生物制藥發(fā)展現(xiàn)狀及未來方向.docVIP

生物制藥發(fā)展現(xiàn)狀及未來方向 生物制藥就是把生物工程技術(shù)應(yīng)用到藥物制造領(lǐng)域的過程，其中最主要的是應(yīng)用基因工程方法（利用克隆技術(shù)和組織培養(yǎng)技術(shù)），對(duì)DNA進(jìn)行切割、插入、連接和重組，從而獲得生物醫(yī)藥制品。生物藥品是以微生物、寄生蟲、動(dòng)物毒素、生物組織為起始材料，采用生物學(xué)工藝或分高純化技術(shù)制備并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活化制劑，包括菌苗、疫苗、毒素、類毒素、血清、血液制品、免疫制劑、細(xì)胞因子、抗原、單克隆抗體及基因工程產(chǎn)品（DNA重組產(chǎn)品、體外診斷試劑）等。目前，生物制藥產(chǎn)品主要包括3大類：基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。其在診斷、預(yù)防、控制乃至消滅傳染病，保護(hù)人類健康延長壽命中發(fā)揮著越來越重要的作用。 1 生物制藥發(fā)展?fàn)顩r 生物醫(yī)藥在全球范圍內(nèi)蓬勃興起，國內(nèi)外制藥企業(yè)紛紛進(jìn)軍生物制藥行業(yè)。目前，美國有1300多家生物技術(shù)公司，占全世界總數(shù)的三分之二，生物技術(shù)市場(chǎng)資本總額超過400億美元。年研究經(jīng)費(fèi)50億美元以上，正式投入市場(chǎng)的生物工程藥物功多個(gè)，已成功地創(chuàng)造出35個(gè)重要治療藥物。歐洲在發(fā)展生物藥品方面進(jìn)展較快。英、法、德、俄羅斯等國在開發(fā)、研制和生產(chǎn)生物藥物方面成績裴然，在某些生物技術(shù)領(lǐng)域甚至超過美國。日本在生命科學(xué)領(lǐng)域亦有一定建樹，目前已有65的生物技術(shù)公司從事生物醫(yī)學(xué)研究，日本麒麟公司在此方面處在世界前列。新加坡最近宣布劃出一塊科技園區(qū)并投入大量資金。默克、盤山都、葛蘭素威康等一批實(shí)力雄厚的超大型跨國公司也開始加盟生物藥品的開發(fā)。1999年化學(xué)制藥公司通過并購形式將資本輸入生物技術(shù)領(lǐng)域后，使生物技術(shù)領(lǐng)域的購并金額達(dá)億美元，比1998年增長了一倍。我國生物技術(shù)藥物的研究和開發(fā)起步較晚，直到20世紀(jì)70年代初才開始將DNA重組技術(shù)應(yīng)用到醫(yī)學(xué)上，但在國家產(chǎn)業(yè)政策（特別是國家“863”高技術(shù)計(jì)劃）的大力支持下，這一領(lǐng)域發(fā)展迅速，逐步縮小了與先進(jìn)國家的差距。目前，國產(chǎn)生物藥品主要有乙肝疫苗、干擾素、IL2、GCSF、重組鏈激酶、重組表皮生長因子、重組人胰島素等16種。TPA（組織溶纖原激活劑）、IL3等十幾種多肽藥物正在進(jìn)行臨床、期試驗(yàn)。單克隆抗體研制已進(jìn)入臨床，B型血友病治療已取得初步療效。重組凝乳酶等40多種基因藥物正在進(jìn)行研發(fā)。國產(chǎn)干擾素市場(chǎng)占有率已經(jīng)超過進(jìn)口產(chǎn)品，我國首創(chuàng)的干擾素已具備向國外技術(shù)轉(zhuǎn)讓的能力，新一代干擾素正在研制之中。據(jù)有關(guān)部門預(yù)測(cè)，未來我國生物技術(shù)藥物，年增長率不低于25，年總產(chǎn)值將超過20億元人民幣，發(fā)展前景十分廣闊。 目前，生物技術(shù)藥物研究的領(lǐng)域主要有反義藥物、凝血因子、集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、基因治療藥物生長因子、人生長激素、干擾素、白細(xì)胞介素、單克隆抗體、重組可溶性受體、組織凝血酶原激活劑、疫苗等。2 生物醫(yī)藥的發(fā)展方向 在歐美市場(chǎng)上，針對(duì)現(xiàn)有的重組藥物進(jìn)行分子改造的某些第二代基因藥物已經(jīng)市，如重組新鈉素、胞內(nèi)多肽等；另外，重組細(xì)胞因子融合蛋白、人源單克隆抗體、細(xì)胞因子、反義核酸以及基因治療、制備抗原的新手段、新技術(shù)、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的應(yīng)用等也都有了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。