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膠體型藥物輸送系統(tǒng)Clive Washington博士, 諾丁漢大學(xué)背景將藥物準(zhǔn)確地輸送到特定的作用部位是一個廣闊而活躍的技術(shù)領(lǐng)域。這種復(fù)雜而微妙的藥物輸送系統(tǒng)具有許多優(yōu)越性。它的應(yīng)用目標(biāo)包括：降低不良反應(yīng)，減少使用劑量，以及治療通過其他方法難以治療的疾病等等。同時，通過這一技術(shù)，還可以對已過專利保護期的藥物進行新的開發(fā)，以獲取新的知識產(chǎn)權(quán)?！八幬镙斔拖到y(tǒng)”這一術(shù)語實際上包含著大量的技術(shù)：包括用于吸入治療的氣霧劑，到達體內(nèi)特定部位后釋放藥物的高科技膠囊，透皮裝置以及眼科藥物貯存技術(shù)等等，而這些只是其諸多應(yīng)用技術(shù)其中的幾項。本文對一種不同的給藥途徑，即注射系統(tǒng)，尤其是藥物包含在膠體或者微粒結(jié)構(gòu)內(nèi)的系統(tǒng)進行簡要的綜述。將藥物經(jīng)過某種形式的“包裝”，然后注射進入體內(nèi)的思路并不新鮮，Paul Erlich于1906針對將藥物直接輸 送到身體特定部位的技術(shù)，首次使用了 “魔彈”（magic bullet）這一術(shù)語 (Erlich,1906)。然而，經(jīng)過很長的一段時間之后，第一項具有潛在應(yīng)用價值的膠體技術(shù)才被發(fā)現(xiàn)。這項技術(shù)就是脂質(zhì)體(Bangham, 1958)，這是一種由磷 脂構(gòu)成的中空囊泡狀結(jié)構(gòu)。 藥劑師們對脂質(zhì)體這一概念極為感興趣，文獻中充滿了每一種能夠想象到的藥物的脂質(zhì)體配方，這其中多數(shù)的價值值得懷疑，至少在治療學(xué)上是不可能的。通過這些配方，很少生產(chǎn)出有效的藥物。這一點并不令人驚訝，即使到了三十多年以后的現(xiàn)在，第一個脂質(zhì)體產(chǎn)品也不過剛剛開始進入市場。以事后諸葛的眼光來看，如此之多的失敗并不令人吃驚。這些配方往往極不成熟，對其特性也知之太少。而且，開發(fā)者過分低估了這一技術(shù)的復(fù)雜性，即這一技術(shù)在體內(nèi)與體外狀態(tài)下的不同作用機制。只有將現(xiàn)代技術(shù)應(yīng)用到膠體特性的研究中去之后，人們才逐漸開始理解這些系統(tǒng)?？梢哉f，脂質(zhì)體就是這樣一個非常出色的實例。脂質(zhì)體藥物輸送當(dāng)磷脂分散在水中時，就形成了脂質(zhì)體。脂質(zhì)體的大小變異很大，從數(shù)十納米到數(shù)微米不等，這取決于其制備方法；而其表面化學(xué)特性則取決于用于制備脂質(zhì)體的磷脂。許多早期研究將脂質(zhì)體描述為中性、酸性或者堿性。中性脂質(zhì)體由磷脂酰膽堿制成，而酸性脂質(zhì)體中添加了一些酸性脂類(通常是磷脂酰絲氨酸)，堿性脂質(zhì)體內(nèi)添加了硬脂酰氯胺。它們分別被假定為在pH值為7的條件下所帶電荷為零、負電荷或正電荷。只有采用后來出現(xiàn)的能夠測量Zeta電位(例如 Zetasizer系列)的儀器才能夠?qū)@些系統(tǒng)的真實本質(zhì)進行常規(guī)評價。 圖1顯示的是三種脂質(zhì)體系統(tǒng)在一定pH值條件下所表現(xiàn)出的Zeta電位?，F(xiàn)在我們知道，許多情況下的所謂“中性”脂質(zhì)體實際上帶有很強的負電荷，因為只需要12的酸性脂類就能提供40毫伏的電位。因此許多早期的有關(guān)表面電荷與體內(nèi)行為的關(guān)系的結(jié)論是矛盾的或甚至無效的。脂質(zhì)體尺寸的表征也非常重要。