正確的抗菌治療.ppt

正確的抗菌治療 藥代動力學(xué) 藥效學(xué)在臨床的實踐 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科孫偉 2007 10 21 內(nèi)容 藥物人體藥代動力學(xué)與藥效學(xué)特點利奈唑胺的藥代 藥效學(xué)特點及優(yōu)勢 抗菌藥物正確應(yīng)用基礎(chǔ) 正確選用抗菌藥物二大標準 藥物人體藥代動力學(xué)特點藥物藥效學(xué)特性 藥物人體藥代動力學(xué)特點 藥代動力學(xué)是藥物代謝動力學(xué)的簡稱 它用數(shù)學(xué)方程或定量地描述藥物在體內(nèi)吸收 分節(jié) 排泄及結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化等過程的動態(tài)規(guī)律 體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律 藥物人體藥代動力學(xué)四大參數(shù) 吸收A absorption分布D distribution代謝M metabolism清除E excretion 此四參數(shù)決定了抗菌藥物以何種速度 何種濃度到達目標器官 以及在目標器官中出現(xiàn)和保留時間 任何抗菌藥物 除口服或局部應(yīng)用不吸收者外 在體內(nèi)均有ADME過程 即抗菌藥物的體內(nèi)過程 A吸收 吸收是指藥物從給藥部位進入血循環(huán)的過程吸收部位 消化道 口服給藥 口腔 胃 小腸 大腸 呼吸道 鼻腔給藥 肺 肌肉 肌肉注射 粘膜 栓劑 吸收部位不同 藥物被吸收的程度和快慢 有差異 靜注 肌注 皮下給藥 口服 共性 藥物是通過生物膜吸收的 靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序 吸入 舌下 直腸 肌注 皮下 口服 皮膚 吸收 吸收 衡量指標 生物利用度 即藥物吸收入血的劑量的比例生物利用度反映了藥物到達作用部位或進入將藥物帶至作用部位的體液的程度 D分布 分布是進入血循環(huán)的藥物離開血液進入組織的過程分布的主要因素 蛋白結(jié)合率和疏水性低蛋白結(jié)合率和高疏水性則常表現(xiàn)為良好的分布特性 M代謝 代謝是指藥物化學(xué)轉(zhuǎn)化成其他形式化合物 即代謝產(chǎn)物的過程 多數(shù)藥物主要在肝臟代謝藥物代謝的結(jié)果是藥物的失活 活化或產(chǎn)生新的毒性 代謝產(chǎn)物保持有一定的抗菌活性能夠增強治療效果 也能增加毒副作用 或兩者皆有 E排泄 排泄是指藥物排出機體的方式許多藥物經(jīng)腎排泄 因此受腎功能不全影響 也會與其它競爭腎清除通路的藥物發(fā)生相互作用受影響 藥代動力學(xué)對臨床用藥的指導(dǎo)意義 藥物選擇 需根據(jù)病原菌對抗菌藥物的敏感情況 選用在相應(yīng)組織或體液中分布良好的抗菌藥物 尤其是特殊部位感染 如腦組織 骨 前列腺等 用藥途徑 口服吸收良好的藥物可用于治療敏感菌所致的輕 中度感染時 不必用注射劑 但處理嚴重感染時 靜脈給藥保證療效 盡量避免局部用藥 藥效學(xué) 藥效動力學(xué) 藥效學(xué) 藥物效應(yīng)動力學(xué) pharmacodynamics 用以研究藥物對機體的作用 即藥效和藥物濃度之間的關(guān)系 藥效學(xué) 藥代動力學(xué)與療效的關(guān)系 藥效學(xué) 藥代動力學(xué)與療效的關(guān)系 根據(jù)藥敏試驗中抗菌藥對細菌的MIC值結(jié)合藥物在常用劑量時的血藥濃度判斷該菌對某抗菌藥敏感或耐藥 從而指導(dǎo)臨床選用合適抗生素 抗菌藥的體內(nèi)殺菌活性 抗菌藥物依照藥效學(xué)特征可分為濃度依賴型和時間依賴型兩大類 抗菌藥物藥效學(xué)與藥代動力學(xué)分類 T MIC ln Dose Vd MIC T1 2 ln2 100 DI 在治療細菌性感染時 根據(jù)體內(nèi)殺菌活性合理用藥 時間依賴性抗菌藥 藥效學(xué)中有關(guān)時間依賴性抗生素的作用指標是抗生素濃度大于MIC時間的百分比 簡稱T MIC 半衰期短者 需多次給藥 使給藥間隔時間 T MIC的時間延長 達到最佳療效 濃度依賴性抗菌藥 增加每次給藥劑量 使AUC24 MIC和Cmax MIC達較高水平 易達到最大殺菌作用 內(nèi)容 藥物人體藥代動力學(xué)與藥效學(xué)特點斯沃 