國外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動(dòng)向，突出表現(xiàn)在以下方面。 2.1克隆技術(shù) “克隆”的含義是無性繁殖，即由同一個(gè)祖先細(xì)胞分裂繁殖而形成的純細(xì)胞系，這個(gè)細(xì)胞系中每個(gè)細(xì)胞的基因彼此是相同的。動(dòng)物克隆，就是指通過無性繁殖由一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生一個(gè)和親代遺傳性狀一致，形態(tài)非常相像的動(dòng)物。1997年克隆羊多莉的出現(xiàn)使克隆技術(shù)出規(guī)劃時(shí)代的革命。隨著動(dòng)物克隆研究的發(fā)展，克隆技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)⒕哂兄匾膽?yīng)用價(jià)值。首先，人類可以利用轉(zhuǎn)基因克隆動(dòng)物制造各種藥物，使“克隆”動(dòng)物成為藥物制造廠。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物是基因人工操作的產(chǎn)物，是將外源基因直接引人或組人到受體細(xì)胞中獲得表達(dá)，其細(xì)胞分化后發(fā)育成為動(dòng)物個(gè)體，它可以按照人類的需要生產(chǎn)，被稱為“活體生物反應(yīng)器”。將這種昂貴的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物繁衍下去的最好辦法就是無性繁殖，通過克隆將攜帶特定基因的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物“復(fù)制”下來。另外，克隆技術(shù)與基因療法的結(jié)合，使得全面、徹底、高效地治療遺傳疾病成為可能。在治療遺傳缺陷方面，可將修改后的基因?qū)嗽缙谂咛ゼ?xì)胞，使其具備正確的基因，然后將此正常細(xì)胞移入去枚卵母細(xì)胞中，再將胚胎植人母體，即可發(fā)育成正常的胎兒。該方法比傳統(tǒng)的基因治療方法具有更多優(yōu)勢(shì)。目前，采用該技術(shù)開發(fā)的干細(xì)胞為基礎(chǔ)的再生藥物研究進(jìn)展突飛猛進(jìn)。1999年4月，美國研究人員將成年的人骨髓的間充質(zhì)子細(xì)胞在體外成功培養(yǎng)分化為軟骨、脂肪和骨骼細(xì)胞?？捎糜谥委熫浌菗p傷、骨折愈合不良。 2.2血管發(fā)生 動(dòng)員骨髓源性的血管內(nèi)皮前體細(xì)胞（angioblastendothelial Precursor el，EPC）歸巢到缺血組織內(nèi)，分化成內(nèi)皮細(xì)胞，形成新血管稱血管發(fā)生。惡性瘤的無限制侵襲性生長及其轉(zhuǎn)移依賴于血管生成。腫瘤生長依賴于血管發(fā)生，豐富的血管可持續(xù)不斷地向腫瘤提供營養(yǎng)及氧氣，排除代謝產(chǎn)物。當(dāng)腫瘤體積超過2mm33mm3時(shí)即需要產(chǎn)生新生毛細(xì)血管以維持腫瘤的生長，腫瘤細(xì)胞亦可經(jīng)血管進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，否則腫瘤將發(fā)生退行性壞死，而另一方面，冠心病和外周動(dòng)脈缺血性疾病的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常，使缺血組織內(nèi)側(cè)支循環(huán)的形成受到損害。因此，新血管形成是機(jī)體組織對(duì)缺血的內(nèi)在反應(yīng)，新血管形成維持組織灌注，滿足組織器官的生理需要。組織缺血刺激了缺血組織內(nèi)側(cè)支循環(huán)的形成，應(yīng)用內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原（細(xì)胞生長因子）促進(jìn)缺血組織中側(cè)支循環(huán)形成稱治療性血管生成，研究表明EPC的增加與VEGF血漿水平升高呈高度正相關(guān)。