通過低剪切力的“晃蕩”技術(shù)所形成的脂質(zhì)體尺寸較大，而具多分散性，而在高剪切力（例如，采用超聲技術(shù)）下形成的脂質(zhì)體直徑可以小至20納米。因此，高精度的粒度分析技術(shù)很重要。較大的系統(tǒng)可以通過光衍射或者電阻法來表征，而較小的系統(tǒng)需要采用動態(tài)光散射技術(shù)。許多早期的工作者采用了錯誤的技術(shù)，或者很令人惱火地報告說，他們采用了“激光尺寸”來測量脂質(zhì)體的尺寸，這毫無意義。當(dāng)然，粒度在決定脂質(zhì)體在體內(nèi)的行為方面非常重要，較大的脂質(zhì)體會滯留在肺毛細血管床內(nèi)（突然釋放藥物，被作為專利來用于肺癌的治療），而較小的脂質(zhì)體可以被肝臟和脾臟所吸收。在這點上，對脂質(zhì)體配方的詳細表征很重要。動態(tài)光散射技術(shù)具有測量粒度分布的能力，這點尤其有用，因為它可以研究對配方進行微小改動的影響。避免形成大的顆?；蛘邎F聚物非常重要，因為這占了藥物體積的大部分。動態(tài)光散射數(shù)據(jù)分析中能可靠地去卷積而得到粒度分布的CONTIN算法在探測大顆粒方面很有用。機體的防御系統(tǒng)肝臟與脾臟攝取注射進入的膠體的能力是這種藥物輸送的一個中心問題。被稱為巨噬細胞的免疫細胞能夠吞噬細胞，并將其降解或者代謝分解。這種細胞也能夠吞噬循環(huán)中的異物，這使得藥物載體無法在循環(huán)中停留足夠的時間，甚至引導(dǎo)藥物去到我們竭力避免的那些代謝途徑。防止這種被稱為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取是一個很大的挑戰(zhàn)，通過研究膠體表面化學(xué)對顆粒在體內(nèi)行為的影響已在這方面取得了一點進展。目前最成功的方法是將顆粒用一層吸附的或者鏈結(jié)的長鏈聚氧乙烯基團高分子進行包覆，這些基團能夠延伸到水相環(huán)境中去。對于多數(shù)高分子來說，這層包覆的厚度從110納米不等（在這一點上已經(jīng)對聚羥亞烴和泊洛沙胺進行過廣泛的研究），動態(tài)光散射技術(shù)已經(jīng)被用于界面高分子層厚度的測量（Muller，1991）。這種方法的不利之處在于它對包裹層的厚度測量是由顆粒被吸附后大小的增大來達到的，因此，測量需要非常精確。中子散射技術(shù)現(xiàn)在很有希望來提供更加詳細的數(shù)據(jù)(Washington等，1995)，尤其是應(yīng)用在乳液系統(tǒng)中，因為不能測量該系統(tǒng)中的“裸露”顆粒來進行尺寸的相減?，F(xiàn)在有一種含有PEG-磷脂的脂 質(zhì)體，叫做“秘密脂質(zhì)體”，能夠延長在血管中的循環(huán)時間(Mayhew等,1992)。用于藥物輸送的最新膠體系統(tǒng)人們已經(jīng)研究出許多用于藥物輸送的替代膠體系統(tǒng)。人們對聚苯乙烯進行過廣泛的研究，因為能夠很容易得到有準(zhǔn)確粒度的單分散產(chǎn)品，這樣可以研究粒度對體內(nèi)行為的影響。但是聚苯乙烯不能被機體代謝，從而會在體內(nèi)形成積聚。因此，目前多數(shù)研究都集中在“可生物降解”系統(tǒng)，這種系統(tǒng)在完成其使命后可以被機體代謝掉。目前比較流行的這類系統(tǒng)包括：馬爾文儀器有限公司(Malvern Instruments Ltd)Enigma Business Park Grovewood Road Malvern Worcestershire UK WR14 1XZTel: +44 (0)1684 892456 Fax: +44 (0)1684 892789馬爾文儀器遍布全球在50多個國家與地區(qū)內(nèi)有銷售與維修服務(wù)。請訪問網(wǎng)站www.malvern.co.uk/contact請訪問網(wǎng)站www.malvern.co.uk1. 基于PLA（polyactide），多聚乙交酯(PLG)和其共聚物（PLGA）的顆粒(McGee等,1995;Hausberg和Deluca，1995)。