化學(xué)制藥專(zhuān)業(yè)論文.doc

第 1 頁(yè) 目錄目錄 一 引言 2 1 合成方法 4 二 中間體的化學(xué)合成 6 1 4 甲氧基 2 硝基苯胺的合成 6 還原 環(huán)合反應(yīng)分兩步進(jìn)行 6 還原 環(huán)合一鍋燴 6 2 鄰氨基 苯并咪唑的合成 7 3 對(duì)合成方法的評(píng)價(jià) 7 三 合成工藝的優(yōu)化 7 1 試驗(yàn)部分 7 試劑 7 分析儀器 7 2 典型實(shí)驗(yàn) 7 縮合反應(yīng)制備硫醚 7 氧化反應(yīng)制備 OPZ 8 OPZ 的結(jié)晶和回收 8 3 反應(yīng)產(chǎn)物的譜圖分析 8 硫醚的 NMR 和 MS 譜圖分析 8 OPZ 的 NMR 和 MS 譜圖分析 9 4 結(jié)果與討論 9 摩爾比 n 硫醚 n 間氯過(guò)氧苯甲酸 9 反應(yīng)液 pH 值 9 氧化劑添加時(shí)間 10 反應(yīng)溫度 10 保溫時(shí)間 11 5 均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化合成工藝及結(jié)果 11 第 2 頁(yè) 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn) 12 試驗(yàn)結(jié)果分析 12 四 總 結(jié) 17 參考文獻(xiàn) 18 致 謝 19 第 3 頁(yè) 奧美拉唑化學(xué)合成研究奧美拉唑化學(xué)合成研究 摘摘 要要 本文介紹了抗胃潰瘍新藥奧美拉唑的合成方法并評(píng)價(jià)了其優(yōu)缺點(diǎn) 為了減少合成步 驟 提高收率 而研究采用均勻設(shè)計(jì)法 優(yōu)化了選定的合成路線 得到了合成奧美 拉唑的最佳工藝條件摩爾比 n 硫醚 n 間氯過(guò)氧笨甲酸 1 1 反應(yīng)液 pH 值為 7 5 氧化劑添加時(shí)間 2 5h 反應(yīng)溫度 5 保溫時(shí)間 3 0h 在此工藝條件下 其 目的產(chǎn)品奧美拉唑的試驗(yàn)平均摩爾收率為 92 07 比現(xiàn)行工藝可提高至少 2 個(gè)百 分點(diǎn) 新化合物及產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)經(jīng) H NMR MS 得以確證 關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞 奧美拉唑奧美拉唑 硫醚硫醚 藥物合成藥物合成 均勻設(shè)計(jì)均勻設(shè)計(jì) DevelopmentDevelopment oror StudyStudy onon SynthesisSynthesis TechniqueTechnique ofof OmeprazoleOmeprazole Shi Yongfei 0802 chemistry drug AbstractAbstract Synthesis method for new drug omeprazole of peptic antiulcer were reviewed Thechosen route has been optimized with Uniformity Design The best technical qualification of synthesis of omepmzole has been taken out As following mixed proportionofmateria n Pyrmetazole n M Chlorobenzoic acid peroxidease 1 1 pH reactivity liquid 7 5 accession time of oxidizer 2 5hours temperature of oxidation 5 0 time of heat preservation 3 0 hours On the technical qualification the average yiela of Omeprazole is 92 07 has been elevated more than 2 primary synthesis technique The structures of thenew coropound and the product