利奈唑胺 的藥代 藥效學(xué)特點及優(yōu)勢 斯沃藥代動力學(xué)優(yōu)越性 優(yōu)良生物利用度 且食物對吸收無明顯影響低蛋白結(jié)合率呈非濃度依賴性良好組織穿透力不通過P450酶代謝 且對P450酶無誘導(dǎo)性 也不抑制其活性 潛在藥物相互作用發(fā)生率低 雙通道清除 包括非腎清除與腎清除 提高臨床應(yīng)用安全性老年患者藥代力無明顯變化 故老年患者應(yīng)用無需調(diào)整劑量 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 一 吸收1 口服吸收迅速完全 生物利用度100 故可進行序貫治療 達峰時間 1 2hr食物影響 與高脂飲食同服 Tmax略有推遲 從1 5hr延至2 2hr 峰濃度約下降17 但AUC0 與空腹相比無變化 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 二 吸收2 每12小時口服一次 達穩(wěn)態(tài)時利奈唑胺的血藥濃度 平均值 標準差 n 16 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 三 分布1 強大體液和組織穿透性 能迅速廣泛分布于不同臟器組織中低血漿蛋白結(jié)合率31 且有非濃度依賴特性穩(wěn)態(tài)時平均分布容積40 50L唾液 血漿濃度比高達1 2 1 汗液 血漿濃度比為0 55 1 提示廣泛分布能力 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 四 分布2 1 AdaptedfromHoneybourneD etal JAntimicrobChemother 2003 51 1431 4and erratum 2003 52 536 2 GeeT etal AntimicrobAgentsChemother 2001 45 1843 6 3 LoveringAC etal JAntimicrobChemother 2002 50 73 7 4 PfizerInc dataonfile 5 GendjarSR etal ASN ISNWCN2001 Abstract2205 強大的體液和組織穿透性 保證足量藥物到達感染部位 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 五 分布3 Conte等人的研究Conte等在25例健康男性成年志愿者中進行了一項前瞻性 開放性研究利奈唑胺 斯沃 600mg每12小時口服給藥一次共5次 以評價穩(wěn)態(tài)下利奈唑胺 斯沃 血漿和肺內(nèi)濃度 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 六 分布4 ConteJEJr GoldenJA KippsJ ZurlindenE AntimicrobAgentsChemother 2002 46 1475 1480 利奈唑胺 斯沃 在血漿及肺上皮襯液 ELF 中的半衰期接近7小時 在12小時的給藥間期內(nèi)藥物濃度始終高于MIC90 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 七 分布5 Honeybourne等人的研究Honeybourne等在10例健康志愿者進行了類似研究 發(fā)現(xiàn)利奈唑胺 斯沃 在給藥后至少8小時內(nèi) 所有受試者 10 10 血清和支氣管內(nèi)膜內(nèi)藥物濃度均大于金葡菌和肺炎鏈球菌的MIC90 4 g mL 大部分受試者的ELF及肺泡巨噬細胞內(nèi)藥物濃度可達到上述濃度 比例分別為90 9 10 和60 6 10 HoneybourneD TobinC JevonsG etal JAntimicrobChemother 2003 51 1431 1434 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 八 分布6 GeeT等人的研究GeeT等測定了利奈唑胺 斯沃 多劑給藥后的藥代動力學(xué)特性 研究中 6例健康志愿者接受利奈唑胺 斯沃 600mg每12小時口服給藥共5劑監(jiān)測血漿和炎癥水皰液內(nèi)的藥物濃度 GeeT EllisR MarshallG etal AntimicrobAgentsChemother 2001 45 1843 46 