乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評估和抗病毒治療.doc

乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評估和抗病毒治療的綜合管理一、背景慢性乙型肝炎病毒(HBv)感染是肝硬化的重要原因。研究顯示，有效抑制HBv復(fù)制可改善肝纖維化，廷緩或阻止代償期肝硬化向失代償期的進(jìn)展，減少失代償期患者病情進(jìn)一步惡化，減少門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，延長生存期。因此，有效的抗病毒治療對改善疾病臨床結(jié)局具有重要意義，也是目前HBv相關(guān)肝硬化整體治療策略中的一個(gè)重要組成部分。近年來，我國，亞太、歐洲和美國肝病學(xué)會更新的慢性乙型肝炎診治指南或共識，都明確指出應(yīng)該給予HBV相關(guān)肝硬化患者積極、有效的抗病毒治療。然而目前各國指南或共識中提出的抗病毒治療意見比較簡單，難以完全滿足臨床實(shí)踐的需求。為此，我們組織國內(nèi)有關(guān)專家，系統(tǒng)總結(jié)國內(nèi)外研究進(jìn)展，按照循證醫(yī)學(xué)原則，制訂本共識，旨在幫助臨床醫(yī)生對HBv相關(guān)肝硬化進(jìn)行規(guī)范化的臨床診斷、評估和抗病毒治療，使更多患者獲益。二、流行病學(xué)HBV相關(guān)肝硬化是慢性HBv感染的重要臨床結(jié)局。據(jù)世界衛(wèi)生組織(wHO)估算，2002年全球死于肝硬化的患者中約30為HBv相關(guān)肝硬化?？傮w而言，慢性HBv感染進(jìn)展為肝硬化的5年累積發(fā)生率約為820。一項(xiàng)包括684例慢性乙型肝炎(cHB)患者的前瞻性研究顯示，肝硬化的年發(fā)病率約為21，持續(xù)HBeAg血清陽性者更高，達(dá)到35。持續(xù)高病毒載量是發(fā)生肝硬化的主要危險(xiǎn)因素，與肝硬化累積發(fā)生率呈正相關(guān)，可獨(dú)立預(yù)測肝硬化發(fā)生。慢性HBv感染者易進(jìn)展為肝硬化的其他危險(xiǎn)因素尚包括：免疫狀態(tài)(反復(fù)或持續(xù)的免疫清除)、男性、年齡40歲、嗜酒、合并丙型肝炎病毒(Hcv)、丁型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染等。西方研究提示基因D型較A型更易導(dǎo)致疾病進(jìn)展，而亞洲研究則認(rèn)為基因c型風(fēng)險(xiǎn)更大。有關(guān)HBv基因型與疾病進(jìn)展的確切關(guān)系尚需進(jìn)一步研究來證實(shí)。三、自然史病毒復(fù)制在HBV相關(guān)肝硬化患者中較為普遍。有研究發(fā)現(xiàn)，至少3070的HBv相關(guān)代償期肝硬化患者，體內(nèi)有活躍的病毒復(fù)制。兩項(xiàng)來自歐洲的研究顯示，3555的代償期肝硬化患者HBeAg陽性，48的患者HBv DNA陽性，而治療后出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換或HBvDNA低于檢測下限者預(yù)后較好。HBsAg滴度與預(yù)后的相關(guān)性尚不明確。代償期肝硬化進(jìn)一步進(jìn)展可導(dǎo)致失代償期肝硬化和原發(fā)性肝癌(Hcc)的發(fā)生。失代償期肝硬化通常是代償期肝硬化隱匿進(jìn)展的結(jié)果，一些誘發(fā)因素可導(dǎo)致病情進(jìn)展。約14代償期肝硬化患者因乙型肝炎急性發(fā)作而導(dǎo)致失代償發(fā)生唧，表現(xiàn)為肝硬化急性失代償。因此，失代償期肝硬化可表現(xiàn)為慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。每年約有25的代償期患者進(jìn)展為失代償期；20的代償期肝硬化患者在確診后5年內(nèi)進(jìn)展為失代償期，而10年后則高達(dá)60。病毒復(fù)制與否與進(jìn)展為失代償期密切相關(guān)。肝硬化有HBV復(fù)制證據(jù)者的肝臟失代償?shù)哪臧l(fā)病率為4，顯著高于無HBv復(fù)制者(1)。此外，合并其他嗜肝病毒感染也是促進(jìn)失代償發(fā)生的重要原因。HBv相關(guān)肝硬化患者的中位生存期為1012年。一旦進(jìn)展為失代償，患者常出現(xiàn)因門靜脈高壓導(dǎo)致的食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾功能亢進(jìn)、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。代償期和失代償期肝硬化患者的5年生存率分別為84%和14%。