27)加替沙星治療難治、耐多藥肺結(jié)核有效性和安全性的.doc

加替沙星治療難治、耐多藥肺結(jié)核有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)余文韜*，尹茜，吳斌，唐堯# （四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都市）摘要 目的:系統(tǒng)評(píng)價(jià)加替沙星治療難治、耐多藥肺結(jié)核的療效和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館和PubMed、EMASE、CBM、VIP、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，按納入排除標(biāo)準(zhǔn)選擇試驗(yàn)，并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。用RevMan5.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入12篇研究， Meta分析結(jié)果顯示加替沙星治療組與對(duì)照組相比，痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收情況、空洞改變的情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。結(jié)論：目前現(xiàn)有的證據(jù)表明，加替沙星與一線抗結(jié)核藥物聯(lián)用治療難治、耐多藥肺結(jié)核的療效優(yōu)于一線抗結(jié)核藥物的方案，且加替沙星可能是優(yōu)于左氧氟沙星的氟喹諾酮類(lèi)二線抗結(jié)核藥物，但由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，質(zhì)量普遍不高，存在潛在的發(fā)表偏倚上述結(jié)果有待高質(zhì)量，大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。關(guān)鍵詞 加替沙星；抗結(jié)核藥物；肺結(jié)核；系統(tǒng)評(píng)價(jià)Systematic review of combination regimens with gatifloxacin in treatment of MDR-TBABSTRACT: OBJECTIVE: to assess the clinical efficacy of combination regimens with gatifloxacin in treatment of MDR-TB. METHOD: literatures were retrieved from PuMed, EMBASE, Cochrane, SCI, CBM, VIP, CNKI, WangFang databases by computer. Literatures were enrolled according to including criteria and excluding criteria, the quality were evaluated and meta-analysis was conducted by RevMan 5.0 software. RESULT: the meta-analysis of 12 included RCTs showed that sputum culture conversion rate, focus absoption rate, cavity change rate in trial group were significantly differenet from control group(P0.5).CONCLUSION:The analysis indicates gatifloxacin with first-line antituberculosis drugs has a better effect in treatment of MDR-TB than first-line antituberculosis drugs alone. Plus, gaitfloxacin, which belongs to fluoroquinolones, maybe a better choice than levofloxacin. However, the reliability of this review is affected by poor quality of included studys, large-scale randomized controlled trials of high quality are needed to confirm the above conclusions.KEY WORDS Gatifloxacin; Antituberculosis drug; Pulmonary tuberculosis; Systematic review難治性、耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）是近年來(lái)全球結(jié)核病疫情回升的重要原因之一【1】,而中國(guó)的MDR-TB患者數(shù)居全球第二2。加替沙星是氟喹諾酮類(lèi)藥物，對(duì)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外結(jié)核菌抑菌活性均高于左氧氟沙星，其抗菌機(jī)制是抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)過(guò)程，且與標(biāo)準(zhǔn)化療抗結(jié)核藥物之間無(wú)直接交叉耐藥性。近年來(lái)，關(guān)于加替沙星聯(lián)合傳統(tǒng)抗結(jié)核藥治療肺結(jié)核的臨床研究很多，但其用于治療MDR-TB的療效和安全性尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此本研究采用循證醫(yī)學(xué)Meta分析方法，對(duì)含加替沙星方案治療MDR-TB進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。