were identified by H NMR and MS KeyKey wordswords Omeprazole Omeprazole pyrmetazole pyrmetazole pharmaceuticalpharmaceutical synthesis synthesis uniformityuniformity designdesign 第 4 頁(yè) 一 引言 奧美拉唑 Omeprazole 簡(jiǎn)稱(chēng) OPZ 化學(xué)名稱(chēng)為 5 甲氧基 2 4 甲氧基 3 5 二甲基 2 吡啶基 甲基 亞磺酰基 1H 苯并咪唑?yàn)榈谝粋€(gè)上市的質(zhì)子 泵抑制劑 化學(xué)穩(wěn)定性好 對(duì)組胺 五肽胃泌素 乙酰膽堿 食物及刺激迷走神 經(jīng)等引起的胃酸分泌均有強(qiáng)而持久的抑制作用 在治療消化道潰瘍方面比 H2受 體拮抗劑如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好 具有迅速緩解疼痛 療程短 病變 愈合率高的優(yōu)點(diǎn) 奧美拉唑 處 也叫洛賽克 是近年來(lái)研制開(kāi)發(fā)的作用機(jī)制不 同于 H2 受體拮抗劑的全新抗消化性潰瘍藥 它特異性的作用于胃粘膜的壁細(xì)胞 降低壁細(xì)胞中的 H K ATP 酶的活性 使胃壁細(xì)胞內(nèi)的氫離子不能轉(zhuǎn)移到胃腔 中 由于氫離子的缺乏而使胃酸的生成減少 H K ATP 酶又叫做 質(zhì)子泵 所以 奧美拉唑又稱(chēng)為 質(zhì)子泵抑制劑 它對(duì)胃酸分泌的抑制作用非常強(qiáng) 作用時(shí)間 也長(zhǎng) 服用一次藥物后胃酸分泌量明顯下降 最高可下降 80 作用時(shí)間可長(zhǎng) 達(dá) 48 小時(shí) 是目前最強(qiáng)的新穎抑酸藥 對(duì)消化性潰瘍的治愈率明顯高于現(xiàn)有的 H2受體拮抗劑 而且復(fù)發(fā)率低 常用劑量為 20 毫克 每天 1 次 治療十二指腸 潰瘍的療程為 2 4 周 治療胃潰瘍的療程為 4 8 周 治愈率可達(dá) 80 90 上腹疼痛消失時(shí)間約 2 天 而甲氰咪胍約需 1 周 對(duì)于服用 H2 受 體拮抗劑 8 周以上潰瘍?nèi)晕从系乃^難治性潰瘍 改用奧美拉唑治療 4 周的 治愈率仍可達(dá) 75 100 治療反流性食管炎劑量為每天 20 60 毫克 奧 美拉唑短期治療無(wú)明顯副作用 主要奧美拉唑常見(jiàn)不良反應(yīng)是腹瀉 頭痛 惡 心 腹痛 胃腸脹氣及便秘 遇見(jiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶 ALT AST 增高 皮疹 眩暈 嗜睡 失眠等 這些不良反應(yīng)通常是輕微的 可自動(dòng)消失 與劑量無(wú)關(guān) 長(zhǎng)期治療未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng) 但在有些病例中可發(fā)生胃粘膜細(xì)胞增生和萎縮 性胃炎 由于對(duì)胃酸分泌的抑制作用很強(qiáng) 長(zhǎng)期服用時(shí)病人持續(xù)處于低胃酸狀 態(tài) 藥無(wú)嚴(yán)重的副作用 耐受性良好 適用于治療胃及十二指腸潰瘍 流性食管 炎 卓艾氏綜合癥 目前已發(fā)現(xiàn)的胃酸抑制劑中療效最強(qiáng)者之一 OPZ 是瑞典 ASTRA 公司研制開(kāi)發(fā)的第一代苯并咪唑類(lèi)胃酸質(zhì)子泵抑制劑 用于治療消化 性胃潰瘍和反食性胃炎等疾病 它于 1988 年上市 到 1992 年已有 65 個(gè)國(guó)家和 地區(qū)批準(zhǔn)和使用 1998 年銷(xiāo)售額為 40 47 億美元 按單一藥品銷(xiāo)售額計(jì)列第一 位 2 1998 2000 年連續(xù)三年列全球暢銷(xiāo)藥物的第一名 2002 年其銷(xiāo)售額為 第 5 頁(yè) 52 億美元 國(guó)家 九五 計(jì)劃曾將該藥列為二類(lèi)新藥開(kāi)發(fā)項(xiàng)目 目前國(guó)內(nèi)的生 產(chǎn)廠家有 常州四藥制藥有限公司 海南三葉藥業(yè)有限公司 康恩貝金華生物 制藥廠和華義精細(xì)化工 華東醫(yī)藥集團(tuán) 等 