來自亞洲的回顧前瞻隊(duì)列研究顯示，102例失代償期肝硬化患者中，22例在平均13個(gè)月的隨訪中死亡，死亡原因包括肝腎綜合征（32%）、靜脈曲張破裂出血（23%）、HCC（28%）、肝衰竭（9%）和肝性腦?。?%）。僅少量研究探討了HBeAg狀態(tài)對生存率的影響，但兩者間并未建立明確關(guān)聯(lián)。尚無研究專門評估基線HBV DNA水平對患者生存的預(yù)測作用。因此，病毒血癥在肝硬化失代償期的預(yù)后作用尚需進(jìn)一步研究。HCC是HBV相關(guān)肝硬化的重要臨床結(jié)局，無論代償期和失代償期肝硬化都有進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)。肝硬化本身就是發(fā)生HCC的最重要危險(xiǎn)因素。HCC的其他危險(xiǎn)因素包括：老年、男性、肝病嚴(yán)重程度、ALT水平、隨訪期間病毒復(fù)制活躍、病毒基因型、病毒突變、HCV或HDV重疊感染、飲酒和黃曲霉素暴露等。臺灣的隊(duì)列研究顯示，在調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒、HBeAg狀態(tài)及血清ALT水平等因素后，基線HBV DNA10000拷貝/ml是HCC發(fā)生的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子。但早年的小樣本研究認(rèn)為，HBV DNA水平或HBeAg狀態(tài)與HCC的發(fā)生不相關(guān)。因此，肝硬化患者基線病毒載量和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用仍需進(jìn)一步研究闡明。四、臨床診斷和評估HBV相關(guān)肝硬化是CHB發(fā)展的結(jié)果，其診斷過程包括臨床診斷及評估，完整的診斷包括病因?qū)W、代償失代償狀態(tài)以及并發(fā)癥情況。（一）臨床診斷建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件，包括：(1)組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；(2)病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。其他常見引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精、藥物等也需通過病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除。1存在肝硬化的證據(jù)：肝硬化臨床診斷過程中需綜合考慮包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)及組織病理學(xué)諸多依據(jù)。肝活體組織檢查可提供肝纖維化分期的重要信息，肝組織學(xué)中彌漫性肝纖維化伴假小葉形成，是肝硬化組織病理學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。代償期肝硬化與慢性肝炎的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查特征很難鑒別。需要肝活體組織檢查才能確診。在缺乏組織學(xué)證據(jù)的情況下，代償期肝硬化的臨床診斷應(yīng)綜合依據(jù)肝臟生物化學(xué)（如白蛋白降低、膽紅素升高）、血液學(xué)（如白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)和凝血酶原活動度降低）、影像學(xué)（如肝臟邊緣不規(guī)則、肝實(shí)質(zhì)顆粒樣、門靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟增大等）、內(nèi)鏡檢查（如食管胃底靜脈曲張、門脈高壓性胃病等）和非創(chuàng)診斷技術(shù)等。由于肝活體組織檢查存在一定風(fēng)險(xiǎn)，且單個(gè)肝組織活檢標(biāo)本不一定能全面反映肝臟整體纖維化程度，因此，近年來發(fā)展了多項(xiàng)非創(chuàng)診斷技術(shù)用于評估肝纖維化，包括測定肝臟硬度的影像學(xué)技術(shù)、血清學(xué)標(biāo)志和各類評分系統(tǒng)等。肝臟硬度測定對判別有無肝纖維化和有無肝硬化有一定臨床價(jià)值，可避免部分患者肝活體組織檢查，中國人群中如檢測值高于14.1kPa，可作為肝硬化診斷時(shí)的參考，但實(shí)踐中應(yīng)注意排除血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等其他因素對檢測值的影響。失代償期肝硬化常伴有腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病等并發(fā)癥，常規(guī)影像學(xué)技術(shù)如MRI、CT、超聲顯像等也可發(fā)現(xiàn)典型的肝硬化及門靜脈高壓征象，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床癥狀體征，臨床易做出診斷。