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第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥 1 第一節(jié)膽堿酯酶 CholinesteraseChE 乙酰膽堿酯酶 AcetylcholinesteraseAchE 真性膽堿酯酶 為糖蛋白 存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙 效應器接頭 活性高 1個酶分子1分鐘水解6 105分子ACh 2 AChE通過三個步驟水解ACh 3 乙酰膽堿酯酶分子表面有兩個能與ACh結合的活性部位 陰離子部位 帶負電 含谷氨酸殘基 酯解部位 含絲氨酸羥基 構成酸性作用點 和組氨酸咪唑環(huán) 構成堿性作用點 兩者通過氫鍵結合 使絲氨酸羥基親核性增加 4 ACh季銨陽離子頭 以靜電引力與酶的陰離子部位結合 酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳結合 ACh與AchE復合物裂解 釋放膽堿和乙?；疉chE 乙酰化AchE迅速水解 分離出乙酸 恢復酶活性 5 丁酰膽堿酯酶 butyrocholinesterase 假性膽堿酯酶 SeudocholinesterasePChE 特點 1 存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞 血漿 肝 腸 2 對ACh特異性低 也可水解其他膽堿酯類 如琥珀膽堿 先天性缺少PchE的人琥珀膽堿易中毒 6 第二節(jié)抗AChE藥 定義 能與AchE牢固結合 使AchE活性受到抑制 從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach堆積或增多 產(chǎn)生擬膽堿作用 7 易逆性抗AChE藥 毒扁豆堿 新斯的明 難逆性抗AChE藥 有機磷酸酯類 8 一 易逆性抗AChE藥 藥理作用 1 平滑肌 1 胃 腸 促進胃腸平滑肌收縮 增加胃酸分泌 增加小腸 大腸的活動 促進腸內(nèi)容物排出 2 支氣管 收縮 3 輸尿管和逼尿肌收縮 膀胱括約肌 松弛 排尿 9 2 眼 縮瞳 調(diào)節(jié)痙攣 降低眼內(nèi)壓 分泌增加 如支氣管 淚腺 汗腺 唾液腺 胃腺 小腸 胰腺等 3 腺體 10 4 心血管系統(tǒng) 5 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 ACh增加 直接興奮骨骼肌 新斯的明 6 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 高劑量時引起抑制或麻痹 11 臨床應用 1重癥肌無力 新斯的明 吡斯的明 安貝氯銨 2腹氣脹和尿潴留 新斯的明 手術或其他原因引起的 3青光眼 毒扁豆堿 地美溴銨 4競爭性神經(jīng)肌肉組滯藥過量時解毒 新斯的明 依酚氯銨 12 常用易逆性抗AChE藥新斯的明 neostigmine 特點 選擇性高 對骨骼肌 胃腸平滑肌作用強 對腺體 眼 心血管 支氣管作用弱 屬季銨化合物 口服吸收不規(guī)則 不易進入中樞和眼前房 13 14 用途 1 治療重癥肌無力 重癥肌無力的特點 屬自身免疫性疾病 病人體內(nèi)有抗ACh受體的抗體 終板膜Ach受體的數(shù)目減少70 90 新斯的明 AchE 直接 N2 R 運動N末梢釋放Ach 15 2 減輕腹氣脹3 減輕術后尿潴留4 陣發(fā)性 室上性心動過速 5 非除極化肌松藥中毒 如筒箭毒堿 16 給藥途徑 口服 15mg 次 3次 日 皮下或肌肉注射 0 25 1 0mg 次 3次 日 禁忌癥 機械性腸梗阻 尿路閉塞 支氣管哮喘等 不良反應 主要為膽堿能N過度興奮 17 毒扁豆堿 physostigmine 依色林 eserine 來源 原產(chǎn)于非洲 為毒扁豆中提取的生物堿 現(xiàn)為人工合成 18 毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別 毛果蕓香堿 毒扁豆堿 作用 作用機理用途起效作用維持刺激性濃度性質(zhì)不良反應 降低眼內(nèi)壓 虹膜括約肌M R直接作用青光眼30 40min4 8h弱1 2 穩(wěn)定調(diào)節(jié)痙攣 降低眼內(nèi)壓 AChE間接作用青光眼5min1 2天強0 05 不穩(wěn)定 易分解 避光保存調(diào)節(jié)痙攣 19 雙眼去除動眼神經(jīng)后 左眼滴毛果蕓香堿 右眼滴毒扁豆堿 你認為哪只眼的瞳孔會縮小 兔 20 常用抗AChE藥用途的比較 青光眼 毒扁豆堿 地美溴銨 新斯的明 吡斯的明 重癥肌無力 腹氣脹 尿潴留 其他 24h高峰 維持9天 無晶體青光眼 非除極化型肌松藥中毒 非除極化型肌松藥中毒 21 藥名 青光眼 重癥肌無力 腹氣脹 尿潴留 其它 依酚氯銨 安貝氯銨 加蘭他敏 他克林 診斷或鑒別診斷 起效快 維持短 Iv2mg 30 45秒 癥狀不改善再iv8mg 癥狀改善舌肌無收縮 可診斷 應準備阿托品防中毒 不能耐受新斯的明和吡斯的明患者 脊髓灰質(zhì)炎后遺癥 或非除極化型肌松藥中毒 中樞濃度高 阿爾茨海默病 22 難逆性抗AChE藥有機磷酸酯類 殺蟲劑化學武器 23 24 會上有關領導指出 農(nóng)藥是中國主要的自殺工具 研究發(fā)現(xiàn) 80 以上的自殺死亡者和自殺未遂者都是農(nóng)民 每年有15萬人服用農(nóng)藥自殺死亡 50萬人服用農(nóng)藥自殺未遂 其中 75 是服用家中存放的農(nóng)藥自殺的 因此 農(nóng)業(yè)部參與制定有效的措施來限制農(nóng)藥的不恰當使用 是國家預防自殺計劃的必要組成部分 25 有機磷酸酯類 抑制膽堿酯酶 治療有機磷中毒的藥物 解磷定 復活膽堿酯酶阿托品 對抗M樣癥狀 26 解磷定解救有機磷酸酯類中毒的機制 1 復活AChE 解磷定正電荷的季銨氮與磷?；疉ChE的陰離子部位通過靜電引力結合 其肟基 N OH 與磷酰化AChE的磷?；纬晒矁r鍵 生成磷酰化AChE和碘解磷定的復合物 后者進一步裂解成磷?；饨饬锥ㄓ赡蚺懦?同時使AChE游離出來 恢復其活性 27 1 2 與有機磷酸酯類直接結合 解磷定能與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類直接結合 形成無毒的磷酰化