分子式為 C H N 0 S 分子質(zhì) 量為 345 41 化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖 1 所示 純凈的 OPZ 為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 溶于二氯甲烷 三氯甲烷 幾乎不溶于乙腈和乙酸乙酯 熔點(diǎn)為 147 150 1 OPZ 呈弱堿性 在 pH 值為 7 9 的條件下化學(xué)穩(wěn)定性好 N S O N H OMe MeO 圖 1 OPZ 的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 工藝路線應(yīng)隨著技術(shù)進(jìn)步二改善 從而提高勞動(dòng)效率和降低生產(chǎn)成本 才 能在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)中立于不敗之地 工藝的該造途徑包括 選用更好的反應(yīng)原輔料 和工藝條件 該合成路線 縮短反應(yīng)步驟 改進(jìn)操作技術(shù) 減少生成物在處理 過(guò)程中的損失 新反應(yīng) 新技術(shù)的應(yīng)用 OPZ 的合成方法在文獻(xiàn)中有詳盡 3 4 的報(bào)道奧美拉唑最早的合成專(zhuān)利報(bào)道于 1979 年 美拉唑結(jié)構(gòu)可分為苯并咪唑和 吡啶兩部分 合成包括了許多步驟 但合成方法大致可分為兩大類(lèi) 經(jīng)典的方 法是以 5 甲氧基 2 甲基 1H 苯并咪唑 簡(jiǎn)稱(chēng) 苯并咪唑物 和 2 氯甲基 3 5 二甲基 4 甲氧基吡啶 簡(jiǎn)稱(chēng) 氯甲基物 為原料 縮合成硫醚 再將硫 醚氧化制得 OPZ 本文以苯并咪唑物和氯甲基物為起始原料 采用肖國(guó)民等的 合成路線 J 5 研究硫醚氧化為 OPZ 的工藝 目的是改進(jìn) OPZ 的合成工藝 以達(dá)到提高收率進(jìn)而提高生產(chǎn)效率的目的 1 合成方法 由2 甲氧基 苯并咪唑 和2 甲基 3 5 氧基吡啶 的酸鹽制備硫醚 不用質(zhì)子受體 溫度一般在0 150 所用溶劑的沸點(diǎn) 反應(yīng)時(shí)間在 0 5h 12h 收率85 再氧化的OPZ 硫醚的縮合路線見(jiàn)圖2 第 6 頁(yè) N SH N H MeO Cl OMe HCl NaOH MeOH O 圖2 硫醚的縮合路線 此該類(lèi)合成方法最后一步都是將 氧化成 常用的氧化劑列入表1中間氯過(guò) 氧化苯甲酸最為常用 但序號(hào)3用的氧化劑較佳 不僅反應(yīng)條件簡(jiǎn)單 快捷 收 率高 對(duì)環(huán)境無(wú)污染 反應(yīng)后產(chǎn)物也不帶毒性 序號(hào)5選用的氧化劑雖使反應(yīng)操 作簡(jiǎn)單 反應(yīng)要求也不高 但過(guò)量的雙氧水使亞砜進(jìn)一步氧化 使用溶劑二氯 甲烷對(duì)環(huán)境有 另外 催化劑V2O5是產(chǎn)品帶有毒性 二 中間體的化學(xué)合成 1 4 甲氧基 2 硝基苯胺的合成 以對(duì)甲氧基苯胺為原料 經(jīng)乙?；?硝化反應(yīng)得4 甲氧基 2 硝基乙酰苯 胺 收率85 再水解得4 甲氧基 2 硝基苯胺 收率 90 5 m p 122 124 如圖3 經(jīng)還原 合成可得 MeO NH2 Ac2O MeO NHAc HNO3 MeO NHAc NO2 H2O NaOH NO2 NH2 MeO 圖3 4 甲氧基 2 硝基苯胺的合成路線 還原 環(huán)合反應(yīng)分兩步進(jìn)行 第一步還原有兩種方法 一為用氯化亞錫還原 但操作復(fù)雜 輔料貴 三 第 7 頁(yè) 廢 多 單耗大 收率只有42 62 二為用Raney Ni催化氫化 雖然收率 較高 84 三廢 較少 但需345kPa 551kPa的氫氣 生產(chǎn)場(chǎng)所必須防爆 防火 后處理需高真空減壓蒸餾 生產(chǎn)上有一定困難 第二步環(huán)合文獻(xiàn)用二硫 化碳和氫氧化鉀在85 乙醇溶液中回流完成 反應(yīng)溫度高 溶媒體積大 產(chǎn)品 純化需柱層析 收率也較低 72 量生產(chǎn)存在較大困難 別是由于中間體 4 甲氧基 1 2 苯二胺 極易氧化 室溫存放變色很快 