2存在HBV感染的證據(jù)：慢性HBV感染是HBV相關(guān)肝硬化病因?qū)W診斷的重要依據(jù)。HBsAg陽性史超過6個(gè)月，且目前HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染，包括慢性乙型肝炎、慢性HBV攜帶者慢性非活動性HBsAg攜帶者、隱匿性慢性乙型肝炎。（二）臨床評估HBV相關(guān)肝硬化的臨床和病毒學(xué)特點(diǎn)在首次診斷時(shí)各不相同。在慢性乙型肝炎隨訪期間得以診斷的肝硬化，被認(rèn)為接近于肝硬化發(fā)病或相對早期階段；而以其他方式得以診斷的肝硬化，其確切發(fā)病時(shí)間則很難確定。因此，在建立診斷的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行最初評估，在治療隨訪階段應(yīng)定期進(jìn)行后續(xù)評估。全面的評估至少包括：病毒復(fù)制狀況、肝臟功能及代償能力、并發(fā)癥情況和HCC的篩查等。1病毒復(fù)制狀況評估：HBV DNA是臨床評估和監(jiān)測HBV復(fù)制情況的重要指標(biāo)，可反映病毒的復(fù)制水平，用于慢性HBV感染的診斷、抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷。不同檢測方法和試劑，靈敏度和可檢測的范圍不盡相同，如國產(chǎn)試劑的檢測下限常為500 - 1000拷貝/ml，而進(jìn)口試劑的PCR法則可檢測到51 - 65拷貝/ml。HBV DNA定量檢測值可以IU/ml或拷貝/ml表示，IIU相當(dāng)于3-6拷貝。檢測值越高，提示更多的病毒在體內(nèi)復(fù)制；但陰性或低于檢測下限，并不一定意味著無病毒復(fù)制。初始治療后的1-3個(gè)月檢測一次，以后每3-6個(gè)月應(yīng)定期檢測HBVDNA，以評估病毒復(fù)制的情況、抗病毒治療的療效。血清學(xué)指標(biāo)HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM可適時(shí)檢測，但不必過于頻繁。為準(zhǔn)確評估病毒復(fù)制狀況，如條件許可，應(yīng)盡可能在質(zhì)控嚴(yán)格、檢測方法成熟的條件下，采用國際公認(rèn)的高靈敏度和較大檢測范圍的檢測方法，避免假陽性或假陰性結(jié)果。2肝臟功能及其代償能力的評估：診斷HBV相關(guān)肝硬化時(shí)，可同時(shí)根據(jù)下述方面對患者的肝臟功能及其代償能力做出準(zhǔn)確評估，以了解患者目前的肝病進(jìn)展屬于代償期或失代償期，并對其預(yù)后、可能的死亡風(fēng)險(xiǎn)做出評估。(1)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)：肝臟生物化學(xué)指標(biāo)中的ALT和AST等血清酶學(xué)指標(biāo)升高并不能反映肝臟的特定功能受損或障礙，僅能作為提示肝損傷的標(biāo)志，反映肝細(xì)胞損傷程度。膽紅素水平、凝血酶原時(shí)間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)、白蛋白和膽堿酯酶的明顯異常，通常反映肝臟的部分功能受損或障礙，如排泄功能和合成功能。疾病進(jìn)展，出現(xiàn)慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭時(shí)，上述生物化學(xué)指標(biāo)可顯著異常并進(jìn)行性加重。出現(xiàn)血清總膽紅素171umol/L或每日上升17.1umol/L、膽酶分離現(xiàn)象、PTA進(jìn)行性降至40%以下等，為肝衰竭征象，提示死亡風(fēng)險(xiǎn)增加、預(yù)后不良。(2)吲哚氰綠(ICG)試驗(yàn)：ICG試驗(yàn)可反映肝臟儲備功能，通常以注射后15 min血中ICG潴留率(ICGR15)或ICG最大清除率作為衡量肝儲備功能的指標(biāo)。其對外科手術(shù)的選擇、手術(shù)時(shí)機(jī)的確定有重要參考價(jià)值，有學(xué)者認(rèn)為ICGR15是HCC患者術(shù)前肝儲備功能評估的最佳指標(biāo)。(3) Child-Pugh分級：Child-Pugh分級是常用的評估肝臟儲備功能的工具，可反映病情的嚴(yán)重程度，見表1。Child-Pugh評分最初用于評估酒精性肝硬化伴靜脈曲張破裂出血患者的門體分流術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)，可預(yù)測術(shù)后1年生存率及術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但無法很好預(yù)測長期死亡風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)評分，可將肝硬化分為A（5 -6分）、B(7-9分)、C（10分）三級。