Asaharea等用rhVEGFF10g經(jīng)鼠腹腔注射，每天一次，連用7天，與對(duì)照組相比，外周血液中EPC在治療第1天增加了254，在治療第4天達(dá)峰值，EPC增加了375，到治療第14天仍增加了214。Kalka等報(bào)道20例嚴(yán)重肢體缺血的患者，缺血肢體肌肉內(nèi)注射phVEGF165基因治療后，在治療后第7天循環(huán)中EPC增加了80，第14天增加了154，第21天增加了82，第28天增加了153。目前VEGF基因和bFGF的治療性血管生成已經(jīng)用于臨床。作為新血管形成的另一主要機(jī)制血管發(fā)生（vas culogenesis）的研究亦取得了進(jìn)展。血抑制素（angiostatin）是纖維蛋白原的水解產(chǎn)物，在體內(nèi)有潛在的抗腫瘤和抗血管形成的作用。EPC對(duì)血管抑制素極度敏感，血管抑制素抑制EPC的增殖和游走移行，發(fā)揮抗血管形成的作用。目前，用于治療癌癥的血管發(fā)生抑制因子以及用于刺激血管生長的生長激素，均已進(jìn)入臨床的試驗(yàn)階段。 2.3基因治療 基因治療指以正常和野生型的基因插入靶細(xì)胞的染色質(zhì)基因組中，以替代、置換致病或變異基因，從而恢復(fù)細(xì)胞正常表型的一種治療方法。主要包括靶細(xì)胞的選擇、將目的基因?qū)税屑?xì)胞的基因轉(zhuǎn)移方法月的基因表達(dá)正常、目的基因的選擇和應(yīng)用4個(gè)方面。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）是一種糖蛋白，它具有異位成骨作用通過BMP基因治療可誘導(dǎo)骨、軟骨，韌帶和肌位的形成。Alden等報(bào)道應(yīng)用重組有BMP-2或BMP-9基因的腺病毒作載體可在免疫缺陷的大鼠股肌肉內(nèi)誘導(dǎo)骨組織的形成，注射3個(gè)月后局部軟組織檢查可見軟骨內(nèi)成骨的過程，并可觀察到正常的骨髓成分。肝細(xì)胞生長因子Hepatocytegrowth factor,HGF是由間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的，與受體c-Met結(jié)合并激活該受體的酪氨酸活性，促進(jìn)肝的發(fā)育和再生，并有肝細(xì)胞調(diào)亡的活性，對(duì)肝癌細(xì)胞的生長有抑制作用。Ueki等報(bào)道用甲基亞硝胺處理大鼠，得到致死性肝硬化動(dòng)物模型，然后向骨骼肌重復(fù)轉(zhuǎn)染人HGF，導(dǎo)了大鼠血漿中人HGF的和內(nèi)源性的大鼠HGF水平的升高及。c-Met受體的Try磷酸化；同時(shí)，抑制了TGF-的表達(dá)（TGF-在肝硬化的發(fā)展中有重要意義），還抑制了纖維的發(fā)生和肝細(xì)胞的調(diào)亡，并完全清除了硬化肝臟中纖維變性，提高了大鼠的成活率。自1990年臨床首次將腺苷酸脫氨酶（A-DA）基因?qū)嘶颊甙准?xì)胞，治療遺傳病重度聯(lián)合免疫缺損病以來，到1998年接受基因治療的病人已達(dá)400多例，目前國外臨床研究主要集中在遺傳病峻合免疫缺損病SCID、ADA缺損癥等）、心血管疾病、腫瘤、艾滋病、血友病和囊性纖維化（CF）等上，但臨床效果表明，目前基因治療只對(duì)ADA療效顯著，作為對(duì)糖尿病、血友病和囊性纖維化（CF）的補(bǔ)充治療有一定療效?；蛑委熛破鹆艘粓?chǎng)臨床醫(yī)學(xué)革命，為目前尚無理想治療方法的大部分遺傳病、重要病毒性傳染病（如肝炎、艾滋病等）、惡性腫瘤等開辟了廣闊前景。隨著“后基因組”的到來，基因治療有可能在21世紀(jì)20年代以前成為臨床醫(yī)學(xué)上常規(guī)治療手段之一。 2.4藥物基因組學(xué) 藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）是在人類基因組基礎(chǔ)上發(fā)展起來的功能基因組內(nèi)容之一, 基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)。它主要闡明藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物靶分子的基因多態(tài)性與藥物作用包括療效和毒副作用之間的關(guān)系。