分步反應(yīng)對(duì)終產(chǎn)物的質(zhì) 量和收率帶來(lái)較大影響 還原 環(huán)合一鍋燴 用鐵粉還原得到 不經(jīng)分離 加入乙氧基苯酸鉀直接縮合閉環(huán)制備 兩 步總收率為94 或以水為溶媒 中加入硫化堿 用聚乙二醇作催化劑 30 條件下與二硫化碳環(huán)合合成 實(shí)質(zhì)上是以聚乙二醇為催化劑的相轉(zhuǎn)移反應(yīng) 兩步反應(yīng)一鍋燴 中間體 不必分離 不僅在生產(chǎn)中避免了高真空蒸餾和 的 氧化損失 提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率 且原料價(jià)廉易得 生產(chǎn)成本低 易工業(yè)化 如圖3所示 NH2 NH2 MeO 圖4 2 甲氧基 苯并咪唑的合成路線 2 鄰氨基 苯并咪唑的合成 以2 3 5 三甲基吡啶 TMP 為原料 氧化得到相應(yīng)的N 氧化物 再選擇性 硝化成4 硝基衍生物 硝基被甲氧基取代成4 甲氧基 2 3 5 三甲基吡啶 N 氧 化物 然后與醋酐 亞磺酰氯反應(yīng)制得鄰氨基 苯并咪唑 3 對(duì)合成方法的評(píng)價(jià) 路線中4 甲氧基 2 硝基苯胺的和鄰氨基 苯并咪唑的鹽酸鹽反應(yīng)屬于SN反 應(yīng) 巰基是可極化性高 堿性弱的反應(yīng)基團(tuán) 親核性較強(qiáng) 且 的制備條件溫 和 的制備工藝成熟 因此 該路線具有合成路線短 收率高的優(yōu)點(diǎn) 三 合成工藝的優(yōu)化 1 試驗(yàn)部分 第 8 頁(yè) 試劑 苯并咪唑物 質(zhì)量分?jǐn)?shù) w C8H8ON2S 98 氯甲基物 質(zhì)量分?jǐn)?shù) w C9H16ONC1 98 間氯過(guò)氧苯甲酸 C7H5O3Cl 二氯甲烷 CH2Cl2 甲醇 CH3OH 乙醇 C2H5OH 乙酸 CH3COOH 甲酸甲酯 HCOOCH3 乙酸 乙酯 CH3COOC2H5 氫氧化鈉 NaOH 硫酸鈉 Na2SO4 碳酸氫鈉 NaHCO3 均為 AR 氨水 NH3 H2O 為 CP 分析儀器 傅立葉紅外光譜儀 Nicolet560 型 質(zhì)譜計(jì) HP5989 型 高效液相色譜儀 SY502 型 核磁共振儀 AC P200 型 顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀 XRO 1 型 HeraeusRapidCHN O 型元素分析儀 2 典型實(shí)驗(yàn) 縮合反應(yīng)制備硫醚 500mL 三頸圓底燒 1 只 安裝攪拌輪 0 100 的溫度計(jì)和加液管 置于 恒溫水槽中 燒瓶?jī)?nèi) 加入苯并咪唑物 26 8g 0 15mo1 去離子水 30mL NaOH 6 0g 0 15mo1 和乙醇 200mL 攪拌溶解后 加入氯甲基物 33 3g 0 15mol 加熱攪 拌回流 3h 反應(yīng)完畢 冷卻 過(guò)濾 濾液用 36 乙酸調(diào)至 pH 值為 7 加入去離子水適量 用乙酸乙酯萃取 4 次 合并有機(jī)層 水洗 無(wú)水 Na2SO4干燥 過(guò)濾 濾液回收溶劑 后 析出固體 得硫醚粗品 用乙酸乙酯重結(jié)晶 得米黃色固體 氧化反應(yīng)制備 OPZ 500mL 三頸燒瓶 1 只 安裝攪拌輪 5O 5O 的溫度計(jì)和加液管 置于 冰鹽浴槽中 另取 200mL 燒杯 1 只 加入二氯甲烷 45mL 乙醇 12mL 間氯過(guò) 氧苯甲酸 24 6 g 0 1mo1 備用 三頸燒瓶?jī)?nèi) 加入二氯甲烷 170mL 如上制 備的硫醚 32 8g O 1mo1 溶解后加入 NaHC03 8 4 g 0 1 mo1 去離子水 115mL 冷卻至 0 5 將上述間氯過(guò)氧苯甲酸溶液 沿加液管 用 2 5h 從 液面下指向葉輪的末端添加至被快速攪拌的硫醚溶液中 反應(yīng)畢 添加 5 的去離子水 115mL 和 50 的 NaOH 溶液 15mL 到反應(yīng)物 第 9 頁(yè) 中 溶液在 0 5 保持 30min 有相分離后棄去二氯甲烷層 在 15 的真空下 6666Pa 濃縮水層 2h 除去大部分殘留的二氯甲烷 加入乙醇 調(diào)節(jié)其質(zhì)量分 數(shù)至 15 OPZ 的結(jié)晶和回收 在 30min 內(nèi) 從液面下添加 40 的甲酸甲酯 6mL 