溶劑蒸發(fā)方法是制成這些材料的最常用的方法。簡單地說，高分子與藥物共同溶解到一種溶劑中（通常是二氯甲烷），在表面活性劑（常用聚乙烯醇）的存在下用諸如超聲或微液化等高剪切力技術(shù)使該溶液分散在水中。然后將溶劑蒸發(fā)掉，留下的就是直徑從80500納米不等的高分子-藥物顆粒。最近，有人又對高分子進行修飾，通過結(jié)合上聚環(huán)氧乙烷鏈以形成PLA-PEG材料，這樣即可以同時形成微胞系統(tǒng)以及自組裝顆粒。因為自組裝顆粒的尺寸可以小至10納米，所以能夠采用動態(tài)光散射技術(shù)來測量顆粒尺寸非常重要。2. 乳液，尤其是采用經(jīng)磷脂穩(wěn)定處理后的植物甘油三酯所產(chǎn)生的乳液。靜脈注射這些材料以達到營養(yǎng)目的已有數(shù)十年的歷史(“intralipid” 以及類似的系統(tǒng)）。這也是非常有用的藥物輸送系統(tǒng)。因為，對于難溶于水的藥物，在進行乳化以前可以先溶于油中。所形成的小油滴的尺寸通常大約為250350納米，系統(tǒng)由乳化劑進行靜電穩(wěn)定處理。在過去的十幾年內(nèi)，通過采用動態(tài)光散射技術(shù)來研究Zeta電位及其與表面化學(xué)的關(guān)系，已經(jīng)對這些系統(tǒng)有了詳細的理解。本實驗室的研究探討了Zeta電位，離子吸附，以及穩(wěn)定性之間的關(guān)系，并研究了如何配制穩(wěn)定的包含藥物的乳化液。地西泮（Diazemuls，Kabi Pharmacia；Von Dardel 1983）和異丙酚乳液（Diprivan，Zeneca；Glen和Hunter 1984）早已有市售，一些其他藥物目前正在研究之中。乳液系統(tǒng)最重要的問題是如果配方不恰當(dāng)?shù)脑?，微滴就會互相結(jié)合而成為更大的微滴。若這種較大的微滴仍然使用動態(tài)光散射技術(shù)來進行測量將會比較困難，因為較大的微滴可能超出了動態(tài)光散射技術(shù)的測量范圍，這種情況下采用衍射技術(shù)更恰當(dāng)。因此，對這類配方來說這兩種技術(shù)需要同時應(yīng)用，實際上，這二種技術(shù)的同時應(yīng)用在研究所有膠體輸送系統(tǒng)的穩(wěn)定性方面都很有價值。3. 蛋白質(zhì)微粒，例如，由白蛋白制得的微粒(Truter 1995;Shafi等，1995)。這些顆粒的制備是將白蛋白與一種藥物溶解于水中，然后用勻漿器將這種溶液分散在油中(通常是橄欖油)。然后加入一種交聯(lián)劑如戊二醛使蛋白質(zhì)變性，或者只是簡單地加熱。之后，含有藥物的白蛋白固體顆?？梢詮挠椭谢厥粘鰜?。這種技術(shù)產(chǎn)生出直徑為110微米的顆粒，這個尺寸遠遠大于通常被認為可進行靜脈注射的藥物直徑。因此這種顆粒主要用于研究動脈栓塞，尤其是用于肝臟或者肺部腫瘤的治療。顆粒體積很大，足以滯留在靠近腫瘤部位的毛細血管床內(nèi)，從而能夠抑制血流，并引起腫瘤組織的缺氧。最近，白蛋白顆粒通過凝聚技術(shù)也被制備成小至足以在血液循環(huán)中自由運動的顆粒。白蛋白在其中的溶解度由于鹽析而降低。結(jié)論上述觀點僅代表了當(dāng)前活躍在膠體藥物輸送領(lǐng)域的一小部分內(nèi)容。這種技術(shù)的發(fā)展目前正在擴大我們對膠體科學(xué)和自組織系統(tǒng)的理解界限，并使得物理方法的應(yīng)用范圍也擴展到如光和中子散射，掃描探針顯微鏡和分子模型計算。我們希望膠體藥物輸送系統(tǒng)在新的千年能夠解決許多治療學(xué)方面最具挑戰(zhàn)性的問題。參考文獻Bangham, AD, Nature, 1958, 182, 642.Erlich, P, Coll. 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