以提高藥物的療效及安全性為目標(biāo)，研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除等個(gè)體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同病人對(duì)藥物的不同反應(yīng)，并由此為基礎(chǔ)開發(fā)新藥。指導(dǎo)合理用藥，提高藥物作用有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的科學(xué)。藥物基因組學(xué)揭示了患者對(duì)某些藥物的反應(yīng)率與其基因亞型之間關(guān)系，雖然它不能改善藥物的效應(yīng)，但這種關(guān)系的的確定能輔助臨床人員在預(yù)測(cè)某一特定藥物時(shí)，患者屬何種反應(yīng)人群，使醫(yī)生為患者選擇療效最佳的藥物和最佳劑量成為可能，從而達(dá)到個(gè)體化給藥。另外藥物基因組學(xué)將在藥學(xué)研究中，特別是藥物作用機(jī)制、藥物代謝、提高藥物療效及新藥研發(fā)等方面發(fā)揮重要作用，并將從根本上改變藥物臨床治療模式和新藥開發(fā)方式。 2.5艾滋病疫苗及動(dòng)植物變種的研究 HIV引起的艾滋病自被發(fā)現(xiàn)以來，一直嚴(yán)重威脅著人類的健康，目前國際上對(duì)艾滋病的治療方案趨向聯(lián)合治療（雞尾酒療法），可將病毒攜帶量抑制到檢測(cè)限以下，并保持?jǐn)?shù)月至數(shù)年之久。但目前的藥物對(duì)淋巴結(jié)、神經(jīng)組織內(nèi)的病毒和DNA已經(jīng)正整合到靜止?fàn)顟B(tài)細(xì)胞基因組內(nèi)的病毒難以根除。一旦感染HIV，需要終身服藥，而目前的抗HIV病毒不僅價(jià)格昂貴，而且易引起過敏反應(yīng)，胰腺炎、肝腎損傷、脂肪變性和神經(jīng)病變等不良反應(yīng)，用量過大或長期用藥可使不良反應(yīng)增加，甚至引起死亡。因此，目前預(yù)防HIV感染是防治艾滋病的關(guān)鍵，但自艾滋病發(fā)現(xiàn)以來，20年過去了，至今還沒有一種艾滋病疫苗真正用于臨床。所以發(fā)現(xiàn)低價(jià)、安全有效的艾滋病疫苗是當(dāng)前刻不容緩的任務(wù)。1998年6月VaxGen宣布再美國和泰國進(jìn)行一種新的艾滋病疫苗Aidsvaxgp120的期臨床。這是一種新的雙價(jià)疫苗，該公司認(rèn)為它將比以前的單價(jià)疫苗更有效。1999年6月美國國立衛(wèi)生研究院新成立了一個(gè)疫苗研究中心，將研制艾滋病疫苗作為中心任務(wù)之一。在動(dòng)植物變種方面，經(jīng)過20多年的發(fā)展，生物技術(shù)已從最初狹義的重組DNA技術(shù)擴(kuò)展到較為廣泛的領(lǐng)域，目前人類已經(jīng)掌握利用生物分子學(xué)、細(xì)胞學(xué)和遺傳學(xué)過程生產(chǎn)藥物和動(dòng)植物變種的技術(shù)。3 展望生物技術(shù)引入醫(yī)藥產(chǎn)業(yè),使得生物醫(yī)藥業(yè)成為最活躍、進(jìn)展最快的產(chǎn)業(yè)之一,被公認(rèn)為21 世紀(jì)最有前途的產(chǎn)業(yè)之一。隨著HGP 的完成,將從整體上解決腫瘤等疾病的分子遺傳學(xué)問題,6 千多種單基因遺傳病和多種多基因疾病的致病基因和相關(guān)基因的定位、克隆和功能鑒定是HGP 的核心部分,它將徹底改變傳統(tǒng)新藥開發(fā)的模式,并賦予基因技術(shù)的商業(yè)價(jià)值,將進(jìn)一步深化生物制藥的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu),引發(fā)基因診斷、基因疫苗、基因治療、基因芯片等新興產(chǎn)業(yè),生物制藥將會(huì)有長足的發(fā)展。參考文獻(xiàn)1 孫樹漢. 基因工程原理與方法(第一版) . 北京:人民軍醫(yī)出版社,2001 ,4344.2 朱玉賢,李毅. 現(xiàn)代分子生物學(xué)(第二版) . 北京:高等教育出版社,2002 ,170.3 薩姆布魯克,等(金冬雁等譯) . 分子克隆實(shí)驗(yàn)指南(第二版) . 北京:科學(xué)出版社,1993 ,1920 ,308.4 馬先勇,姚開泰. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,1996 ,6 (6) :810.5 賀竹梅,劉秋云. 生物技術(shù),1996 ,6 (1) :3738.