調(diào)節(jié) pH 值 保持混合物 20min 使內(nèi)部溫度升至 20 投放晶種 0 5g 用 7h 從液面下添加剩余的甲酸 甲酯 10mL 至 pH 值為 9 0 過(guò)濾粗產(chǎn)品 用 0 1 的氨水 50mL 洗滌 接著用 甲醇 40mL 洗滌 在 20 下 用乙酸重結(jié)晶 在 5 以下保持 30min 后 過(guò)濾所得固體 用 50 的甲醇溶液 30ml 洗滌 真空干燥 6666Pa 30 35 后 得到純的白色固 體 99 8 用高效液相色譜分析測(cè)定 3 反應(yīng)產(chǎn)物的譜圖分析 硫醚的 NMR 和 MS 譜圖分析 1H NMR DMSO d 108 2 20 2 27 S 6H CH3 3 73 3 77 S 6H OCH3 4 65 S 2H CH2 6 75 7 36 m 3H benzeneH 8 18 S 1H pyridineH 10 2 S 1H NH MS m e 330 M 100 180 M C9Hl2NO 27 OPZ 的 NMR 和 MS 譜圖分析 1H NMR DMSO d 108 2 09 2 20 S 6H CH3 3 68 3 8l S 6H OCH3 4 67 4 78 m 2H CH2 7 05 7 56 m 3H benzene H 8 19 S 1H pyridineH 13 44 S 1H NH MS m e 330 M 100 196 M C9H12NO 15 4 結(jié)果與討論 摩爾比 n 硫醚 n 間氯過(guò)氧苯甲酸 在 pH 值為 7 5 氧化劑添加時(shí)間 2 5h 反應(yīng)溫度 5 保溫時(shí)間 2 5h 的 條件下 硫醚與間氯過(guò)氧苯甲酸的摩爾比對(duì) OPZ 收率的影響見(jiàn)表 1 表 1 摩爾比 n 硫醚 n 間氯過(guò)氧苯甲酸 對(duì)收率的影響 n 硫醚 n 間氯過(guò)氧苯 1 0 81 0 91 1 01 1 11 1 2 第 10 頁(yè) 甲酸 摩爾收率 84 6788 5292 2181 8670 45 物料配比是本試驗(yàn)最重要的影響因素 硫醚在氧化劑不足時(shí)不能充分反應(yīng) 而在氧化劑過(guò)量的條件下 會(huì)生成砜等副產(chǎn)品 兩種情況都會(huì)使 OPZ 的收率呈 線性大幅度下降 由于間氯過(guò)氧苯甲酸價(jià)格昂貴 且易使硫醚過(guò)氧化 因此 控制氧化劑的投入量非常重要 從表 2 可以看出 當(dāng) n 硫醚 n 間氯過(guò)氧苯 甲酸 1 0 8 時(shí) 目的產(chǎn)物的收率為 84 67 隨著氧化劑的增加 收率也隨 之增加 當(dāng)二者之比為 1 1 0 時(shí) 收率達(dá)到最大值 為 92 21 繼續(xù)添加氧 化劑 會(huì)使硫醚過(guò)氧化為砜而使收率迅速下降 二者之比為 1 1 2 時(shí)收率僅為 70 45 所以 硫醚與氧化劑的最佳配比為 1 1 0 摩爾比 反應(yīng)液 pH 值 在 n 硫醚 n 間氯過(guò)氧苯甲酸 1 1 0 氧化劑添加時(shí)間 2 5h 反應(yīng)溫度 5 保溫時(shí)間 2 5h 的條件下 反應(yīng)液 pH 值對(duì) OPZ 收率的影響見(jiàn)表 2 表 2 pH 值對(duì)摩爾收率的影響 反應(yīng)液 pH 值 7 07 58 08 59 0 摩爾收率 90 0792 2190 2788 3486 79 反應(yīng)液 pH 值對(duì)硫醚氧化為 OPZ 的影響 主要取決于 OPZ 的穩(wěn)定性和反 應(yīng)進(jìn)行的難易程度 OPZ 在 pH 值在 7 9 時(shí)穩(wěn)定性較好 反應(yīng)液 pH 值也應(yīng)控 制在這一范圍之內(nèi) 從表 2 可以看出 OPZ 收率在 pH 值為 7 5 時(shí)達(dá)到最高 為 92 21 無(wú) 論 pH 值增大還是減小收率都有明顯的下降 pH 值為 7 0 時(shí)收率為 90 07 而 pH 值為 9 0 時(shí)收率只有 86 79 由此可知 反應(yīng)液 pH 值為 7 5 時(shí) 最有 利于該反應(yīng)的進(jìn)行 氧化劑添加時(shí)間 在 n 硫醚 n 間氯過(guò)氧苯甲酸 1 1 0 pH 值 7 5 反應(yīng)溫度 5 保溫時(shí) 間 2 5h 的條件下 氧化劑添加時(shí)間對(duì) OPZ 收率的影響見(jiàn)表 3 表 3 氧化劑添加時(shí)間對(duì)收率的影響 第 11 頁(yè) 氧化劑添加時(shí)間對(duì)反應(yīng)的進(jìn)行起重要作用 在氧化劑數(shù)量一定的情況下 添加時(shí)間過(guò)短時(shí) 添加速度過(guò)快 攪拌不夠充分 易使硫醚發(fā)生局部過(guò)氧化 氧 化為砜 從而導(dǎo)致 OPZ 收率降低 在充分?jǐn)嚢?