的首選藥 紅霉素A 紅霉素衍生物和類似物 由于紅霉素水溶性較小 只能口服 且在酸堿中都不穩(wěn)定 易分解失活 半衰期短 1小時 2小時 所以為改良其性質(zhì) 研制出一批衍生物和類似物 在臨床上廣泛應用 為紅霉素的酯類或鹽類半合成衍生物 紅霉素硬脂酸酯和依托紅霉素 無味紅霉素 均比紅霉素穩(wěn)定 紅霉素衍生物 將C9位酮基轉(zhuǎn)化成肟得到羅紅霉素 對酸穩(wěn)定 口服吸收迅速 具有最佳的治療指數(shù) 副作用小 多用于兒科 將C6位羥基變?yōu)榧籽趸每死顾?可耐酸 活性比紅霉素強2 4倍 毒性只有紅霉素的1 2 1 24 將C8位氫用氟取代 得到氟紅霉素 對酸穩(wěn)定 對肝臟無毒性 另一種成功的方法是經(jīng)重排可得阿奇霉素 為十五元大環(huán)內(nèi)酯 比十四元環(huán)具有更為廣泛的抗菌譜 紅霉素類似物 紅霉素類似物 拓展提高 阿奇霉素 Azithromycin 的作用特點 本品是紅霉素的類似物 比紅霉素具有更廣泛的抗菌譜 對流感嗜血桿菌 內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生菌有很強的抑制作用 半衰期為68小時 76小時 每天給藥一次 組織濃度高 本品對某些難以對付的細菌具有殺菌作用 還可用于治療艾滋病患者的分支桿菌感染 相關(guān)鏈接 本類藥物的作用機制是作用于細菌的50S核糖體而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成 從而抗菌 這類抗生素對革蘭氏陽性菌 某些革蘭氏陰性菌 支原體等有較強的作用 與臨床常用的其他抗生素之間無交叉耐藥性 但由于本類藥物結(jié)構(gòu)近似 故在本類藥物之間有交叉耐藥性 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機制與特點 第五節(jié)氯霉素類抗生素 簡介 氯霉素1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到 由于結(jié)構(gòu)較簡單 第二年便能用化學方法全合成 并應用于臨床 因其具引發(fā)再生障礙性貧血的毒性而應用受限 為了降低其毒性 先后合成了其衍生物和類似物 前者有琥珀氯霉素和棕櫚氯霉素 后者有甲砜霉素 氯霉素Chloramphenicol 化學名 D 蘇式 N 羥基甲基 羥基 對硝基苯乙基 2 2 二氯乙酰胺 又名左霉素 典型藥物 1R 2R 1S 2S 1S 2R 1R 2S 旋光性 本品含有兩個手性碳原子 存在四個旋光異構(gòu)體 其中僅1R 2R 或D 蘇阿糖型有抗菌活性 為臨床使用的氯霉素 合霉素是氯霉素的外消旋體 療效為氯霉素的一半 氯霉素 性狀 本品為白色或微帶黃綠色的針狀 長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 味苦 在甲醇 乙醇 丙酮或丙二醇中易溶 在水中微溶 穩(wěn)定性 本品雖含有酰胺鍵 但因空間位阻 使其在一般條件下不易水解 性質(zhì)較穩(wěn)定 能耐熱 在干燥狀態(tài)下可保持抗菌活性5年以上 水溶液可冷藏幾個月 煮沸5小時對抗菌活性亦無影響 在中性 弱酸性 pH4 5 7 5 較穩(wěn)定 但在強堿性 pH9以上 或強酸性 pH2以下 溶液中 加熱可引起水解 水解生成對硝基苯基 2 氨基 1 3 丙二醇 氯霉素 鑒別 本品分子中芳香硝基經(jīng)氯化鈣和鋅粉還原 可產(chǎn)生羥胺衍生物 與苯甲酰氯進行苯甲?；?生成物可與鐵離子形成紫紅色的配位化合物 本品加醇制氫氧化鉀試液 加熱 溶液顯氯化物的鑒別反應 作用 本品為廣譜抗生素 臨床上主要用于治療傷寒 副傷寒 斑疹傷寒等 對百日咳 砂眼 細菌性痢疾及尿道感染等也有效 氯霉素 課堂活動 討論 有機鹵素轉(zhuǎn)化為無機鹵素的方法有哪些 有機鹵素轉(zhuǎn)化為無機鹵素的方法有 氧瓶燃燒法 大部分藥物采用本法 如氟烷 地西泮等 NaCO3熔融法 如氫氯噻嗪 環(huán)磷酰胺等 強堿水解破壞法 如氯霉素等 拓展提高 甲砜霉素 Triamphenicol 的結(jié)構(gòu)特點與作用特點 本品為氯霉素的合成類似物 將氯霉素中的硝基用強吸電子基甲砜基取代后 抗菌活性增強 水溶性加大 但抗菌譜與氯霉素基本相似 臨床用于呼吸道感染 尿路感染 敗血癥 腦炎和傷寒等 副反應較少 相關(guān)鏈接 其他抗生素 1 多黏菌素類多黏菌素是多黏桿菌所產(chǎn)生的由多種氨基酸的脂肪酸結(jié)合而成的堿性多肽類抗生素的總稱 已發(fā)現(xiàn)的多黏菌素有A B1 B2 C D E1 E2 M等 