1 資料和方法1.1納入排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1研究設(shè)計(jì) 納入公開(kāi)發(fā)表的含加替沙星治療難治、耐多藥肺結(jié)核的RCT，無(wú)論是否采用盲法均納入研究，排除無(wú)法獲得全文的研究，語(yǔ)種限制為中文和英文。1.1.2研究對(duì)象 依據(jù)中國(guó)防癆協(xié)會(huì)“結(jié)核病細(xì)菌學(xué)檢查規(guī)程”納入患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：痰結(jié)核菌呈陽(yáng)性；至少對(duì)異煙肼（H）、利福平（R）產(chǎn)生耐藥性；未用過(guò)卡那霉素（K）、卷曲霉素（CP）、對(duì)氨基水楊酸（P）、左氧氟沙星（L）、加替沙星（G），或不超過(guò)兩個(gè)月者；經(jīng)正規(guī)或不正規(guī)抗結(jié)核治療9各月治療失敗者。排除有嚴(yán)重心、肝、腎、耳疾病患者；精神病，癲癇患者；孕婦和哺乳期婦女。1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組使用加替沙星，對(duì)照組使用空白、安慰劑或其他陽(yáng)性藥物作為對(duì)照，兩組的基礎(chǔ)質(zhì)量方案相同。1.1.4結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為痰菌轉(zhuǎn)陰率，次要結(jié)局指標(biāo)為病灶吸收情況、空洞閉合情況及不良反應(yīng)（包括全身反應(yīng)、局部反應(yīng)，心、肝、腎功能的不良反應(yīng)）。1.2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館（2009年第4期）和PubMed（1978-2010年）、EMBASE（1974-2010年）、CNKI(1978-2010年)、VIP（1989-2010年）、CBM(1978-2010年)；手工檢索其他相關(guān)雜志。檢索詞包括“結(jié)核”、“加替沙星”、“奎寧”、“gatifloxacin”、“Tequin”、“tuberculosis”。1.3數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立納入試驗(yàn)、評(píng)價(jià)質(zhì)量，按設(shè)計(jì)好的信息提取表提取信息。兩研究員對(duì)質(zhì)量評(píng)價(jià)和信息提取表進(jìn)行交叉核對(duì)，如意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或征求第三方研究者的意見(jiàn)解決。如果信息缺失應(yīng)盡量與作者缺的聯(lián)系，獲取補(bǔ)齊。納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0版評(píng)價(jià)RCT質(zhì)量的簡(jiǎn)單評(píng)估法進(jìn)行。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0進(jìn)行Meta分析。采用2檢驗(yàn)判斷各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，如各研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P0.1）采用固定效應(yīng)模型，存在異質(zhì)性（P3齊嶸 20095042G/H/L/AK/E/ThH/L/AK/E/Th6岳淼 20076045G/H/L/Z/E/PLV/H/L/Z/E/P12高德杰20074544G/K/Th/P/ZLV/K/Th/P/Z18陳明20084040G/P/Z/E/PtLV/P/Z/E/Pt18史慧敏20084545G/E/Z/P/A/ThLV/E/Z/P/A/Th12殷宜文20093042G/P/L/Z/E/AKLV/P/L/Z/E/AK12注：療程結(jié)束時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰率；灶吸收率；洞閉合率G：加替沙星；LV:左氧氟沙星；P:對(duì)氨基水楊酸異煙肼；L：利福噴丁；Z:吡嗪酰胺；E:乙胺丁醇；AK:阿米卡星；Th：丙硫異煙胺；K:卡那霉素；H:異煙肼；Pt:丙硫異煙肼；A:丁胺卡那霉素；C：卷曲霉素表2 入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 quality evaluation of included literatures 2.2 Meta分析結(jié)果根據(jù)對(duì)照組組的干預(yù)措施不同分為兩個(gè)亞組，分別為空白對(duì)照和陽(yáng)性藥物左氧氟沙星對(duì)照。2.2.1 痰菌轉(zhuǎn)陰率 12313項(xiàng)研究都報(bào)道了滿療程后的痰菌轉(zhuǎn)陰率，各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P0.1 ,I2=81%）,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，見(jiàn)圖1。