混合均勻的條件下 硫醚能 與氧化劑充分反應(yīng) 收率會(huì)有明顯增加 因此 隨著時(shí)間的延長(zhǎng) 收率逐漸提 高 當(dāng)時(shí)間為 2 5h 時(shí)收率達(dá)到 92 21 當(dāng)添加時(shí)間大于等于 2 5h 時(shí) 延長(zhǎng) 添加時(shí)間 收率已無(wú)明顯變化 延時(shí) 1h 收率增加不足 0 05 由此推斷 氧 化劑添加時(shí)間以 2 5h 為宜 反應(yīng)溫度 在 n 硫醚 n 間氯過(guò)氧苯甲酸 1 1 0 pH 值為 7 5 氧化劑添加時(shí)間 2 5 h 保溫時(shí)間 2 5h 的條件下 反應(yīng)溫度對(duì) OPZ 收率的影響見(jiàn)表 4 表 4 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響 反應(yīng)溫度 15 10 505 摩爾收率 87 6489 0792 2184 1782 38 本實(shí)驗(yàn)適宜在較低的溫度下進(jìn)行 溫度過(guò)高易發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng) 文獻(xiàn)報(bào)道 的反應(yīng)溫度 一般為 5 0 或 10 5 10 從本次試驗(yàn)的結(jié)果看 反應(yīng)溫度在 5 時(shí) OPZ 的收率最高 為 92 21 提高降低反應(yīng)溫度 收率都會(huì)明顯下降 當(dāng)反應(yīng)溫度為 15 時(shí)收率只有 87 64 反應(yīng)溫度為 5 時(shí)收率為 82 38 因此 反應(yīng)溫度在 5 為最佳 保溫時(shí)間 在 n 硫醚 n 間氯過(guò)氧苯甲酸 1 1 0 pH 值為 7 5 氧化劑添加時(shí)間 2 5h 反應(yīng)溫度為 5 的條件下 保溫時(shí)間對(duì)收率的影響見(jiàn)表 5 表 5 保溫時(shí)間對(duì)收率的影響 反應(yīng)時(shí)間 h 1 522 533 5 摩爾收率 87 3989 1792 2192 2692 25 反應(yīng)時(shí) 間 h 0 511 522 533 544 55 第 12 頁(yè) 從反應(yīng)機(jī)理分析 在氧化劑添加完畢后 繼續(xù)保持反應(yīng)液的溫度 可以更 好地脫去親電取代后仍以分子間力結(jié)合著的硫醚 從而提高 OPZ 的收率 11 從表 6 可以看出 保溫時(shí)間以 2 5 3 0h 為佳 即 2 5h 以后硫醚的分子間力基 本上被脫去 OPZ 收率增加為 92 21 再延長(zhǎng)保溫時(shí)間 特別是保溫時(shí)間在 3 0h 以后 收率的增減已屬于試驗(yàn)誤差范疇 考慮到試驗(yàn)操作周期 本文認(rèn)為 保溫時(shí)間以 2 5h 為宜 5 均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化合成工藝及結(jié)果 對(duì)于多因素 多水平的復(fù)雜有機(jī)合成反應(yīng)的工藝條件的優(yōu)化 用得較多的 是正交設(shè)計(jì)法 12 和均勻設(shè)計(jì)法 13 正交設(shè)計(jì)法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果雖整齊可靠 但需要 較多的試驗(yàn)次數(shù) 不適合本文需要考察的影響因素較多的實(shí)際 因此 本文采用 均勻設(shè)計(jì)法來(lái)安排試驗(yàn) 以目的產(chǎn)物的摩爾收率為考察指標(biāo) 對(duì) OPZ 的合成工藝 條件進(jìn)行優(yōu)化 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn) 