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 九 分布7 MIC90 抑制90 細菌生長的最低藥物濃度 GeeT EllisR MarshallG etal AntimicrobAgentsChemother 2001 45 1843 46 利奈唑胺 斯沃 對革蘭陽性菌的血漿濃度和MIC90 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 十 分布8 LoveringAM等人的研究該研究入選了12例行全髖置換術(shù)并接受利奈唑胺 斯沃 600mg靜脈滴注的患者檢測利奈唑胺 斯沃 在患者血 骨骼 脂肪和肌肉組織內(nèi)的穿透性和濃度 LoveringAM ZhangJ BannisterGC etal JAntimicrobChemother 2002 50 73 77 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 十一 分布9 結(jié)果高效液相色譜 HPLC 分析顯示利奈唑胺 斯沃 能夠快速 有效的進入骨 脂肪 肌肉組織 在靜脈給藥結(jié)束后10min內(nèi)局部濃度即可超過MIC 4 g mL 利奈唑胺 斯沃 可迅速穿透骨組織 在10 20 30分鐘后平均濃度分別達到9 1 8 6 6 3mg L 利奈唑胺 斯沃 也能夠迅速穿透肌肉組織 在靜滴結(jié)束后10分鐘達到10 4mg L 30分鐘后達到峰濃度13 4mg L 在手術(shù)期間 利奈唑胺 斯沃 的脂肪組織濃度接近敏感病原菌的MIC 然而 肌肉組織濃度可超過其MIC的3 4倍 說明利奈唑胺 斯沃 在骨骼周圍組織具有良好的穿透性 LoveringAM ZhangJ BannisterGC etal JAntimicrobChemother 2002 50 73 77 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 十二 代謝 肝代謝50 70 嗎啉環(huán)開環(huán)氧化不經(jīng)P450酶代謝 且對P450酶無誘導(dǎo)作用對重要P450酶同功酶1A2 2C9 2C19 2D6 2E1及3A4均無抑制作用 因此潛在藥物相互作用發(fā)生率較低代謝物為非活性物 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 十三 排泄 腎清除占所給劑量80 85 其中30 為原型藥物余為各種代謝物糞便排出所給劑量7 12 主要為代謝物 T1 2 成人5hr 4 26 5 4hr 3個月 16歲兒童 2 7hr 1 1 4 8hr 血透可清除 斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性 十四 特殊人群藥代動力學(xué)特點 腎功能不全患者無需調(diào)整劑量 不同腎功能不全患者 斯沃的藥代動力學(xué)性質(zhì)不發(fā)生改變輕至中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量 斯沃不通過人體細胞色素P450酶代謝 也不抑制有臨床意義的人體細胞色素同功酶老年患者 65歲 無需調(diào)整劑量 斯沃藥效學(xué)優(yōu)越性 具殺菌和抑菌雙重特性 取決于感染病原體與應(yīng)用條件對鏈球菌具殺菌效應(yīng)獨特作用機制 與其它類別抗菌藥物不具有交叉耐藥性與糖肽類藥物不同 本品不具有腎毒性本品可應(yīng)用于序貫治療 時間依賴性抗生素 時間依賴性的抗生素抗菌活性主要與其抗生素濃度大于細菌MIC時間長短有關(guān) 利奈唑胺 斯沃 是時間依賴性抗生素 利奈唑胺 斯沃 的半衰期約為4 69 5 40小時 1 ChungE AmsdenGW NafzigerAN etal Formulary 2003 38 294 319 2 QuintilianiR InfectMed 2004 21 219 233 總結(jié) 1 藥代動力學(xué) 藥效學(xué)和體內(nèi)抗菌活性都是影響抗生素臨床療效的重要因素 選擇抗生素應(yīng)該綜合考慮所有相關(guān)因素 當(dāng)選擇抗生素時 必須考慮其結(jié)合靶位能力 穿透性以及可達到的濃度 藥物藥代動力學(xué)特性應(yīng)符合以下要求 能夠穿透至靶位并達到有效治療濃度 僅有抗生素的游離成分能夠穿透至組織 也只有抗生素游離成分具有抗菌活性 總結(jié) 2 利奈唑胺 斯沃 全球第一個被批準用于臨床