通常，代償期肝硬化般屬Child-Pugh A級，而失代償期肝硬化則屬Child-Pugh B-C級。診斷時(shí)的Child-Pugh分級與1年生存期密切相關(guān)，有研究提示肝硬化患者Child-Pugh A、B、C級的1年生存率分別為100%、80%、 45%。(4) MELD模型：終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)可有效預(yù)測終末期肝病的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其計(jì)算公式為：R=3.8In膽紅素(nrg/dl)+11.2In(INR)+9.6 In肌酐(mg/dl)+6.4（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。R值越高提示病情越嚴(yán)重，生存率越低。MELD評分最初用于評估經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)患者的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)，2002年后在美國用于評估各種病因肝硬化患者的3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)。由于可準(zhǔn)確評估終末期肝病的病情嚴(yán)重程度和近期的死亡風(fēng)險(xiǎn)，在等待肝移植的候選者中，MELD評分決定著器官分配的順序。近年發(fā)展的MELD-Na模型也對終末期肝病的病隋嚴(yán)重程度評估和預(yù)測死亡風(fēng)險(xiǎn)有重要價(jià)值。3并發(fā)癥評估：肝硬化門靜脈高壓是導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥的重要原因。代償期肝硬化患者一般無并發(fā)癥，而一旦出現(xiàn)上述并發(fā)癥，則提示已進(jìn)入失代償期。Arvaniti將肝硬化分為5期（圖1）：1期和2期屬代償期肝硬化，而3-5期屬失代償期肝硬化；1、2、3、4、5期一年的病死率分別為60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)密切監(jiān)測并發(fā)癥的狀況，一旦出現(xiàn)，應(yīng)按相應(yīng)的診療指南進(jìn)行干預(yù)，以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。4HCC的篩查：HBV感染和肝硬化都是HCC發(fā)生的高危因素，因此，對HBV相關(guān)肝硬化患者即使HBV DNA檢測不出，也應(yīng)篩查HCC?？刹捎醚寮滋サ鞍?AFP)和肝臟超聲進(jìn)行常規(guī)篩查。對年齡35歲的男性、有HBV和（或）HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6個(gè)月進(jìn)行一次篩查。對AFP400 ug/L而超聲檢查未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，在排除妊娠、活動性肝病和生殖腺胚胎源性腫瘤等其他可引起AFP增高的因素后，應(yīng)作CT和（或）MRI等檢查。如AFP升高未達(dá)到診斷水平，除排除上述可能引起AFP增高的因素外，還應(yīng)密切追蹤AFP的動態(tài)變化，將超聲篩查間隔縮短至1-2個(gè)月，必要時(shí)進(jìn)行CT和（或）MRI檢查；若高度懷疑HCC，可考慮數(shù)字減影血管造影肝動脈碘油造影檢查，但應(yīng)注意，數(shù)字減影血管造影檢查也可能會出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果。五、HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療（一）治療目標(biāo)總體治療目標(biāo)是通過長期最大限度地抑制HBV，阻止疾病進(jìn)展，延緩和減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點(diǎn)事件的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是阻止或廷緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是維護(hù)或改善殘存的肝臟功能，降低或延緩肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生，減少或延緩肝移植的需求。