顆粒密度對片劑影響基本理論.doc

粉體的混合在口服固體制劑的研制中起舉足 輕 重的作用，粉體混合與諸多過程相關，如：混合均一 性、低效價、分離、粉體流動。壓片過程涉及：多層 片、粘沖、片劑硬度、脆碎性、潤滑作用、機器速 度影響、大規(guī)模生產(chǎn)（由實驗室生產(chǎn)轉向工業(yè)化生 產(chǎn)時出現(xiàn)的問題）、重量差異、內容物均一性和溶 出速率?，F(xiàn)重點闡述生產(chǎn)過程中控制粉體性質的指 標，如粉體流動性及其測量方法、影響粉體流動性的 因素、粉體壓縮性的壓片形變機制和指標等，為大規(guī) 模生產(chǎn)提供參考。1粉體流動性1.1粉體流動性的測定方法 流動性是指100 g檢驗品流經(jīng)不同口徑漏斗所 需的時間。臨界流通口徑（critical flow through ori- fice）是粉體剛好流過的最小口徑。流通口徑越小， 粉體流動性越好。Johanson粉體流動性質包括流動 速度指數(shù)、弓形指數(shù)、凹形指數(shù)、回彈指數(shù)、相對結合 指數(shù)、片劑強度指數(shù)、壓縮性指數(shù)等。粉體的流動性需要綜合評價。例如，研究6個 實際應用的賦形劑的流動性，依據(jù)現(xiàn)行歐洲藥典用 質量時間的方法進行比較，參見表1。其中無水 磷酸鈣因其流動性良好而廣泛應用于壓片過程中， 但采用歐洲藥典的方法，即體積時間的比值測其流 動性，結果并不理想，表1中無水磷酸鈣每100 g的 流動時間在6種產(chǎn)品中最長，這與實際應用情況相 反。而采用單位體積和時間的比值來衡量測定結果 和實際相符，故用體積時間的比值可能比質量時 間的比值更適于測量粉體流動性。雖然對粉體的研 究無固定方法，但隨著新技術不斷的開發(fā)，可根據(jù)實 際需要比較挑選適合的方法。表1測定流動性的方法比較 xs 單位質量的流動時間 賦形劑 樣品的質量/g 流動時間/s /s100g-1無水磷酸鈣 181.30.1 4.80.1 2.60.1磷酸鈣二水合物 379.80.2 5.30.1 1.40.1乳糖TM80 251.30.4 5.60.1 2.30.1乳糖TM100 27.20.3 5.30.1 2.30.1淀粉-1500TM 2600.4 無流動性 -微晶纖維素PH-102 1 000.4 流動性 -傾倒密度 單位容積的流動時間 初始Sotax值 Sotax時間 /g /s100 /s100 /s100mL-1mL-1 mL-1 mL-1 0.430.1 1.140.1 0.86 5.40.930.1 1.300.1 0.99 5.20.590.1 1.31 0.95 4.60.550.1 1.28 0.72 12.00.660.1 - 0.56 17.90.340.1 - 0.43 24.51.2影響粉體流動性的重要因素粉體流動性主要與重力、空氣阻力、顆粒間相互 作用力相關，顆粒間相互作用力包括范德華力、 毛細管引力和靜電力等。影響流動性的因素一般為 密度、粒徑分布、粒子形態(tài)特征和顆粒間相互作用。 密度包括松密度（堆密度）、緊密度（振實密度）和 真密度。粉體含大量顆粒，一般用平均粒徑表示顆 粒大小，但平均數(shù)據(jù)不能體現(xiàn)真實情況，故需要考慮 粒徑分布。用不同的制粒和研磨方法得到的顆粒， 即使粒徑相同，但因粒子形態(tài)和顆粒間相互作用不 同仍可使流動性不同。1.2.1緊密度將盛滿粉體的容器于一定高度豎 直下落，如此反復多次，將質量除以振實后體積得到 的密度，又稱振實密度。若未知測量緊密度的條件， 則測量結果無比較意義，若條件已知，可用卡爾指數(shù) 比較粉體流動性。美國藥典規(guī)定容器落下的高度為 14 mm，振動頻率為300振min-1，或3 mm，250振 min-1。進行處方設計前，常采用卡爾指數(shù)比較流動 性?？栔笖?shù)定義為C（T-B）/T 100%， 其中T為緊密度，B為松密度，結果用百分比表 示。