通過(guò)預(yù)試驗(yàn) 發(fā)現(xiàn)影響氧化反應(yīng)的因素主要有 5 個(gè) 即反應(yīng)物料配比 反 應(yīng)液 pH 值 氧化劑添加時(shí)間 反應(yīng)溫度 保溫時(shí)間 將上述 5 個(gè)因素 在其 考察范圍內(nèi)可以細(xì)分的因素 分為 10 個(gè)水平 不能細(xì)分的因素則采用擬水平法 進(jìn)行安排 根據(jù)均勻設(shè)計(jì)的要求和本課題的特點(diǎn) 選用 U10 108 均勻設(shè)計(jì)表 如 表 6 所示 14 5 個(gè)影響因素在均勻設(shè)計(jì)表中的位置 由表 5 UlO 108 的表 頭設(shè)計(jì) 規(guī)定 摩爾收 率 88 7389 2490 3791 3292 2192 2692 2592 2692 2792 25 第 13 頁(yè) 表 6 U10 108 均勻設(shè)計(jì)表 水平數(shù) 列數(shù) 12345678 1123457910 2246810379 3369141058 448159637 5510493216 6617289105 7731062584 8852107163 997531842 10109876421 表 7 U10 108 的表頭設(shè)計(jì) 列號(hào) 12345678 因素X1X2X3X4X5 各個(gè)影響因素的考察范圍如下 物料配料比 X1 n 硫醚 n 間氯過(guò)氧苯 甲酸 1 0 8 1 1 2 反應(yīng)液 pH 值 X3 7 0 9 O 氧化劑添加時(shí)間 X3 1 5 h 3 5 h 反應(yīng)溫度 X4 15 5 保溫時(shí)間 X5 O 5 5 0 h 它們?cè)?1O 第 14 頁(yè) 個(gè)水平上的分布情況見(jiàn)表 8 表 8 5 因素 l0 水平排列表 水平數(shù)因 素 12345678910 X1 1 0 81 0 91 1 01 1 11 1 21 0 81 0 91 1 01 1 11 1 2 X2 7 07 58 08 59 07 07 58 08 59 0 X3 1 52 02 53 03 51 52 02 53 03 5 X4 15 10 505 15 10 505 X5 0 5h1 0h1 5h2 0h2 5h3 0h3 5h4 0h4 5h5 0h 注 X1 n 硫醚 n 間氯過(guò)氧苯甲酸 X2 反應(yīng)液 pH 值 X3 氧劑添加時(shí) 間 h X4 反應(yīng)溫度 X5 保溫時(shí)間 h 試驗(yàn)結(jié)果分析 根據(jù)表 8 均勻設(shè)計(jì)方案進(jìn)行試驗(yàn) 所得目的產(chǎn)物 OPZ 粗品 的試驗(yàn)結(jié)果 見(jiàn)表 9 表 9 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案 水平 因素 12345678910 X1 1 0 81 0 91 1 01 1 11 1 21 0 81 0 91 1 01 1 11 1 2 X2 8 07 58 57 08 57 59 07 59 08 0 X3 3 02 51 53 53 02 01 53 52 52 0 X4 5500 5 5 10 10 15 15 X5 4 53 52 51 50 55 04 03 02 01 0 第 15 頁(yè) 表 10 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)號(hào) 因素12345678910 粗品重 g28 4930 1232 7231 2729 3828 8231 9434 5432 7427 96 質(zhì)量分?jǐn)?shù) 86 2191 7793 8688 3483 5288 189 4491 8987 2590 81 摩爾收率 78 1186 3589 0284 3364 9683 7887 9690 7678 7562 91 均勻設(shè)計(jì)的因素 水平較多 而試驗(yàn)次數(shù)較少 分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí)不能用一 般的方差析法 本文以目的產(chǎn)物 OPZ 摩爾收率作為因變量 以物料配比 反應(yīng) 液 pH 值 