綜合結(jié)果表明RR=1.38,(95% CI: 1.171.63)，滿療程時(shí)的痰菌轉(zhuǎn)陰情況加替沙星組明顯好于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖1滿療程后痰菌轉(zhuǎn)陰率的比較Fig 1 comparison of sputum culture conversion rate after treatment2.2.2病灶吸收率 12313項(xiàng)研究都報(bào)道了病灶吸收率，各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P0.1 ,I2=71%）,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，見(jiàn)圖2綜合結(jié)果表明RR=1.31,(95% CI:1.181.46)，滿療程時(shí)的病灶吸收情況加替沙星組明顯好于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖2 滿療程后病灶吸收率Fig 2 comparison of focus absorption rate2.2.3空洞改變情況 共有936,811,13項(xiàng)研究報(bào)道了空洞改變的情況，各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P0.1 ,I2=68%）,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，見(jiàn)圖3。綜合結(jié)果表明RR=1.41,(95% CI:1.1571.72)，滿療程時(shí)的空洞改變的情況加替沙星組明顯好于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖3 空洞改變情況Fig 3 comparison of tuberculosis cavity change2.2.4不良反應(yīng) 共有946,813項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)。不良反應(yīng)主要有肝損害（轉(zhuǎn)氨酶升高）、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹脹）、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭暈、失眠）及皮疹等，這里根據(jù)不良反應(yīng)的例數(shù)作出分析。由于納入得研究不存在異質(zhì)性（I2=23%,P=0.24）,采用固定效應(yīng)模型，見(jiàn)圖4。綜合結(jié)果表明RR=1.09 95%CI:0.841.42），Z=0.68，（P=0.500.05)故尚不能認(rèn)為不良反應(yīng)加替沙星組與對(duì)照組有差別。圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率Fig 4 comparison of adverse reaction rate3討論：對(duì)于難治性、耐多藥肺結(jié)核，我國(guó)和WHO都推薦聯(lián)合用藥的原則14。研究表明喹諾酮類(lèi)藥物中對(duì)結(jié)核分支桿菌有效的藥物有左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星、環(huán)丙沙星等15。左氧氟沙星作為第三代喹諾酮類(lèi)藥物已有效應(yīng)用于難治性、耐多藥肺結(jié)核，并有Meta分析16，而對(duì)加替沙星治療難治性、耐多藥肺結(jié)核的有效性和安全性還沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。本研究結(jié)果表明：應(yīng)用含加替沙星方案治療難治性、耐多藥肺結(jié)核痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收和空洞閉合有效，且效果明顯好于不含加替沙星的常規(guī)治療組。不良反應(yīng)主要為肝損害和消化道反應(yīng)，經(jīng)處理能緩解，且與對(duì)照組相比不良反應(yīng)發(fā)生率相似。應(yīng)用含加替沙星方案治療難治性、耐多藥肺結(jié)核痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收效果明顯好于含左氧氟沙星的對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相似。說(shuō)明加替沙星應(yīng)用于難治性、耐多藥肺結(jié)核是有效的，且使用較安全，不良反應(yīng)較小，為臨床治療難治性肺結(jié)核、耐多藥肺結(jié)核提供一種很好的選擇。但本研究仍存在一些局限性：方法學(xué)質(zhì)量：本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的12篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低，所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均為描述具體的隨機(jī)方法，可能增大分析的偏差。均為描述分配隱藏和盲法，盲法未實(shí)施會(huì)會(huì)導(dǎo)致主觀指標(biāo)實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚，這些偏倚的存在一般會(huì)高估試驗(yàn)組療效17。干預(yù)措施：化療方案的療程不完全相同（418個(gè)月不等），可能對(duì)結(jié)果造成影響，因是聯(lián)合用藥，各研究的用藥劑量也不相同，不能?chē)?yán)格按照量效關(guān)系分析。不良反應(yīng)：本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的治療和隨訪時(shí)間均不夠長(zhǎng)，提到不良反應(yīng)的文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)的報(bào)告都不是非常規(guī)范，因此安全性方面還不能得出確切結(jié)論。綜上，臨床研究目前應(yīng)當(dāng)注意方法學(xué)質(zhì)量的提高，特別是具體實(shí)施隨機(jī)分配的方法以及實(shí)施盲法。綜上所述含加替沙星方案對(duì)難治性肺結(jié)核、耐多藥肺結(jié)核有一定的療效。鼓勵(lì)進(jìn)一步高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，以便提供更可靠的證據(jù)。參考文獻(xiàn)：1 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