以卡爾指數(shù)（）劃分流動性等級:5%15， 流動性優(yōu)；1216%，流動性良；18%21（加入 助流劑，例0.2%的Aerosil，可改善流動性），流動 性一般-良；23%35%（加入助流劑，例0.2%的 Aerosil，可改善流動性），流動性差；40%，流動性非 常差。該指數(shù)一般越小越好。若該指數(shù)大于40， 則粉體流動性差，片重差異大，不宜加工。1.2.2 休止角休止角是讓粉體自由流動，當其停 止流動時，粉體堆積層與水平面所成的最大角度。 測量休止角一般有2種方法，第1種方法是將粉體 從漏斗中自由流至水平面，停止流動時，測量粉體堆 積層高度和底面半徑，應用三角函數(shù)tg=高度半 徑計算休止角。第2種方法是將裝滿粉體的無底 紙桶立于水平面上，輕輕向上移開紙桶，得粉體堆積 層，同法計算。測量休止角是間接測量粉體摩擦力 的方法，以休止角度數(shù)劃分粉體流動性的等級:25 30，流動性優(yōu)；3135，流動性良：3135，流動性 好：3640，流動性好；4145，流動性合格：46 90，流動性差。休止角越小，表示粉體的流動性越 好，顆粒間摩擦力越小。一般根據(jù)經(jīng)驗或文獻，休止 角應保持在40以下，以保證生產(chǎn)所需的流動性。Ma 等報道，休止角可與分子間作用力呈線性關系。1.2.3粒子形態(tài)是指一個粒子的輪廓或表面上 各點構成的圖像。粒子有多種形態(tài)，例如球形、立方 形、片狀、柱狀、鱗狀、粒狀、棒狀、針狀、海綿狀等，其 中球形的粒子流動性最好，而不規(guī)則的粒子流動性 比較差。粒子形態(tài)和流動性關系：球形，流動性優(yōu)； 立方形，流動性良優(yōu)；不規(guī)則形狀，流動性一般 差；片或針狀，流動性差。1.2.4粒徑大小粒徑大小是粉體最基本的性質， 可決定粉體的其他性質。一般情況下，粒徑大小與 粉體流動性成正相關，顆粒粒徑越大流動性越好。 測量粒徑有篩分法、激光衍射法、激光散射法等， 其中最簡單、最直接的方法是光學顯微鏡法和電子 顯微鏡法（SEM）。SEM測量粒徑直觀，不僅可見粒 徑大小，甚至可見其內部結構。國外常使用SEM 對粒子進行研究。組成粉體的粒子形態(tài)不同且 不規(guī)則，各方向長度不同。粒徑測量，因測定原理不 同，故測量結果不可比較。即使采用同種儀器測量， 若計算方法不同，結果亦不可比較。故應先將數(shù)據(jù) 統(tǒng)一化后比較才有意義。1.2.5顆粒間相互作用力如范德華力，可用原子 力顯微鏡法（atomic force microscopy，AFM）直接測 得。應用AFM法比較分子間引力可間接比較潤 滑劑作用。壓片過程常使用潤滑劑，測量壓片過 程中分子間引力或測量片劑被沖模頂出的臨界力， 其測量結果可為合理使用潤滑劑提供依據(jù)，為處方 設計提供科學預測。如在麥芽糖糊精中分別加人 1%硬脂酸鎂和硬脂酸，加入1%的硬脂酸鎂時，引 力顯著下降，而加入1%的硬脂酸，引力變化甚微。 見表2。表2潤滑劑對分子間引力的作用 品名 樣品 位移/nm 分子間引力/nN麥芽糖糊精M040+1%硬脂酸鎂 1 10.99 331.60 2 5.59麥芽糖糊精M040 1 15.44 628.00 2 14.14 3 17.52麥芽糖糊精M0450+1%硬脂酸 1 11.55 683.33 2 20.54 3 19.161.2.6粉體的靜電效應粉體的靜電效應對硬化 產(chǎn)物影響大。粉體若因靜電而粘合，無法硬化，則難 以進行其他步驟?，F(xiàn)有儀器可測定粉體靜電效應， 用摩擦的方法使粉體帶電，直接測其電量。結果電 量越大，表示粉體靜電效應越強?？刹捎靡欢ǚ椒?降低粉體靜電效應，如可考慮使用異種電荷抵消作 用。其他顆粒間作用包括中性顆粒的作用、極化過 程、結塊、凝聚等。1.3影響粉體混合效果的顆粒性質影響粉體混合的顆粒性質有顆粒粒徑分布、密 度、粉體內部相互作用和流動性等。相同粒徑分布和密度的顆?；旌狭己茫蛛x趨 向低?；旌系木鶆蚨扰c顆粒粒徑有直接關系，小顆 粒比大顆粒易于混合，根據(jù)T=ab/n，其中T是 總體隨機化的混合標準偏差，a和b是二元混合中 每個組分的百分含量，n是顆粒數(shù)量?？梢奱b的乘 積越小，n值越大，則偏差越小，越易混合。粉體顆粒間的聚集作用阻礙粉體混合。