（二）治療指征肝硬化患者因具有進(jìn)展至終末期肝病或肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，建議早期即開始抗病毒治療，尤其是失代償期肝硬化。1代償期肝硬化：決定是否開始治療的唯一因素是HBV DNA水平，與ALT水平無關(guān)。中國“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”（下文簡稱為“中國指南”）對HBeAg狀況進(jìn)行了區(qū)分，HBeAg陽性者和陰性者的治療指征分別為HBV DNA104拷貝/ml和103拷貝/ml，事實(shí)上對HBeAg陰性者降低了抗病毒治療的閾值。2012年EASL指南建議“只要HBV DNA可測，即使ALT正常，需考慮治療”。從指南的發(fā)展來看，提倡盡早、積極的抗病毒治療。2失代償期肝硬化：失代償期肝硬化患者只要HBVDNA可檢出，應(yīng)盡早開始抗病毒治療。中國指南提出對此類患者的抗病毒治療建議在知情同意的基礎(chǔ)上。HBV DNA檢測不出時(shí)，建議用國際公認(rèn)的高靈敏方法復(fù)查以確認(rèn)是否存在HBV復(fù)制。失代償期患者當(dāng)肝臟功能嚴(yán)重受損時(shí)才開始抗病毒治療，可能已無法顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮肝移植。（三）抗病毒治療藥物及選擇目前的抗病毒藥物包括干擾素(IFN)和核苷（酸）類似物兩類。HBV相關(guān)肝硬化患者抗病毒治療藥物的選擇，應(yīng)綜合考慮可能的獲益、安全性風(fēng)險(xiǎn)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)狀況等。1IFN ：早年研究提示，IFN 治療可改善代償期肝硬化患者的組織學(xué)，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率 1% 。而對Child-PughB級或C級的失代償期患者，IFN 治療并未見受益，且有引起肝功能惡化、增加細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對失代償期肝硬化患者，IFN 是禁忌證，應(yīng)尋求其他替代治療。目前尚缺乏聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)治療肝硬化人群的相關(guān)研究。IFN 是否應(yīng)用于代償期肝硬化的抗病毒治療，目前尚有爭議。2011年意大利指南建議肝硬化患者慎用Peg-IFN，應(yīng)僅限用于代償良好、既往無任何失代償史、無門靜脈高壓、無禁忌證、HBV DNA400Ug/L而超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，應(yīng)作CT和（或）MRI檢查（2b；B）。AFP升高未達(dá)到診斷水平者，應(yīng)監(jiān)測AFP動態(tài)變化，12個(gè)月進(jìn)行超聲篩查，需要時(shí)作CT和（或）MRI檢查；若高度懷疑HCC，可考慮DSA肝動脈碘油造影檢查（2b；B）。意見10：代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是維護(hù)或改善殘存的肝臟功能，降低或延緩并發(fā)癥和HCC的發(fā)生，減少或延緩肝移檀的需求(1a；A)。意見11：盡早并長期抗病毒治療可帶來明顯臨床獲益(2b；B)。HBV DNA水平是決定代償期患者是否開始抗病毒治療的唯一因素（2b；B）。失代償期患者只要HBV DNA可檢出，建議在知情同意基礎(chǔ)上，盡早開始核苷（酸）類似物治療（2b；B）；HBV DNA檢測不出時(shí)，建議用國際公認(rèn)的高靈敏方法復(fù)查以確認(rèn)是否存在HBV復(fù)制(5b；B)。意見12：對代償期肝硬化患者，選擇干擾素治療有爭議，應(yīng)十分慎重，需全面評估風(fēng)險(xiǎn)獲益(3b；B)。對失代償期患者，禁用FNa (3b;A)。核苷（酸）類似物對代償期或失代償期患者均適用（2b；B）。意見13：核苷（酸）類似物的選擇，應(yīng)綜合考慮可能的獲益、安全性風(fēng)險(xiǎn)，耐藥風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)狀況等。如條件許可，建議首選或優(yōu)先選用強(qiáng)效和低耐藥的藥物如ETV、TDF的單藥長期治療(1b;A)。意見14：定期嚴(yán)密監(jiān)測CPK、腎功能、血磷及淀粉酶等指標(biāo)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的肌病、腎損謇、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)病變及胰腺炎等核苷（酸）類似物線粒體毒性的不良反應(yīng)，建議更換其他核苷（酸）類似物（