氧化劑添加時(shí)間 反應(yīng)溫度 保溫時(shí)間等 5 個(gè)影響因素為自變量 用最小二乘法對(duì)均勻設(shè)計(jì)以及預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性回歸得到均勻計(jì)試驗(yàn)的 定量方程 Y 4 410271 4 61706Xl 0 359047X2 0 097319X3 0 009923X4 0 339126X5 2 180342X2 0 021456 0 02063 0 001047 0 054192 其中 Y 為 OPZ 摩爾收率 以間氯過(guò)氧苯甲酸為基準(zhǔn) X1為 n 硫醚 n 間氯過(guò)氧苯甲酸 X2為反應(yīng)液 pH 值 X3為氧化劑添加時(shí)間 h X4為反 應(yīng)溫度 X5為保溫時(shí)間 h 均勻設(shè)計(jì)的擬合值 具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表 10 代入方 程 1 得到各次試驗(yàn)的計(jì)算值 其與試驗(yàn)值的絕對(duì)誤差和相對(duì)誤差 見(jiàn)表 12 方 程 1 的相關(guān)系數(shù)為 R 0 9987 從均勻設(shè)計(jì)擬合結(jié)果可以看出 計(jì)算值與試驗(yàn)值的最大絕對(duì)誤差為 0 034643 最大相對(duì)誤差 5 5067 方程 1 基本上可以用作最優(yōu)工藝條件及其 收率的預(yù)測(cè) 第 16 頁(yè) 表 11 均勻設(shè)計(jì)擬合結(jié)果 試驗(yàn)號(hào)實(shí)驗(yàn)值計(jì)算值絕對(duì)誤差相對(duì)誤差 10 78110 793146 0 012046 0 015421 20 86350 8429410 0205590 023803 30 89020 8814030 0087970 009882 40 84330 851762 0 008462 0 010034 50 64960 6483180 0012820 001973 60 83780 8119300 0258700 030878 70 87960 8628970 0167030 018989 80 90760 923891 0 016291 0 017949 注 a 試驗(yàn)值 見(jiàn)表 11 的 摩爾收率 一覽 b 計(jì)算值 將表 10 的擬合條件 代人方程 1 計(jì)算而來(lái) c 絕對(duì)誤差 試驗(yàn)值 計(jì)算值 相對(duì)誤差 絕對(duì)誤差 計(jì)算 值 在均勻設(shè)計(jì)范圍內(nèi)分別對(duì)方程 1 的各個(gè)參數(shù)求極值 得出優(yōu)化后的工藝條 件如下 n 硫醚 n 間氯過(guò)氧苯甲酸 1 1 O 反應(yīng)液 pH 值為 7 5 氧化劑添 加時(shí)間為 2 5h 反應(yīng)溫度為 5 保溫時(shí)間為 3 0h 將上述工藝條件用所得方 程 1 計(jì)算 擬合得到預(yù)測(cè)收率 Y 92 63 再以上述條件進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn) 試驗(yàn)結(jié) 果見(jiàn)表 12 表 12 優(yōu)化條件驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)號(hào)粗品重 g目的產(chǎn)品質(zhì)量 分?jǐn)?shù) 摩爾收率 相對(duì)誤差 133 6293 6192 21 0 4592 234 3491 2991 87 0 8310 334 5590 9792 13 0 5464 第 17 頁(yè) Ave 92 07 0 6122 注 a 相對(duì)誤差 摩爾收率 計(jì)算值 摩爾收率 100 b 計(jì)算值 92 6334 將表 12 的優(yōu)化工藝條件代人公式 I 計(jì)算而來(lái) 驗(yàn)證試驗(yàn)所得摩爾收率的平均值為 92 7 平均相對(duì)誤差為 0 6122 考 慮到試驗(yàn)過(guò)程中的損失 試驗(yàn)收率與預(yù)測(cè)收率基本一致 因此 該回歸方程可 以較好地反映本試驗(yàn)各影響因素與目的產(chǎn)物 OPZ 收率之間的變化規(guī)律