若藥物 聚合能力強，則不易分散，難以混合?；钚灾苿┙M分 對其他組分的黏附作用可以促進粉體混合，避免分 離。若藥物易黏附于賦型劑，則易得均勻粉末。反 之，若藥物易黏附于儀器壁，粉體中藥物含量將偏 低?；钚灾苿┙M分對儀器表面的黏附作用，可導致 潛在問題。采用添加二氧化硅的方法可改良粉體的 固有相互作用，改善流動和混合。制劑組分的流動性不同也可以阻礙粉體混合。 處方里不同組分的流動性和最后的均勻性亦相關。 流動性差異大則不利于混合。因此應選擇流動性、 粒度、密度均接近的組分。粉體特性的研究進展(下)作者：佚名科研信息來源：本站原創(chuàng)點擊數(shù)：257更新時間：2006-10-30關鍵詞：粉體特性,麥芽糖糊精,硬脂酸鎂,甘露醇,氫氯噻嗪健康網(wǎng)訊：2粉體壓縮性2.1壓片形變的機制壓片形變包括裂變、彈性形變、塑性形變和黏彈 性形變。裂變導致物質結構的不可逆改變，壓片 失敗。彈性形變是依靠鍵強度可逆性的變化，原子 不滑向彼此，壓力解除后，恢復先前形狀。塑性形變 的結晶有滑向彼此的趨勢，為不可逆形變，是實驗中 實際應用的形變機制。黏彈性形變則是彈性和塑性 形變的結合。一般情況，壓力越高，片劑越硬。 但過度使用高壓來制造硬度高的片劑，存在儀器和 工具的局限性，且額外的力量可導致顆粒排斥作用。 可使粉體致密的重要機械性質包括彈性、可塑性、抗 張強度、脆碎性、壓合性、黏彈性和碎裂傾向。其中 可塑性包括硬度、延展性和永久形變壓力等。機械 性質可受濕度組分與成晶習慣的影響。2.2形變的指標2.2.1 彈性形變指標當壓力解除時，物體恢復到 先前形狀的變化過程產(chǎn)生彈性形變。例如橡膠球在 壓力作用下經(jīng)歷彈性形變。彈性形變包括回彈。彈性 可以用壓力釋放后膨脹的百分比、影響因素試驗中的 回彈高度或楊氏模型（Youngs modulus）來進行測量。一般用公式In（1（1-D）=A+kP來描述粉 體的可塑性指標，其中D代表相對密度，P是壓力， A和k是常數(shù)。域壓力（Py）是壓片過程中，使物質 產(chǎn)生形變所需的最小壓力，Py=1/k，Py越低表示物 質塑性越高。不同物質Py不同：微晶纖維素為30 MPa,形變機制為塑性；Dipac磷酸鈣為107 MPa,形 變機制為脆裂、黏彈性；甘露醇為165 MPa，形變機 制為脆裂、黏彈性；對乙酰氨基酚為299 MPa，形變 機制為脆裂；噴霧干燥稻米淀粉為58.4 MPa，形變機 制為塑性；微晶纖維素PH102為77.3 MPa，形變機制 為塑性Pregelatinized為87.1 MPa,形變機制為塑性、 黏彈性；氫氯噻嗪為125.6 MPa，形變機制為脆碎。脆性材料亦可壓片，但機制與塑性不同。脆 性材料易斷裂，斷裂面平整、黏和性大，受壓易結 合。例如新型纖維素類賦型劑-UICEL，其Py達到 104 MPa，但可作為直接壓片的輔料。不同物質 的永久形變壓力（外推得到0空隙率，即100%壓 實，永久性變壓力）如下：蔗糖為1 046 MPa；氯化鈉 為653 MPa；乳糖一水化物為515 MPa：對乙酰氨基 酚為265 MPa；無水-乳糖為251 MPa：布洛芬（批 A）為162 MPa;微晶纖維素為168 MPa;阿司匹林為 55 MPa；布洛芬（批B）為35 MPa；硬脂酸鎂為 22 MPa；月桂醇硫酸鈉為10 MPa。2.2.2Hiestand氏壓縮性指標Hiestand氏指標包 括應變指數(shù)（Strain Index，SI）、脆裂指數(shù)（Brittle Fracture Index, BFI）和壓合指數(shù)（Bonding Index, BI）。研究變形機制時因采用的儀器與普通儀器不 同，為三軸解壓，即沖模同時也向上、下、兩側方向分 開，最大限度釋放壓力。若壓片沖模是四方形，而非 圓形，則利于計算。SI是塑性形變后相對應變的指數(shù)，SI=PIE= 5/(6r(hi/hr-3/8)，其中P表示動態(tài)硬度，E 表示減少的彈性模數(shù)，該指標很少應用?；靥ㄓ?度試驗中，公式P=4 mgrhr/4(hi/hr-3/8)，其中m 是球形壓頭的質量，g是重力常數(shù)，r是球形壓頭的 半徑，a是創(chuàng)造的凹痕的圓周半徑，hi是球形壓頭初 始的高度，hi是球形壓頭被彈起的高度?