都是環(huán)狀多肽和一種脂肪酸結(jié)合而成的堿性物質(zhì) 臨床應用的有多黏菌素B B1和B2混合物 和多黏菌素E E1和E2混合物 的硫酸鹽 本品對革蘭陰性菌有較強的抑制作用 尤其對銅綠假單孢菌有較好的效用 相關(guān)鏈接 其他抗生素 2 林可霉素和克林霉素林可霉素又名潔霉素 是由鏈霉素菌4 1024所產(chǎn)生的一種抗生素 克林霉素則是潔霉素的7位羥基被氯原子取代的半合成抗生素 又名氯潔霉素 由于兩者對組織的滲透力強而對革蘭陽性菌如鏈球菌 金葡菌和肺炎球菌等所引起的各種感染 敗血癥 呼吸道感染 五官感染等 療效良好 尤對慢性骨髓炎的療效較為突出 相關(guān)鏈接 其他抗生素 3 磷霉素磷霉素是由Streptomycesfradiae等菌所產(chǎn)生的抗生素 其結(jié)構(gòu)簡單 現(xiàn)已全合成 本品為廣譜抗生素 毒性低 與其它抗生素無交叉耐藥性 它適用于對磷霉素敏感的細菌所致的全身感染 如敗血癥 腦膜炎 骨髓炎 肺部感染 急性尿路感染 腎盂腎炎 膀胱炎 皮膚軟組織感染等 療效顯著 其作用機理是抑制細菌細胞壁合成 重點提示 內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特征和作用機制半合成青霉素的類型和結(jié)構(gòu)特點青霉素G 氨芐西林 阿莫西林 頭孢氨芐 頭孢噻肟鈉 氯霉素的結(jié)構(gòu) 理化性質(zhì)及作用特點青霉素G的過敏反應 耐藥性 抗菌譜 內(nèi)酰胺類酶抑制劑的結(jié)構(gòu)類型 克拉維酸 舒巴坦的結(jié)構(gòu) 作用特點和相應的復方制劑氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點 毒性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特點與臨床常用的紅霉素類似物的主要結(jié)構(gòu)特點與作用特點硫酸鏈霉素 慶大霉素 紅霉素的結(jié)構(gòu)特點與作用特點等 抗生素 課程小結(jié) 內(nèi)酰胺類抗生素 概述 四環(huán)素類 氨基糖苷類 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素類 作用機制 定義 來源 分類 結(jié)構(gòu)特征 青霉素類 頭孢菌素類 非經(jīng)典 內(nèi)酰胺類抗生素 典型藥物 共同結(jié)構(gòu) 基本結(jié)構(gòu)類型 五種 優(yōu)點 廣譜 高效 低毒 過敏少 較穩(wěn)定 理化性質(zhì) 不穩(wěn)定 半合成類 耐酸 耐酶 廣譜 青霉素 苯唑西林 氨芐西林 阿莫西林 頭孢氨芐 頭孢噻肟鈉 克拉維酸 舒巴坦 內(nèi)酰胺酶抑制劑 碳青霉烯類 單環(huán) 內(nèi)酰胺類 理化性質(zhì) 常見藥物 四環(huán)素 多西環(huán)素 物理性質(zhì) 化學性質(zhì) 黃色 酸堿兩性 不穩(wěn)定性 與FeCl3顯色 與金屬離子配合反應 基本結(jié)構(gòu) 理化性質(zhì) 基本結(jié)構(gòu) 典型藥物 鏈霉素 慶大霉素 氨基糖 苷元 堿性 水解 注射給藥 基本結(jié)構(gòu) 典型藥物 紅霉素 阿奇霉素 十四或十六元內(nèi)酯環(huán)所成的苷 典型藥物 氯霉素和甲砜霉素 抑細胞壁合成 抑蛋白質(zhì)合成 如四環(huán)素類 氨基糖苷類 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素等 如青霉素類和頭孢菌素類等 同步測試 單項選擇題1 屬氨基糖苷類抗生素的藥物是 A 青霉素B 紅霉素C 鏈霉素D 土霉素2 青霉素分子結(jié)構(gòu)中最不穩(wěn)定的部分是 A 側(cè)鏈酰胺B 內(nèi)酰胺環(huán)C 芐基D 噻唑環(huán) C 鏈霉素 B 內(nèi)酰胺環(huán) 3 青霉素在堿性條件下的最終分解產(chǎn)物是 A 青霉酸B 青霉二酸C 青霉烯酸D D 青霉胺和青霉醛 D D 青霉胺和青霉醛 4 耐酸青霉素酰胺側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)特點是 A 引入吸電子基B 引入斥電子基C 引入空間位阻大的基團D 引入空間位阻小的基團 A 引入吸電子基 5 屬耐酶青霉素類的藥物是 A 芐青霉素B 氨芐西林C 阿莫西林D 苯唑西林6 半合成青霉素的合成中間體是 A 6 APAB 7 APAC 6 ACAD 7 ACA7 能夠發(fā)生麥芽酚反應的藥物是 A 芐青霉素B 氨芐西林C 鏈霉素D 紅霉素 D 苯唑西林 A