；貜椄叨?用來測量致密物質彈性。永久形變壓力是物質發(fā)生不可逆形變的最小壓 力，也是比較片劑硬度的指標。永久形變壓力越大 的物質，制成的片劑越硬。BFI是壓片中片劑依靠裂變釋放壓力的程度， BFI1/2 (T/T-1），其中T代表正常 壓片的抗 張強度，To代表對中間有空的片劑壓片時的抗張強 度。當BFI0時，T=To，為塑性形變。當BFI= 1時，T=3To，為脆裂形變。部分物質的BFI如 下：微晶纖維素為0.03，對乙酰氨基酚為0.06，布洛 芬（A批）為0.03，乳糖，噴霧干燥為0.12，阿司匹林 為0.19，咖啡因為0.47，非那西汀為0.43，布洛芬（B 批）為0.4，淀粉為0.7，紅霉素為0.7，烏洛托品為 0.8, U-54669E為1.3。BFI越小，片劑可塑性越好。 同種物質不同批間的片劑BFI亦有差異，見表3a表3 BFI的批間差別 藥品名 批次 BI100 BFI 甲安非他明 A 1.7 0.96 B 0.83 C 0.50 紅霉素 無水物 4.0 0.68 無水物 2.0 0.98 布洛芬 A 1.9 0.05 D 1.8 0.57 E 1.2 0.40BI用于評估減壓過程中剩余的可接觸面積， BIT/P，其中T代表彈性恢復后的抗張強度，P 代表動態(tài)硬度。BI高，意味著在彈性恢復后，保留 大量可接觸的面積。方型片的抗張強度中T可用 壓片時的壓力計算得到，c則需打碎片劑。當平面 的寬度a超過壓片高度b，即alb0.4，T0.16 T=0.16F/面積。圓形扁平片劑的張力強度可以 用半徑壓縮法測定。2.2.3楊氏模數(shù)比較物質可塑性的量用楊氏模 數(shù)，楊氏模數(shù)P（1-v2）SI，其中P表示動態(tài)硬 度，v表示泊松比率（Poissons ratio），v近似值為 0.30.5。楊氏模數(shù)越小，物質制成片劑的可塑性 越好。不同物質的楊氏模數(shù)如下：碳酸鈣為88；磷 酸鈣為48；山梨醇為45；乳糖一水化物為24.1；乳 糖噴霧過程為13.5;茶堿為12.9;醋氨芬為11.7;咖 啡因為8.7;阿司匹林為7.5;布洛芬為5.0;微晶纖 維素為8.10;硬脂酸為3.8;淀粉為3.7。片劑硬度與抗張強度不同。硬度是一個表觀參 數(shù)，未用厚度等其他因素校正，硬度代表片劑抗沖擊 的能力，與片劑的幾何形狀和厚度無關。一般情況， 同等壓力，片劑越厚，硬度越高。硬度單位有1 kp （kilopond）=1 kg的力量，1 kp1.4 SCU（Strong Cobb Unit）。實際研究中需聯(lián)合多指數(shù)進行分 析，見表4。表4不同原料的Hiestand壓縮性指標 藥品名 SI100 BI100 BFI微晶纖維素PH102 2.5 4.0 0.04紅霉素 4.0 4.0 0.68烏洛托品 0.62 1.7 0.83a淀粉1500 2.3 1.3 0.27布洛芬 1.1 1.2 0.40a蔗糖 1.6 1.0 0.35aSP乳糖 2.1 0.5 0.18非那西汀 1.3 0.5 0.28aa：在減壓過程與推出過程中偶爾破碎或破裂2.2.4 黏彈性指數(shù)（VE）VE越大，制片難度越 大。VE=P/H，P為動態(tài)硬度，H壓強。淀粉為主的 片劑硬度通常很小。隨著壓力的降低，片劑的粉體亦 脫落。一般VE大的制劑組分對壓片的速度更敏感。表5乳糖類和預膠化淀粉類的部分片劑指數(shù) 片劑指數(shù)品名 提供商 動態(tài)硬度 靜態(tài)硬度 VE乳糖類乳糖一水化物(USP) EM 36.9 7.5 4.9乳糖一水化物 Foremost 43.3 7.4 5.9乳糖一水化物 PNU 48.3 9.8 4.9無水乳糖NF EM工業(yè) 52.2 8.9 5.9乳糖噴霧過程 54.5 8.1 6.7預膠化淀粉類預膠化淀粉15006 Colorcon 3046 2.4 1290淀粉93000 Cerestar 1193 1.7 684淀粉78-1551 National 1091 1.2 9342.2.5混合的壓合指數(shù)（BIm）假設